專利名稱：一種丹參提取物的藥物組合物及其用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種丹參提取物主要成分的藥物組合物，尤其涉及從丹參中提取精制而成的丹酚酸A、丹酚酸B、丹參酮IIA或丹參酮IIA的化學(xué)修飾物丹參酮IIA磺酸鈉組成的一種藥物組合物及其用途。
背景技術(shù)：
丹參(Salvia miltiorrhiza Bge)，作為一種傳統(tǒng)的常用中藥，始載于《神農(nóng)本草經(jīng)》，歷代醫(yī)家比喻丹參謂“一味丹參，功同四物”(“四物”即“四物湯”，由當(dāng)歸、地黃、川彎、 白芍四味藥組成)，可見丹參之妙用。2010版中國藥典中記載，丹參具有活血祛瘀、通經(jīng)止痛等功效，用于主治胸痹心痛等癥。臨床上常用丹參治療心血管系統(tǒng)的疾病，且療效很好。
丹參的化學(xué)成分主要包括脂溶性的丹參酮類和水溶性的酚酸類化合物。丹參酮類在骨架上大多具有鄰菲醌或?qū)Ψ契Y(jié)構(gòu)，主要有丹參酮IIA、隱丹參酮、丹參酮I等，其中最主要的代表性成分是丹參酮IIA ；丹酚酸類是以咖啡酸和丹參素為結(jié)構(gòu)單元形成的不同單體，主要有丹酚酸B、丹酚酸A、紫草酸、迷迭香酸和丹參素等，其中紫草酸、迷迭香酸和丹參素一般認(rèn)為是丹酚酸B的降解產(chǎn)物，而丹酚酸A的結(jié)構(gòu)與丹酚酸B差別較大，導(dǎo)致其生物活性作用也有較大的差別，因此，其中最主要的代表性成分是丹酚酸B和丹酚酸A。
目前，源自于丹參的制劑有丹參素注射液、丹參多酚酸鹽粉針劑、丹參酮II A磺酸鈉注射液、復(fù)方丹參注射液等注射用制劑以及復(fù)方丹參片、丹參滴丸、冠心丹參片、精制冠心顆粒、心可舒片等口服制劑。其中，丹參多酚酸鹽粉針劑和丹參酮II A磺酸鈉注射液在臨床上常用于治療冠心病、心肌梗死、心絞痛等疾病。
目前已報(bào)道驗(yàn)證的有丹酚酸B與丹參酮II A具有協(xié)同作用
1、丹酚酸B和丹參酮II A不同配比(10 0,8 2,5 5,2 8,0 10)對(duì)腫瘤壞死因子-α (TNF-α)損傷大鼠心肌細(xì)胞具有保護(hù)協(xié)同作用，其中8 2配比組顯著降低 LDH釋放水平，參見張萌等，丹酚酸B/丹參酮II A不同配比對(duì)腫瘤壞死因子-α損傷大鼠心肌細(xì)胞的影響，中國藥理學(xué)通報(bào)，2003，19 (9) :992-994。
2、丹酚酸 B 和丹參酮 II A 不同配比(10 0,8 2,5 5,2 8,0 10)對(duì) TNF-a 損傷大鼠心臟微血管內(nèi)皮細(xì)胞(CMEC)也具有保護(hù)協(xié)同作用，丹酚酸B和丹參酮II A各配比組均可提高CMEC活力，降低LDH釋放，且二者配伍后的作用明顯強(qiáng)于丹酚酸B和丹參酮II A 單獨(dú)使用，參見張萌等，丹酚酸B和丹參酮II A不同配比對(duì)腫瘤壞死因子α損傷大鼠心臟微血管內(nèi)皮細(xì)胞的影響，中草藥，2004，35 (1) :63-65。
