專利名稱：一種復方琥乙紅霉素納米乳抗菌藥物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥領(lǐng)域，涉及ー種抗菌藥物的新劑型，特別涉及一種用于治療支原體肺炎、生殖泌尿道感染、百日咳、皮膚軟組織感染、敏感菌引起的呼吸道感染的復方琥こ紅霉素納米乳抗菌藥物及其制備方法。
背景技術(shù)：
琥こ紅霉素英文名Erythromycin,中文別名紅霉素琥こ酯、紅霉素琥拍酸酯、琥珀酸こ酯紅霉素、こ琥紅霉素，西醫(yī)藥物。本品屬大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，為紅霉素的琥珀酸こ酷，在胃酸中較紅霉素穩(wěn)定。對葡萄球菌屬(耐甲氧西林菌株除外)、各組鏈球菌和革蘭陽性桿菌均具抗菌活性。奈瑟菌屬、流感嗜血桿菌、百日咳鮑特氏菌等也對本品敏感。本品對除脆弱擬桿菌和梭桿菌屬以外的各種厭氧菌亦具抗菌作用。對軍團菌屬、胎兒彎曲菌、某些螺旋體、肺炎支原體、立克次體屬和衣原體屬也有抑制作用。本品可透過細菌細胞膜，在接 近供位(P位)與細菌核糖體的50S亞基形成可逆性結(jié)合，阻斷轉(zhuǎn)移核糖核酸(t-RNA)結(jié)合至“ P”位上，同時也阻斷多肽鏈自受位(“A”位)至“ P”位的位移，從而抑制細菌蛋白質(zhì)合成。本品為含矯味劑的顆粒；味甜而芳香。乳酸甲氧芐啶是許多抗生素通用的增效劑，與琥こ紅霉素合用時，能大大提高其抗菌活性。目前，市場上主要有琥こ紅霉素膠囊劑、片劑和顆粒劑，但目前存在的問題是琥こ紅霉素難溶于水，ロ服吸收緩慢、效果差，而且生物利用度極低。因此，開發(fā)出ー種合適的劑型以提高琥こ紅霉素的載藥量和藥效是當前研究的主要任務(wù)。
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是針對上述現(xiàn)有技術(shù)的問題與缺陷，提供ー種溶解性好、載藥量高、物理性質(zhì)穩(wěn)定、吸收迅速、生物利用度高的復方琥こ紅霉素納米乳抗菌藥物。實現(xiàn)上述發(fā)明目的的技術(shù)方案是ー種復方琥こ紅霉素納米乳抗菌藥物，該納米乳液滴直徑大小在I IOOnm之間，由下列質(zhì)量百分比的原料組成琥こ紅霉素O. 2% 4. 0%，乳酸甲氧芐啶O. 03% I. 0%,表面活性劑25. 0% 38. 0%、助表面活性劑2. 0% 11. 0%、油
2.5% 9. 8%、余量為蒸餾水，上述原料的質(zhì)量百分比之和為100%。所述的表面活性劑為RH-40、吐溫-80、EL-40中的任ー種或幾種的混合物。所述的助表面活性劑是無水こ醇、1，2_丙ニ醇，異丙醇和聚こニ醇600中的ー種或幾種的混合物；
所述油是香芹酚、肉桂醛、肉豆蘧酸異丙酯(IPM)和三こ酸甘油酯中的任ー種或幾種的混合物。本發(fā)明采用的納米乳由表面活性剤、助表面活性剤、油相和水組成，是ー種粒徑在I IOOnm之間的各向同性的熱力學穩(wěn)定體系。處方設(shè)計原則作為藥物載體，納米乳首先應符合一般藥物載體的要求，即無毒、無刺激、無不良藥理作用、具有良好的生物相容性、不影響主藥的藥效和穩(wěn)定性；另外由于納米乳自身的特性，它對處方組成還有特殊的要求，對藥物有較強的增溶能力井能在較大范圍內(nèi)形成穩(wěn)定的納米乳區(qū)。