專利名稱：鹽酸米諾環(huán)素納米碳酸鈣制劑及其制備方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種鹽酸米諾環(huán)素納米碳酸鈣制劑及其制備方法，屬醫(yī)藥技術領域。
背景技術：
鹽酸米諾環(huán)素又稱鹽酸二甲胺四環(huán)素；美滿霉素。英文名稱minocycline hydrochloride hydrate.常見的鹽酸米諾環(huán)素膠囊為黃色結晶性粉末，適用于因葡萄球菌、鏈球菌、肺炎球菌、淋病奈瑟菌、痢疾桿菌、大腸埃希菌、克雷伯氏菌、變形桿菌、綠膿桿菌、梅毒螺旋體及衣原體等對鹽酸米諾環(huán)素敏感的病原體引起的感染。例如1.敗血癥、菌血癥。2.淺表性化膿性感染3.深部化膿性疾病4.急慢性支氣管炎、喘息型支氣管炎等以及除此以外的其他多種疾病及感染。而這些疾病如不及時治療及救治將會對人體造成極大地危害，必須引起我們的高度重視。而鹽酸米諾環(huán)素在治療這些疾病的過程中發(fā)揮了極其重要的作用。鹽酸米諾環(huán)素的作用機制是與核糖體30S亞基的A位置結合，阻止肽鏈的延長，從而抑制細菌或其他病原微生物的蛋白質合成，為抑菌藥，但在高濃度時，亦具有殺菌作用。然而，鹽酸納米環(huán)素在使用過程中又帶來了極大地副作用，它在尿中排泄的原形藥物遠低于其他四環(huán)素類，排泄緩慢，大部分由腎和膽汁排出。因此肝、腎功能不全、食道通過障礙者、老年人、口服吸收不良或不能進食者及全身狀態(tài)惡化患者(因易引發(fā)維生素K缺乏癥)在使用過程中可能會存在安全隱患。除此以外，鹽酸納米環(huán)素影響牙齒和骨發(fā)育，可沉積于牙齒和骨中，造成牙齒黃染，并影響胎兒、新生兒和嬰幼兒骨骼的正常發(fā)育。納米藥劑的研制有望解決化療毒副作用這個長期困擾人們的問題。納米藥劑指利用三維空間中至少有一維處于納米尺度范圍(I-IOOnm)或由它們作為基本單元構成的納米材料為基材，來承載藥物而制備的新型藥物制劑。因而可以增加藥效，從而減少給藥量并降低系統(tǒng)的毒副作用。
發(fā)明內容
本發(fā)明的目的是設計并制備一種新型的鹽酸米諾環(huán)素納米碳酸鈣制劑。本技術與現(xiàn)有鹽酸米諾環(huán)素制劑相比，所制得的納米粒子更加均勻，粒徑更加小且易控制，因而所包含的藥物將更好地發(fā)揮其作用。鹽酸表米諾環(huán)素納米碳酸鈣制劑的制備方法，步驟如下1)分別配置10 750毫摩爾每升的氯化鈣和碳酸銨水溶液，備用；幻取氯化鈣水溶液加入鹽酸米諾環(huán)素，氯化鈣與鹽酸米諾環(huán)素摩爾比為5 1 1 1，超聲分散均勻后，將含藥物的氯化鈣水溶液加入到有機相中，其中氯化鈣水溶液與有機相體積比為1 50 1 200，超聲均勻，組成A乳液，備用；3)取與步驟二中含藥物的氯化鈣水溶液相同體積的碳酸銨水溶液，將其加入到有機相中，有機相的量與步驟幻取的有機相相同，超聲均勻，組成B乳液，備用； 4)在磁子攪拌的條件下，將B乳液緩慢加入A乳液中，加入后，攪拌0. 5 2小時；
5)將步驟四中的混合溶液加入到乙醇中破乳，然后離心洗滌，最后將樣品自然烘干；其中有機相由己醇，表面活性劑triton X-100和環(huán)己烷按照體積比1 1 1組成。制備的鹽酸米諾環(huán)素納米碳酸鈣制劑的表征指標如下鹽酸米諾環(huán)素納米碳酸鈣制劑的載藥率；鹽酸表米諾環(huán)素納米碳酸鈣制劑粒徑尺寸。整個制備過程簡單快捷，制備周期短，產率高。所制備的鹽酸表米諾環(huán)素納米碳酸鈣粒徑在40到150納米之間可控，粒徑均勻，載藥率在20%到40%。本發(fā)明同傳統(tǒng)的乳化法制備納米粒子的優(yōu)勢在于1、使用乳化法制備鹽酸表米諾環(huán)素納米碳酸鈣制劑，簡化制備過程。