3、比較研究等劑量的丹參酮II A、丹酚酸B及其等質(zhì)量混合物對(duì)為臨床用垂體后葉素和結(jié)扎冠脈所致大鼠實(shí)驗(yàn)性心肌缺血模型，雙側(cè)頸總動(dòng)脈結(jié)扎所致大鼠實(shí)驗(yàn)性腦缺血模型，線栓所致大鼠實(shí)驗(yàn)性腦缺血-再灌注模型的影響，結(jié)果丹參酮II A及混合物對(duì)急性心肌缺血的作用優(yōu)于丹酚酸B，尤其是對(duì)垂體后葉素所致的一過性心肌缺血，丹酚酸B僅在缺血時(shí)間較長的冠脈結(jié)扎模型中表現(xiàn)一定作用；在兩種腦缺血模型中，丹酚酸B及混合物均表現(xiàn)較好的拮抗作用，該作用與丹酚酸B強(qiáng)抗氧化能力和對(duì)Ca2+-Mg2+ATPase降低的抑制有關(guān)，表明丹參酮II A、丹酚酸B在心腦缺血的治療中具有不同的作用特點(diǎn)，在相關(guān)藥物應(yīng)用時(shí)，應(yīng)根據(jù)臨床需要進(jìn)行恰當(dāng)選擇；二者對(duì)心、腦缺血均有一定的協(xié)同作用，提示其聯(lián)合用藥可提高療效，提升藥物的臨床價(jià)值，參見黃凱文等，丹參酮II A和丹酚酸B抗心腦缺血的比較研究，中國醫(yī)院用藥評(píng)價(jià)與分析，2009，9 (6) :449-452。
丹酚酸B可以降低缺氧復(fù)氧后心臟微血管內(nèi)皮細(xì)胞ICAM-I的表達(dá)，這與缺氧預(yù)適應(yīng)的保護(hù)作用相似；進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，丹酚酸B預(yù)適應(yīng)(缺氧前給藥)可以抑制微血管內(nèi)皮細(xì)胞分泌ET和N0，明顯增強(qiáng)I3KC mRNA和HSP70 mRNA的表達(dá)，且效果優(yōu)于缺氧預(yù)適應(yīng)，這些結(jié)果提示，丹酚酸B對(duì)缺血再灌注心臟的保護(hù)作用與激活內(nèi)源性保護(hù)機(jī)制有關(guān)； 在再灌注損傷的模型中，丹酚酸B可以降低損傷后血清CPK水平，縮小心梗面積，明顯抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)的激活，調(diào)節(jié)PGI2和TXA2的水平，降低炎性細(xì)胞因子的釋放，這些結(jié)果從抑制炎癥反應(yīng)的角度，證實(shí)丹酚酸B對(duì)缺血再灌注心肌細(xì)胞的保護(hù)作用；在離體心臟和培養(yǎng)心肌細(xì)胞的缺氧復(fù)氧模型中，丹酚酸B也表現(xiàn)出類似的作用，參見汪蕓，丹酚酸B對(duì)心腦血管疾病藥理作用的研究進(jìn)展，現(xiàn)代中西醫(yī)結(jié)合雜志，2010，19 (35) 4634-4637。
丹參酮II A是丹參中最豐富、結(jié)構(gòu)最具有代表性的丹參酮，也是治療心血管疾病的有效成分。丹參酮II A磺酸鈉是丹參酮II A經(jīng)磺化后得到的水溶性化合物，與丹參酮II A 一樣，在治療心血管疾病方面具有類似的作用，如擴(kuò)血管、降低血液黏滯度、抗血小板聚集、 改善微循環(huán)、拮抗血管緊張素II和保護(hù)心肌細(xì)胞等作用。丹參酮II A磺酸鈉對(duì)心肌梗塞后期ST段抬高、左心室功能損傷及M小時(shí)后心肌梗塞范圍有良好的影響，能增加側(cè)支循環(huán)對(duì)缺血區(qū)的血液供應(yīng)，通過抑制線粒體呼吸鏈復(fù)合體(II +III)的活性來拮抗缺血-再灌注過程中的鈣超載現(xiàn)象，減少缺血-再灌注過程中自由基的產(chǎn)生，再加上丹參酮II A磺酸鈉清除自由基的能力，從而達(dá)到保護(hù)心肌的作用，參見楊征等，丹參酮II A的心血管作用及機(jī)制研究進(jìn)展，中國動(dòng)脈硬化雜志，2011，19 (4) =372-374 ；張玉方等，丹參酮II A及其鈉鹽的藥理研究進(jìn)展，中國藥業(yè)，2008，17(1) :1-2。
