專利名稱：有機化合物的制作方法
有機化合物本申請是中國專利申請200580037222. X的分案申請，原申請的申請日是2005年11月3日，發(fā)明名稱是“有機化合物”。本發(fā) 明涉及N-苯甲?；?星形孢菌素新的晶型II、N-苯甲?；?星形孢菌素晶型II的制備方法、含有N-苯甲?；?星形孢菌素晶型II的組合物以及N-苯甲酰基-星形孢菌素晶型II在溫血動物特別是人的診斷方法或治療上的用途。本發(fā)明涉及無定形N-苯甲?；?星形孢菌素，無定形N-苯甲?；?星形孢菌素的制備方法、含有無定形N-苯甲?；?星形孢菌素的組合物以及無定形N-苯甲酰基-星形孢菌素在溫血動物特別是人的診斷方法或治療上的用途。
背景技術：
藥物N-苯甲酰基-星形孢菌素用作抗腫瘤劑。一般而言，N-苯甲酰基-星形孢菌素的制備在本領域是已知的。但是，我們也知道相同藥物的不同晶型在藥物的某些重要性質上可能有實質差異。因此，對于N-苯甲?；?星形孢菌素的新的固體形式以及新的制備方法有著持續(xù)的需要。發(fā)明概述—方面，本發(fā)明提供了 N-苯甲酰基-星形孢菌素的晶型II。優(yōu)選地，N-苯甲?；?星形孢菌素的晶型II X-射線衍射圖譜有如圖I描述的2 9衍射角為8. 7±0. 2的衍射峰。另一方面，本發(fā)明提供了含N-苯甲酰基-星形孢菌素的固體形式的組合物，其中有至少80 %固體重量的N-苯甲?；?星形孢菌素是如圖I描述的有2 0衍射角為8. 7±0. 2衍射峰的晶型II。提供了不同實施方案及變體。另一方面，本發(fā)明提供了包含N-苯甲酰基-星形孢菌素的晶型II和可藥用載體或稀釋劑的藥物組合物。優(yōu)選地，藥物組合物用于口服施用。另一方面，本發(fā)明還涉及無定形N-苯甲?；?星形孢菌素，無定形N-苯甲?；?星形孢菌素和包含無定形N-苯甲?；?星形孢菌素的組合物的制備方法。另一方面，本發(fā)明提供了包括預防或治療有效量的無定形N-苯甲?；?星形孢菌素和一種或多種可藥用賦形劑的藥物組合物。本發(fā)明該方面的藥物組合物可以制成制劑，例如用于口服施用。另一方面，本發(fā)明提供了星形孢菌素的純化方法。另一方面，本發(fā)明提供了由星形孢菌素與苯甲酸酐反應的N-苯甲酰基-星形孢菌素的制備方法。本方法任選地進一步包含在反應溶液中加入晶種以制備N-苯甲?；?星形孢菌素的無定形物或晶型II。另一方面，本發(fā)明提供了涉及將含N-苯甲?；?星形孢菌素的溶液噴霧干燥制備無定形N-苯甲酰基-星形孢菌素的方法。還提供了包含預防或治療有效量的由描述的方法制備的無定形N-苯甲?；?星形孢菌素和一種或多種可藥用賦形劑的藥物組合物。另一方面，本發(fā)明提供了 N-苯甲?；?星形孢菌素晶型II的制備方法，該方法包括(a)提供在質子溶劑或非質子溶劑中的N-苯甲?；?星形孢菌素溶液；(b)用N-苯甲酰基-星形孢菌素的晶型II作為晶種，用醇溶劑接觸反應混合物以形成沉淀；和(c)分離沉淀物，其為N-苯甲?；?星形孢菌素的晶型II。還提供了不同的實施方案和變體。附圖