本發(fā)明遵循此原則。在表面活性劑的選擇上，本發(fā)明選用無毒性和生物相容性好的非離子型表面活性剤。非離子型表面活性劑在溶液中比較穩(wěn)定，不易受強電解質(zhì)、無機鹽類的影響，也不易受酸堿的影響，并且與其他表面活性劑的相容性好，溶血作用較小。考慮到制備エ藝的簡単性，即納米乳的易形成性和制備出來的納米乳的穩(wěn)定性，本發(fā)明選用HLB介于10 15之間的液態(tài)非離子型表面活性剤，或者與ー種HLB〈10的非離子型表面活性劑復配?？蛇x用的表面活性劑有RH-40、吐溫-80、EL-40中的任ー種或幾種的混合物。常見的乳化劑的HLB值可以在ー些化工手冊中查到，如化工出版的《化學產(chǎn)品手冊》。由于表面活性劑的親水親油平衡(HLB)值具有加合性，可用質(zhì)量平均法求出表面活性劑的HLB值。例如，兩種表面活性劑A、B混合后，其混合表面活性劑的親水親油平衡值HLBab值為 HLBab= (Wa XHLBa+Wb XHLBb)/(Wa+Wb)
式中 WA，WB—混合表面活性劑A、B的質(zhì)量；
HLBA, HLBB—表面活性劑A、B的HLB值。本發(fā)明根據(jù)當乳化油相所需的表面活性劑的HLB與表面活性劑相近時，所形成的乳狀液穩(wěn)定的原則，選用的油是香芹酚、肉桂醛、肉豆蘧酸異丙酯(IPM)和三こ酸甘油酯中的任ー種或幾種的混合物。本發(fā)明經(jīng)透射電子顯微鏡檢測，液滴直徑分布在I lOOnm，外觀為黃色或無色透明液體，具有很好的穩(wěn)定性
I、經(jīng)時穩(wěn)定性
經(jīng)時穩(wěn)定性是指納米乳ロ服液在室溫自然變化條件下貯藏吋，外觀隨時間延長而發(fā)生變化的程度。該復方琥こ紅霉素納米乳持久透明，未發(fā)現(xiàn)渾濁或沉淀，則說明經(jīng)時穩(wěn)定性好。這是評價納米乳的ー個重要指標。2、熱貯穩(wěn)定性
將該復方琥こ紅霉素納米乳置于試管，密封，置于37で恒溫水浴箱中貯存14天，該液熱貯后外觀透明。3、抗冷凍穩(wěn)定性
將該復方琥こ紅霉素納米乳在冰箱中-4°C保存一周后?；謴椭潦覝?。如果納米乳在_4°C成固體，恢復至室溫，恢復至透明，且放置一周后繼續(xù)透明，則認為抗冷凍性好。4、加速穩(wěn)定性
將該復方琥こ紅霉素納米乳置于試管，密封，在15000r/min的轉(zhuǎn)速下離心20分鐘，沒有分層，仍澄清透明。本發(fā)明的復方琥こ紅霉素納米乳抗菌藥物，與現(xiàn)有技術(shù)相比，具有以下優(yōu)點 O 本發(fā)明的0/W型復方琥こ紅霉素納米乳熱力學穩(wěn)定性好，粒徑
小，流動性好，不分相、不沉淀，貯存穩(wěn)定性高；
2) 本發(fā)明的復方琥こ紅霉素納米乳為澄清透明液體，可在水中無 限稀釋，服用方便，吸收快；
3)本發(fā)明的技術(shù)方法具有良好的增溶作用，可以有效的提高了琥こ紅霉素的溶解度，増大了載藥量，滿足了患者了需求；4)本發(fā)明的琥こ紅霉素納米乳具有緩釋效果，ロ服吸收迅速，延緩了琥こ紅霉素的消退時間，從而提高了琥こ紅霉素的生物利用度；
5)本發(fā)明的復方琥こ紅霉素納米乳制備方法簡單，安全性高，適合規(guī)?；a(chǎn)。