丹酚酸A具有升高細(xì)胞活力和線粒體膜電位，這可能是丹酚酸A降低由于心肌缺血再灌注而引起損傷的作用機(jī)制之一，主要表現(xiàn)為能顯著升高心肌缺血大鼠血清和心臟中 SOD、過氧化氫酶和谷光甘肽轉(zhuǎn)移酶(GSH)含量，降低缺血心肌組織中MDA含量，降低血清 CK、LDH水平，顯著改善氧化應(yīng)激狀態(tài)，還可減輕心肌缺血大鼠線粒體功能損傷、升高其呼吸控制率，說明丹酚酸A通過清除自由基、減輕膜脂質(zhì)過氧化引起的流動(dòng)性和通透性變化，阻止了離子的異常通透和酶的漏出，降低了由于心肌缺血再灌注而引起的損傷；促進(jìn)鉀通道開放的作用，并能逆轉(zhuǎn)被氧自由基抑制的鉀通道活動(dòng)，降低心肌細(xì)胞的興奮性，可能是丹酚酸A抗缺血再灌注性心律失常的機(jī)制之一，參見張莉等，丹酚酸A的研究與進(jìn)展，中國中藥雜志，2011,36(19) :2603力609。丹酚酸B與丹酚酸A之間也具有協(xié)同作用。丹酚酸A和丹酚酸B不同配比G 1,2 1,1 1,1 2,1 4)均能顯著減少大鼠心肌缺血再灌注損傷所致的大鼠心肌梗死范圍，升高大鼠血清超氧化物歧化酶(SOD)、降低缺血心肌組織中脂質(zhì)過氧化產(chǎn)物丙二醛(MDA)含量，與模型組比較有顯著性差異，且單獨(dú)使用丹酚酸A或者丹酚酸B效果不如二者配伍組明顯，各配比組中以2 1效果最顯著，參見王國振等，丹酚酸A/丹酚酸B不同配比對(duì)大鼠心肌缺血再灌注性損傷的保護(hù)作用，河北中醫(yī)藥學(xué)報(bào)，2006， 21(2) 4-5,12ο
如上所述，目前臨床應(yīng)用的丹酚酸B、丹參酮II A磺酸鈉制劑都是將丹參中的主要成分單獨(dú)使用，上述文獻(xiàn)中涉及到的配伍也比較局限，既不能發(fā)揮丹參藥材的整體治療作用，也不能體現(xiàn)多成分、多靶點(diǎn)的配伍協(xié)同作用。發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供了一種丹參提取物的藥物組合物及其用途。本發(fā)明將丹參中的幾種主要成分配伍使用，能更好地發(fā)揮中藥丹參的多成分、多靶點(diǎn)的協(xié)同治療作用。
本發(fā)明還提供該藥用組合物的各種制劑。
本發(fā)明技術(shù)方案如下
一種丹參提取物的藥物組合物，由丹酚酸A、丹酚酸B、丹參酮IIA磺酸鈉、丹參酮 IIA按以下質(zhì)量比組合
a、丹酚酸A與丹參酮IIA磺酸鈉的組合物，質(zhì)量比為1 3 1 ；
b、丹酚酸B與丹參酮IIA磺酸鈉的組合物，質(zhì)量比為2 6 1 ；
c、丹酚酸A、丹酚酸B與丹參酮IIA或丹參酮IIA磺酸鈉的組合物，質(zhì)量比為(3 3) (1 2)；
根據(jù)本發(fā)明優(yōu)選的，所述的組合物是丹酚酸A、丹酚酸B和丹參酮IIA磺酸鈉的組合物。