通過將氯化鈣和碳酸銨分別同有機相形成乳液，然后將兩種乳液混合均勻的方法，可以大大提高乳液中乳滴的穩(wěn)定性，制備的粒子粒徑較傳統(tǒng)的乳化法更均勻。2、制備的碳酸鈣具有優(yōu)良的生物相容性和生物可降解性。碳酸鈣可作補鈣劑被人們服用，具有安全可靠的性能，并且在酸性條件下，碳酸鈣能夠迅速降解來釋放出包埋的藥物，從而提高治療效果?？傊c現(xiàn)有的鹽酸表米諾環(huán)素藥物相比，本發(fā)明涉及的鹽酸表米諾環(huán)素納米碳酸鈣制劑具有制備工藝簡單，粒徑均勻可控，載藥率高等特點，可有效地降低鹽酸表米諾環(huán)素的毒副作用。
圖1 按照以前方法制備的鹽酸米諾環(huán)素納米碳酸鈣制劑的掃描電鏡照片。圖2 按照實施例1制備的鹽酸米諾環(huán)素納米碳酸鈣制劑的掃描電鏡照片。
具體實施例方式下面的實施例中將對本發(fā)明作進一步的闡述，但本發(fā)明不限于此。實施例1 1)分別配置10毫摩爾每升的氯化鈣和碳酸銨水溶液，備用。2)取0. 1毫升的氯化鈣加入相應的鹽酸表米諾環(huán)素(氯化鈣與鹽酸表米諾環(huán)素摩爾比為5 1)，超聲分散均勻后，將含藥物的氯化鈣水溶液加入到10毫升有機相中，超聲均勻，組成A乳液，備用。3)取與步驟二中含藥物的氯化鈣水溶液相同體積的碳酸銨水溶液，將其加入到5 毫升有機相中，超聲均勻，組成B乳液，備用。4)在磁子攪拌的條件下，將B乳液緩慢加入A乳液中，加入后，攪拌2小時。5)將步驟四中的混合溶液加入到乙醇中破乳，然后離心洗滌，最后將樣品自然烘干。制備的樣品如圖2所示，與現(xiàn)有技術生產的圖1相比，粒徑更加均勻可控，均在 40-150納米之間。實施例2 1)分別配置100毫摩爾每升的氯化鈣和碳酸銨水溶液，備用。
2)取0. 2毫升的氯化鈣加入相應的鹽酸表米諾環(huán)素(氯化鈣與鹽酸表米諾環(huán)素摩爾比為4 1)，超聲分散均勻后，將含藥物的氯化鈣水溶液加入到15毫升有機相中，超聲均勻，組成A乳液，備用。3)取與步驟二中含藥物的氯化鈣水溶液相同體積的碳酸銨水溶液，將其加入到 15毫升有機相中，超聲均勻，組成B乳液，備用。4)在磁子攪拌的條件下，將B乳液緩慢加入A乳液中，加入后，攪拌1. 5小時。5)將步驟四中的混合溶液加入到乙醇中破乳，然后離心洗滌，最后將樣品自然烘干。實施例3 1)分別配置300毫摩爾每升的氯化鈣和碳酸銨水溶液，備用。2)取0. 3毫升的氯化鈣加入相應的鹽酸表米諾環(huán)素(氯化鈣與鹽酸表米諾環(huán)素摩爾比為3 1)，超聲分散均勻后，將含藥物的氯化鈣水溶液加入到20毫升有機相中，超聲均勻，組成A乳液，備用。3)取與步驟二中含藥物的氯化鈣水溶液相同體積的碳酸銨水溶液，將其加入到 20毫升有機相中，超聲均勻，組成B乳液，備用。4)在磁子攪拌的條件下，將B乳液緩慢加入A乳液中，加入后，攪拌1小時。5)將步驟四中的混合溶液加入到乙醇中破乳，然后離心洗滌，最后將樣品自然烘干。實施例4 1)分別配置450毫摩爾每升的氯化鈣和碳酸銨水溶液，備用。2)取0. 4毫升的氯化鈣加入相應的鹽酸表米諾環(huán)素(氯化鈣與鹽酸表米諾環(huán)素摩爾比為2 1)，超聲分散均勻后，將含藥物的氯化鈣水溶液加入到25毫升有機相中，超聲均勻，組成A乳液，備用。3)取與步驟二中含藥物的氯化鈣水溶液相同體積的碳酸銨水溶液，將其加入到與步驟二相同體積的有機相中，超聲均勻，組成B乳液，備用。4)在磁子攪拌的條件下，將B乳液緩慢加入A乳液中，加入后，攪拌1小時。5)將步驟四中的混合溶液加入到乙醇中破乳，然后離心洗滌，最后將樣品自然烘干。實施例5 1)分別配置600毫摩爾每升的氯化鈣和碳酸銨水溶液，備用。2)取0. 5毫升的氯化鈣加入相應的鹽酸表米諾環(huán)素(氯化鈣與鹽酸表米諾環(huán)素摩爾比為2 1)，超聲分散均勻后，將含藥物的氯化鈣水溶液加入到30毫升有機相中，超聲均勻，組成A乳液，備用。3)取與步驟二中含藥物的氯化鈣水溶液相同體積的碳酸銨水溶液，將其加入到 30毫升有機相中，超聲均勻，組成B乳液，備用。4)在磁子攪拌的條件下，將B乳液緩慢加入A乳液中，加入后，攪拌1小時。5)將步驟四中的混合溶液加入到乙醇中破乳，然后離心洗滌，最后將樣品自然烘干。實施例6