簡述圖I顯示了 N-苯甲?；?星形孢菌素晶型II的X-射線粉末衍射圖譜。圖2顯示了 N-苯甲?；?星形孢菌素晶型II的特征紅外圖譜。圖3顯示了純無定形的N-苯甲?；?星形孢菌素的X-射線粉末衍射圖譜。圖4顯示了基本無定形的N-苯甲?；?星形孢菌素的X-射線粉末衍射圖譜。發(fā)明詳述除非另有定義，本文使用的所有專業(yè)及科學術語與本發(fā)明所屬技術領域的普通技術人員通常理解的意義相同。盡管任何與本文描述的相似或等效的方法與材料可用于本發(fā)明的實踐或試驗中，但是本文描述優(yōu)選的方法與材料。為了本發(fā)明的目的，對以下術語定義如下結晶化合物，本文稱之為“晶型II”并指的是以下的N-苯甲?；?星形孢菌素的晶型II?？赏ㄟ^X-射線粉末衍射和/或紅外光譜表現(xiàn)其特征。以下將進一步描述。“可藥用的”意指在制備藥物組合物時可使用，通常是無毒的，且非生物不利的，包括可獸用的和/或人用的?！胺慈軇笔羌尤氍F(xiàn)有的物質的溶液后可降低該物質的溶解度的溶劑。術語“組合物”包括，但不限于，粉末、溶液、混懸液、凝膠、軟膏、乳濁液和/或其混合物。術語組合物是包含特定量的特定成分的產(chǎn)品，及任何直接或間接由特定量的特定成分組合而成的產(chǎn)品。“組合物”可能包含單一化合物或化合物的混合物。“化合物”是包含相同化學結構的分子的化學物質。術語“藥物組合物”是包含含有活性成分、構成載體的可藥用的賦形劑的產(chǎn)物，以及可直接或間接源于任何兩種或多種成分的組合、復合或聚集，或源于一種或多種成分的解離，或源于一種或多種成分的其他類型的反應或相互作用而得到的任何產(chǎn)物。因此，本發(fā)明的藥物組合物包含由活性成分、附加的活性成分及可藥用賦形劑混合而制成的任何組合物。術語“賦形劑”意指藥物產(chǎn)品中不是活性成分的成分，例如填充劑、稀釋劑及載體。制備藥物組合物可用的賦形劑優(yōu)選通常是安全的、無毒的和既非生物的亦非不利的，且可獸用和可人藥用。在說明書和權利要求中使用的“可藥用賦形劑”這一術語包含一種和多于一種這類的賦形劑。“治療有效量”意指化合物的量，當用于治療或預防疾病施用時充分實現(xiàn)該疾病的治療或預防?！爸委熡行Я俊睂⒁阑衔锏牟煌?、所治療患者的疾病與嚴重程度以及年齡、體重等而改變。
當指化學反應時，本文的術語“處理”、“接觸”及“反應”可變換地使用，指在適當條件下加入或混合兩種或多種試劑以制備所指和/或所需的產(chǎn)物。應當理解生產(chǎn)所指的和/或所需產(chǎn)物的反應可能不一定能從最初加入的兩種試劑組合直接得到，即可能有一種或多種在混合物中生成的中間體，其最終能導致所指和/或所需產(chǎn)物的形成。術語“基本上沒有”涉及本文所使用的組合物，意指組合物中不存在通過本領域技術人員已知的方法可檢測到的物質形式。術語“無定形 ”意指基本上沒有結晶雜質，或包含實質量的結晶雜質的物質。包含實質量的作為雜質的結晶物質的無定形物質，在本文中稱之為“基本上無定形的N-苯甲酰基-星形孢菌素”。如圖4所描述，結晶雜質的存在使得不能得到基本上不合結晶物質的無定形的一種典型的好的暈圈形狀形式的圖譜。基本上沒有結晶物質的無定形物質在本文是指“N-苯甲酰基-星形孢菌素的純無定形”。圖3描述了這種形式的X-射線衍射圖譜，圖譜的暈圈形狀說明基本上沒有晶體結構。特別是在結晶形式的特征區(qū)域無峰。實施例進一步描述了獲得“基本上無定形的N-苯甲?；?星形孢菌素”和“純無定形的N-苯甲酰基-星形孢菌素”的方法。N-苯甲?；?星形孢菌素的化學名(9a，10 @，11 @，13 a )-N-(2，3，10，11，12，13-六氫-10-甲氧基-9-甲基-1-氧代-9，13，-環(huán)氧-111，911-二吲哚[1，2，3111:3'，2'，I' -Im]卩比咯并[3,4-j][l,7]苯并diazonin-11-基)-N-甲基-苯甲酰胺)，化學結構式