根據(jù)本發(fā)明優(yōu)選的，以50kg人的體重為標(biāo)準(zhǔn)，丹酚酸A的用量為20mg 140mg， 更優(yōu)選的用量是60mg 90mg ；丹酚酸B的用量為50mg 400mg，更優(yōu)選的用量是120mg 280mg ；丹參酮IIA或丹參酮IIA磺酸鈉的用量為20mg 120mg，更優(yōu)選的用量是40mg 80mg
在以上優(yōu)選的以50kg人的體重為標(biāo)準(zhǔn)各組分有效劑量范圍內(nèi)各組分可按以下質(zhì)量比例組合
一、丹酚酸B與丹參酮IIA磺酸鈉的組合物，優(yōu)選的丹酚酸B 丹參酮IIA磺酸鈉質(zhì)量比例及用量組分別如下
質(zhì)量比21，用量組選自120mg 60mg,160mg 80mg 或 200mg : 100mg ；
質(zhì)量比31，用量組選自120mg 40mg,180mg 60mg 或 240mg 80mg ；
質(zhì)量比41，用量組選自160mg 40mg,200mg 50mg 或 240mg : 60mg ；
質(zhì)量比51，用量組選自150mg 50mg,200mg 40mg 或 250mg ；50mg；
質(zhì)量比61，用量組選自240mg 40mg 或 300mg50mg。
其中，優(yōu)選的組合是丹酚酸B 丹參酮IIA磺酸鈉= 200mg 50mg，或丹酚酸B 丹參酮IIA磺酸鈉=200mg 40mg。
二、丹酚酸A與丹參酮IIA磺酸鈉組合物，優(yōu)選的丹酚酸A 丹參酮IIA磺酸鈉質(zhì)量比例及用量組分別如下
質(zhì)量比 1 1,用量組選自 40mg 40mg，50mg 50mg，60mg 60mg，70mg 70mg 或 80mg 80mg ；
質(zhì)量比2 1，用量組選自 60mg 30mg，80mg 40mg 或 IOOmg 50mg ；
質(zhì)量比3 1，用量組選自 60mg 20mg 或 90mg 30mg ；
質(zhì)量比3 2，用量組選自 60mg 40mg 或 75mg 50mg ；
質(zhì)量比4 1，用量組選自80mg 20mg。
其中，優(yōu)選的組合是丹酚酸A 丹參酮IIA磺酸鈉=80mg 40mg或丹酚酸A 丹參酮IIA磺酸鈉=75mg 50mg。
三、丹酚酸B、丹酚酸A與丹參酮IIA或丹參酮IIA磺酸鈉組合物，優(yōu)選的丹酚酸 B 丹酚酸A 丹參酮IIA或丹參酮IIA磺酸鈉質(zhì)量比及用量組分別如下
質(zhì)量比3 1 1，用量組選自 180mg 60mg 60mg，或 210mg 70mg 70mg ；
質(zhì)量比4 1 1，用量組選自 160mg 40mg 40mg，200mg 50mg 50mg 或 240mg 60mg 60mg ；
質(zhì)量比511，J韋量組選自200mg40mg40mg 或 250mg50mg50mg
質(zhì)量比421，J韋量組選自160mg80mg40mg ；
質(zhì)量比521，J韋量組選自200mg80mg40mg ；
質(zhì)量比621，J韋量組選自MOmg80mg40mg 或 2IOmg70mg35mg
質(zhì)量比932，J韋量組選自180mg60mg40mgo
其中，其中，更優(yōu)選的組合是
丹酚酸B 丹酚酸A 丹參酮IIA或丹參酮IIA磺酸鈉=200mg 80mg 40mg ；