1)分別配置750毫摩爾每升的氯化鈣和碳酸銨水溶液，備用。2)取0. 5毫升的氯化鈣加入相應的鹽酸表米諾環(huán)素(氯化鈣與鹽酸表米諾環(huán)素摩爾比為1 1)，超聲分散均勻后，將含藥物的氯化鈣水溶液加入到35毫升有機相中，超聲均勻，組成A乳液，備用。3)取與步驟二中含藥物的氯化鈣水溶液相同體積的碳酸銨水溶液，將其加入到 35毫升有機相中，超聲均勻，組成B乳液，備用。4)在磁子攪拌的條件下，將B乳液緩慢加入A乳液中，加入后，攪拌0. 5小時。5)將步驟四中的混合溶液加入到乙醇中破乳，然后離心洗滌，最后將樣品自然烘干。實施例7 形態(tài)觀察、粒徑及其分布測定。取樣品溶液經超速離心分離后，取出沉淀物，加蒸餾水少量使分散，滴于碳支持膜上制樣，在透射電鏡下觀察其形貌狀態(tài)并拍照。取制備的微乳樣品適量，稀釋，然后用粒徑測定儀經亂反射測定微乳粒徑及分布。透射電鏡下觀察到鹽酸米諾環(huán)素納米碳酸鈣微乳液呈均勻規(guī)則的球形粒子。實驗測得的鹽酸米諾環(huán)素納米碳酸鈣微乳粒徑分布均勻，在40-150nm范圍內可控。所制得的納米粒子如圖1所示.實施例8 載藥量的測定取上清液，加入一定量的Hcl，使藥物釋放出來，測定阿霉素的吸光度A，由藥物濃
度和吸光度的關系的出來藥物的濃度從而求出鹽酸米諾環(huán)素的含量，則
權利要求
1.一種鹽酸米諾環(huán)素納米碳酸鈣制劑的制備方法，步驟如下1)分別配置10 750毫摩爾每升的氯化鈣和碳酸銨水溶液，備用；2)取氯化鈣水溶液加入鹽酸米諾環(huán)素，氯化鈣與鹽酸米諾環(huán)素摩爾比為5 1 1 1，超聲分散均勻后，將含藥物的氯化鈣水溶液加入到有機相中，其中氯化鈣水溶液與有機相體積比為1 50 1 200，超聲均勻，組成A乳液，備用；3)取與步驟二中含藥物的氯化鈣水溶液相同體積的碳酸銨水溶液，將其加入到有機相中，有機相的量與步驟幻取的有機相相同，超聲均勻，組成B乳液，備用；4)在磁子攪拌的條件下，將B乳液緩慢加入A乳液中，加入后，攪拌0.5 2小時；5)將步驟四中的混合溶液加入到乙醇中破乳，然后離心洗滌，最后將樣品自然烘干； 上述有機相由己醇，表面活性劑triton X-100和環(huán)己烷按照體積比1 1 1組成。
2.權利要求1的鹽酸米諾環(huán)素納米碳酸鈣制劑，其特征是制劑粒徑在40到100納米之間，載藥率在20%到40%。
全文摘要
本發(fā)明涉及鹽酸米諾環(huán)素納米碳酸鈣制劑及其制備方法；取氯化鈣水溶液加入鹽酸米諾環(huán)素，氯化鈣與鹽酸米諾環(huán)素摩爾比為5∶1～1∶1，超聲分散均勻后，將含藥物的氯化鈣水溶液加入到有機相中，其中氯化鈣水溶液與有機相體積比為1∶50～1∶200，超聲均勻，組成A乳液；取與步驟二中含藥物的氯化鈣水溶液相同體積的碳酸銨水溶液，將其加入到有機相中，，超聲均勻，組成B乳液；在磁子攪拌的條件下，將B乳液緩慢加入A乳液中，加入后，攪拌0.5～2小時；將混合溶液加入到乙醇中破乳，然后離心洗滌，最后將樣品自然烘干；本發(fā)明制備過程簡單快捷，制備周期短，產率高。所制備的鹽酸表米諾環(huán)素納米碳酸鈣粒徑在40到150納米之間可控，粒徑均勻，載藥率在20％到40％。
文檔編號A61K31/65GK102525938SQ201210073689
公開日2012年7月4日 申請日期2012年3月19日 優(yōu)先權日2012年3月19日
發(fā)明者常津, 王小敏, 王漢杰, 王生 申請人:天津大學