如下
權利要求
1.N-苯甲?；?星形孢菌素晶型II的化合物，其在X-射線衍射圖譜的8. 7±0. 2度2Θ衍射角顯示衍射峰。
2.根據(jù)權利要求I的化合物，其具有以2Θ角表示的包括選自3. 4,6. 0,7. 8,8. 7,9. 2、9.7,10. 1,10. 4,11. 2,12. 6,14. 1,15. 7,16. 8,18. 2,18. 9,19. 3,19. 6,20. 2 和 24. 5±0· 2 度的五個或更多個衍射峰的X-射線衍射圖譜。
3.根據(jù)權利要求I的化合物，其在95%相對濕度和25°C保持干燥。
4.根據(jù)權利要求I的化合物，其紅外吸收圖譜在約789、773、743、704、1066、1026、1458、1398、1383、1602、1577、1497、1627、1680、2934 和 3055cm—1 ±2cm—1 處有吸收帶。
5.包含固體N-苯甲?；?星形孢菌素的組合物，其中至少80%重量的所述固體N-苯甲?；?星形孢菌素為根據(jù)權利要求I至4的任意一項的晶型II。
6.根據(jù)權利要求5的組合物，其中至少90%重量的所述固體N-苯甲?；?星形孢菌素為根據(jù)權利要求I至4的任意一項的晶型II。
7.根據(jù)權利要求5的組合物，其中至少95%重量的所述固體N-苯甲酰基-星形孢菌素為根據(jù)權利要求I至4的任意一項的晶型II。
8.藥物組合物，其包含 (a)權利要求I的化合物；和 (b)可藥用載體或稀釋劑。
9.根據(jù)權利要求8的藥物組合物，還包含一種或多種可藥用的賦形劑。
10.根據(jù)權利要求8的藥物組合物，其為適合于口服施用的劑型。
11.根據(jù)權利要求10的藥物組合物，其中所述的劑型選自片劑、膠囊或溶液劑。
12.根據(jù)權利要求I至4中任何一項的N-苯甲酰基-星形孢菌素的晶型II用于制備治療腫瘤疾病的藥理活性劑的用途。
13.N-苯甲?；?星形孢菌素的晶型II的制備方法，該方法包括 (a)將星形孢菌素與苯甲酸酐反應以形成溶液； (b)用根據(jù)權利要求I至4的任意一項的N-苯甲?；?星形孢菌素的晶型II在溶液中引入晶種； (C)加入第二溶劑；和 (d)分離產(chǎn)物。
14.根據(jù)權利要求13的方法，其中的第二溶劑選自乙醇或乙醇在水中的溶液。
全文摘要
本發(fā)明涉及N-苯甲?；?星形孢菌素新的晶型II；包含相同晶型的組合物；其制備的方法；以及N-苯甲酰基-星形孢菌素晶型II在溫血動物特別是人的診斷方法或治療上的用途。本發(fā)明涉及無定形的N-苯甲?；?星形孢菌素；包含相同無定形的組合物；其制備的方法；以及無定形N-苯甲?；?星形孢菌素在溫血動物特別是人的診斷方法或治療上的用途。
文檔編號A61K31/553GK102627658SQ20121010187
公開日2012年8月8日 申請日期2005年11月3日 優(yōu)先權日2004年11月5日
發(fā)明者B·科克, M·穆茲, P·赫恩 申請人:諾瓦提斯公司