丹酚酸B 丹酚酸A 丹參酮IIA或丹參酮IIA磺酸鈉=MOmg 80mg 40mg,
丹酚酸B 丹酚酸A 丹參酮IIA或丹參酮IIA磺酸鈉=210mg 70mg 35mg ； 或，
丹酚酸B 丹酚酸A 丹參酮IIA或丹參酮IIA磺酸鈉=180mg 60mg 40mg。
本發(fā)明所述的丹參提取物丹酚酸Α、丹酚酸B、丹參酮IIA或丹參酮IIA磺酸鈉均可通過市購獲得?；蛘叩し铀酇、丹酚酸B和丹參酮IIA按照經(jīng)典的提取分離方法從丹參中提取分離精制而成；丹參酮IIA磺酸鈉可按照文獻(xiàn)報(bào)道的合成方法錢名堃等，化學(xué)快報(bào)， 1978,36(3) 199-206，將丹參酮IIA進(jìn)行化學(xué)結(jié)構(gòu)修飾而合成丹參酮IIA磺酸鈉。
根據(jù)本發(fā)明，所述組合物最優(yōu)選是下列之一
丹酚酸B 丹參酮IIA磺酸鈉質(zhì)量比為5 1，以50kg人的體重為標(biāo)準(zhǔn)丹酚酸B 是200mg，丹參酮IIA磺酸鈉40mg ；或者，
丹酚酸A 丹參酮IIA磺酸鈉質(zhì)量比2 1，以50kg人的體重為標(biāo)準(zhǔn)丹酚酸A是 80mg，丹參酮IIA磺酸鈉40mg ；或者，
丹酚酸B 丹酚酸A 丹參酮IIA磺酸鈉質(zhì)量比5 2 1，以50kg人的體重為標(biāo)準(zhǔn)丹酚酸B是200mg，丹酚酸A是80mg，丹參酮IIA磺酸鈉40mg。
本發(fā)明的丹參提取物的藥物組合物的制藥用途，用于制備治療心腦血管疾病藥物，特別是用于制備治療心肌梗死、冠心病、心絞痛等心臟疾病的藥物。
本發(fā)明的丹參提取物的藥物組合物或其藥學(xué)上可接受的鹽與藥用輔料組合可制成不同的制劑。
—種治療心腦血管疾病的藥物制劑，包括所述的丹參提取物的藥物組合物或其藥學(xué)上可接受的鹽和一種或多種藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑。
優(yōu)選的，所述藥物組合物制成的藥物制劑為片劑、膠囊劑、沖劑、注射用凍干制劑或其鹽的注射用凍干制劑，最優(yōu)選的是藥物組合物羧酸鹽的注射用凍干制劑，可按照藥劑學(xué)常規(guī)生產(chǎn)工藝制備。
所述藥物組合物不同劑型的藥物制劑詳細(xì)說明如下
1.片劑、膠囊劑或沖劑的制作，均按藥物組合物的重量百分比。
取所述的丹參提取物的藥物組合物，加入2 5重量倍的稀釋劑1，5 IOwt%的濕潤劑，4 15wt%的崩解劑，按常規(guī)濕法制粒，干燥，整粒，裝袋，或者再加入0. 5 3wt% 的潤滑劑，壓片或裝入膠囊殼。
上述的丹參提取物的藥物組合物優(yōu)選含有丹參酮IIA的組合物丹酚酸A與丹參酮IIA組合物；丹酚酸B與丹參酮IIA組合物；丹酚酸A、丹酚酸B和丹參酮IIA組合物；
上述稀釋劑I選自淀粉、糖粉、糊精或微晶纖維素；
上述濕潤劑選自水或乙醇；
上述崩解劑為羧甲基淀粉鈉；
上述潤滑劑為硬脂酸鎂或滑石粉。
2.藥物組合物注射用凍干制劑的制備
取所述的丹參提取物的藥物組合物，加入1 5重量倍的藥用輔料如甘露醇、氨基酸、葡萄糖或山梨醇，加入0. 5 2重量倍的抗壞血酸鈉，溶解于蒸餾水中，定容，過濾除菌， 無菌條件下分裝，冷凍干燥，然后在氮?dú)庀旅芊猓吹谩?br>
上述的丹參提取物的藥物組合物優(yōu)選含有丹參酮IIA磺酸鈉的組合物丹酚酸A 與丹參酮IIA磺酸鈉組合物；丹酚酸B與丹參酮IIA磺酸鈉組合物；丹酚酸A、丹酚酸B和丹參酮IIA磺酸鈉組合物。