具體實施例方式以下通過藥效學試驗和對比試驗來進一步闡述本發(fā)明所述藥物的抗菌效果。試驗例I復方琥こ紅霉素納米乳抗菌藥物的體外藥效學試驗
取60只體重無明顯差異的新西蘭塔圖，隨機分為6組，第一組感染化膿性鏈球菌，第二組感染大腸桿菌，第三組感染淋球菌，第四組感染流感桿菌，第五組感染變形桿菌，第六組感染淋病奈瑟菌(以上菌種均由我校微生物實驗室提供)，分別用O. 5%、1%、1. 5%、2%、4%的復方琥こ紅霉素納米乳對各組供試兔進行抗菌活性試驗，試驗結(jié)果如表I所示
表I復方琥こ紅霉素納米乳的體外抗菌活性試驗
權(quán)利要求
1.一種復方琥こ紅霉素納米乳抗菌藥物，其特征在干，由下列質(zhì)量百分比的原料組成 琥こ紅霉素O. 2% 4.0% 乳酸甲氧芐啶O. 03% I. 0% 表面活性劑25. 0% 38. 0% 助表面活性劑2. 0% 11. 0% 油2. 5% 9. 8% 余量為蒸餾水，上述原料的質(zhì)量百分比之和為100%; 所述的表面活性劑是吐溫-80、RH-40、EL-40中的任ー種； 所述的助表面活性劑是無水こ醇、I，2-丙ニ醇，異丙醇和聚こニ醇600中的一種或幾種的混合物； 所述油是香芹酚、肉桂醛、肉豆蘧酸異丙酯(IPM)和三こ酸甘油酯中的任ー種或幾種的混合物。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的復方琥こ紅霉素納米乳抗菌藥物，其特征在干，該納米乳液滴直徑大小在I IOOnm之間。
3.制備權(quán)利要求I所述的復方琥こ紅霉素納米乳抗菌藥物的方法，其特征在于，包括下列步驟 (1)按配方比例稱取表面活性剤、助表面活性剤、油、琥こ紅霉素、乳酸甲氧芐啶、蒸餾水，備用； (2)將所述量的琥こ紅霉素加入油和助表面活性劑中，攪拌使其充分溶解，作為油相； (3)將所述量的乳酸甲氧芐啶加入到蒸餾水中，攪拌使其充分溶解，作為水相； (4)在室溫下迅速攪拌油相和表面活性剤，攪拌的同時緩慢滴加水相，不斷攪拌直至體系呈澄清透明的液體，即得復方琥こ紅霉素納米乳。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種復方琥乙紅霉素納米乳抗菌藥物，該納米乳液滴直徑大小在1～100nm之間，由下列質(zhì)量百分比的原料組成琥乙紅霉素0.2%～4.0%，乳酸甲氧芐啶0.03%～1.0%，表面活性劑25.0%～38.0%、助表面活性劑2.0%～11.0%、油2.5%～9.8%、余量為蒸餾水，上述原料的質(zhì)量百分比之和為100%。該復方琥乙紅霉素納米乳抗菌藥物主要用于治療支原體肺炎、生殖泌尿道感染、百日咳、皮膚軟組織感染、敏感菌引起的呼吸道感染等。該納米乳制劑是澄清透明液體，穩(wěn)定性好，吸收迅速，靶向釋藥，克服了其在水中溶解度差的問題，延緩其在體內(nèi)的藥物代謝時間，減少輔佐用量，降低生產(chǎn)成本。
文檔編號A61P31/04GK102641282SQ201210057400
公開日2012年8月22日 申請日期2012年3月7日 優(yōu)先權(quán)日2012年3月7日
發(fā)明者歐陽五慶, 歐陽伸雨, 鄭星星 申請人:西北農(nóng)林科技大學