3.藥物組合物羧酸鹽注射用凍干制劑的制備
取所述的丹參提取物的藥物組合物，加入與其等摩爾數(shù)的磷酸氫鎂，0. 5 2重量倍的抗壞血酸鈉，1 5重量倍的藥用輔料如甘露醇、氨基酸、葡萄糖或山梨醇，溶于蒸餾水中，室溫下攪拌10 30分鐘，溶解，過濾除去不溶物，再過濾除菌，無菌條件下分裝，冷凍干燥，然后在氮?dú)庀旅芊?，即得?br>
上述的丹參提取物的藥物組合物優(yōu)選含有丹參酮IIA的組合物丹酚酸A與丹參酮IIA磺酸鈉組合物；丹酚酸B與丹參酮IIA磺酸鈉組合物；丹酚酸A、丹酚酸B和丹參酮 IIA磺酸鈉組合物。
4.藥物組合物羧酸鹽注射用粉針劑的制備
取所述的丹參提取物的藥物組合物，加入與其等摩爾數(shù)的磷酸氫鎂、0. 5 2重量倍的抗壞血酸鈉，1 5重量倍的藥用輔料如甘露醇、氨基酸、葡萄糖或山梨醇，溶于蒸餾水中，室溫下攪拌10 30分鐘，溶解，過濾除去不溶物，再過濾除菌，在無菌條件下冷凍干燥， 將所新制得的藥物組合物研細(xì)、混勻，分裝，在氮?dú)庀旅芊?，即得?br>
上述的丹參提取物的藥物組合物優(yōu)選含有丹參酮IIA的組合物丹酚酸A與丹參酮IIA磺酸鈉組合物；丹酚酸B與丹參酮IIA磺酸鈉組合物；丹酚酸A、丹酚酸B和丹參酮 IIA磺酸鈉組合物。
本發(fā)明的一種丹參提取物的藥物組合物及其制劑用于治療心腦血管疾病，尤其治療心肌梗死、冠心病、心絞痛等心臟疾病。
丹酚酸B、丹酚酸A、丹參酮IIA (丹參酮IIA磺酸鈉)在治療心血管疾病方面的作用機(jī)制是有所不同的。正是由于上述作用機(jī)制的不同，丹酚酸B、丹酚酸A、丹參酮IIA(丹參酮IIA磺酸鈉)配伍應(yīng)用才具有協(xié)同作用，組合在一起應(yīng)用的治療效果才能優(yōu)于單獨(dú)應(yīng)用。因此，丹酚酸B、丹酚酸A、丹參酮IIA作為丹參中的主要有效成分，將其聯(lián)合應(yīng)用，能更完整地體現(xiàn)丹參的藥效及其對(duì)心血管疾病的治療作用。丹參酮IIA為脂溶性成分，不溶于水，適合于制備口服制劑，很難制成注射用制劑；可采用與丹參酮IIA具有類似藥理作用的丹參酮IIA的化學(xué)修飾物丹參酮IIA磺酸鈉代替丹參酮IIA，由于丹參酮IIA磺酸鈉水溶性很好，可以與丹酚酸B和丹酚酸A聯(lián)用，制成注射用制劑，更好地達(dá)到治療效果。
本發(fā)明的藥物組合物的藥效學(xué)研究
本實(shí)驗(yàn)采用結(jié)扎大鼠左冠狀動(dòng)脈前降支造成急性心肌梗死模型，觀察丹參主要成分及其組合物對(duì)實(shí)驗(yàn)性心肌梗死的保護(hù)作用。
動(dòng)物分組=Wistar雄性大鼠80只，體重觀0 300g，由山東大學(xué)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心提供。將大鼠隨機(jī)分組，每組10只，分為假手術(shù)組、模型組以及給藥組，其中給藥組每kg大鼠的給藥量為人每千克體重正常用量的5倍，各給藥組及其給藥量如下
丹酚酸B 組 20mg/kg
丹酚酸A 組 8mg/kg
丹參酮IIA磺酸鈉組％ig/kg
丹酚酸B 丹參酮IIA磺酸鈉為5 1組(B IIAS組)20mg/kg+4mg/kg
丹酚酸A 丹參酮IIA磺酸鈉為2 1組(A IIAS組)8mg/kg+^ig/kg
丹酚酸B 丹酚酸A 丹參酮IIA磺酸鈉為5 2 1組(B A IIAS組)20mg/ kg+8mg/kg+4mg/kg
給藥方法術(shù)前禁食過夜，自由飲水。術(shù)后當(dāng)天腹腔注射給藥，連續(xù)給藥7天。假手術(shù)組、模型組均同樣方法給予同體積的生理鹽水。
大鼠模型制備雄性大鼠，參照文獻(xiàn)方法雷娟等，中國實(shí)用醫(yī)藥，2009，4(2) :1_3， 水合氯醛腹腔注射麻醉，經(jīng)口人工呼吸(導(dǎo)管置于大鼠的舌體與上頌之間)，連接小動(dòng)物呼吸機(jī)予以正壓通氣，潮氣量3 5ml/100g，呼吸頻率60次/分鐘，吸呼比1 1。左側(cè)胸部經(jīng)胸骨左緣第4肋間開胸，暴露心臟，剪開心包，結(jié)扎冠脈左前降支后，觀察左室前壁部分心肌變蒼白，并出現(xiàn)室壁運(yùn)動(dòng)減弱，同時(shí)心電圖見S-T段弓背上抬，確定冠脈結(jié)扎成功(S-T 段無改變者棄去)。逐層縫合胸壁，自主呼吸恢復(fù)后拔出通氣導(dǎo)管。術(shù)后連續(xù)3d予以青霉素40萬U腹腔注射以預(yù)防感。
假手術(shù)對(duì)照組除不結(jié)扎冠狀動(dòng)脈外，其余步驟相同。
儀器與試劑ALC_V8型動(dòng)物心電圖機(jī)(上海奧爾特生物科技有限公司)，ECG-6511 型動(dòng)物心電圖機(jī)(上海光電醫(yī)用電子儀器有限公司)，離心機(jī)(德國)，電子分析天平(上海，梅特勒-托利多儀器有限公司)；肌酸激酶(CK)和乳酸脫氫酶(LDH)試劑盒均購自南京建成生物工程研究所。
統(tǒng)計(jì)學(xué)處理實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)用^ b表示，計(jì)數(shù)等級(jí)資料采用秩和檢驗(yàn)，計(jì)量資料采用 SPSS 17.0軟件進(jìn)行單因素方差分析處理。組間比較應(yīng)用t檢驗(yàn)，P <0.05為顯著性差異， P <0.01為非常顯著性差異。
實(shí)驗(yàn)結(jié)果
丹參主要成分及其組合物對(duì)心肌梗死模型大鼠血清LDH及CK活性的影響末次給藥1小時(shí)后，麻醉大鼠，腹主動(dòng)脈取血約％il，3000rpm離心lOmin，取血清，按試劑盒說明書測定大鼠血清中肌酸磷酸酶(CK)和乳酸脫氫酶(LDH)的值。結(jié)果見表1，模型組與假手術(shù)組比較，具有顯著性差異，說明造模成功；各給藥組與模型組比較，均具有顯著性差異，說明各給藥組對(duì)大鼠心肌梗死模型均具有治療作用，其中丹酚酸A、丹酚酸B與丹參酮II A磺酸鈉聯(lián)合用藥組的療效也優(yōu)于各組成成分單獨(dú)給藥組的，尤其當(dāng)?shù)し铀酇、丹酚酸B和丹參酮 II A磺酸鈉聯(lián)合使用時(shí)療效最好，表明它們之間具有配伍協(xié)同作用。
表1丹參主要成分及其組合物對(duì)心肌梗死模型大鼠血清CK、LDH活性的影響
權(quán)利要求
1.一種丹參提取物的藥物組合物，由丹酚酸A、丹酚酸B、丹參酮IIA磺酸鈉、丹參酮IIA按以下質(zhì)量比組合a、丹酚酸A與丹參酮IIA磺酸鈉的組合物，質(zhì)量比為1 3 1 ；b、丹酚酸B與丹參酮IIA磺酸鈉的組合物，質(zhì)量比為2 6 1 ；c、丹酚酸A、丹酚酸B與丹參酮IIA或丹參酮IIA磺酸鈉的組合物，質(zhì)量比為(3 9) (1 3) (1 2)。
2.如權(quán)利要求1所述的丹參提取物的藥物組合物，其特征在于以50kg人的體重為標(biāo)準(zhǔn)，丹酚酸A的用量為20mg 140mg，丹酚酸B的用量為50mg 400mg，丹參酮IIA或丹參酮IIA磺酸鈉的用量為20mg 120mg。
3.如權(quán)利要求1所述的丹參提取物的藥物組合物，其特征在于以50kg人的體重為標(biāo)準(zhǔn)，丹酚酸A的用量為60mg 90mg ；丹酚酸B的用量為120mg ^Omg ；丹參酮IIA或丹參酮IIA磺酸鈉的用量為40mg 80mg。
4.如權(quán)利要求1所述的丹參提取物的藥物組合物，其特征在于所述丹酚酸B與丹參酮IIA磺酸鈉的組合物，丹酚酸B 丹參酮IIA磺酸鈉質(zhì)量比及以50kg人的體重為標(biāo)準(zhǔn)的用量組分別如下60mg,160mg40mg,180mg40mg,200mg50mg,200mg40mg 或 300mg質(zhì)量比2質(zhì)量比3質(zhì)量比4質(zhì)量比5質(zhì)量比6，用量組選自120mg，用量組選自120mg，用量組選自160mg，用量組選自150mg，用量組選自240mg80mg 或 200mg60mg 或 240mg50mg 或 240mg40mg 或 250mg50mgoIOOmg ；80mg60mg50mg其中，優(yōu)選的組合是丹酚酸B 丹參酮IIA磺酸鈉= 200mg 50mg，或丹酚酸B 丹參酮 IIA 磺酸鈉= 200mg 40mg。
5.如權(quán)利要求1所述的丹參提取物的藥物組合物，其特征在于所述丹酚酸A與丹參酮IIA磺酸鈉組合物，丹酚酸A 丹參酮IIA磺酸鈉質(zhì)量比例及以50kg人的體重為標(biāo)準(zhǔn)的用量組分別如下40mg,50mg ； 50mg,60mg ； 60mg,70mg ； 70mg 或質(zhì)量比180mg 80mg質(zhì)量比2質(zhì)量比3質(zhì)量比3質(zhì)量比41，用量組選自40mg1，用量組選自60mg1，用量組選自60mg2，用量組選自60mg1，用量組選自80mg30mg,80mg 40mg 或 IOOmg 50mg ；20mg 或 90mg 30mg ；40mg 或 75mg 50mg ；20mg；其中，優(yōu)選的組合是丹酚酸A 丹參酮IIA磺酸鈉=SOmg 40mg或丹酚酸A 丹參酮 IIA 磺酸鈉=75mg 50mg。
6.如權(quán)利要求1所述的丹參提取物的藥物組合物，其特征在于所述丹酚酸B、丹酚酸A與丹參酮IIA或丹參酮IIA磺酸鈉組合物，丹酚酸B 丹酚酸A 丹參酮IIA或丹參酮IIA磺酸鈉質(zhì)量比及以50kg人的體重為標(biāo)準(zhǔn)的用量組分別如下質(zhì)量比 3 1 1，用量組選自 180mg 60mg 60mg，或 210mg 70mg 70mg ；質(zhì)量比 4 1 1，用量組選自 160mg 40mg 40mg，200mg 50mg 50mg 或240mg 60mg 60mg ；質(zhì)量比511，J韋量組選自200mg40mg40mg 或 2 5 Omg :50mg50mg ；質(zhì)量比421，J韋量組選自160mg80mg40mg ；質(zhì)量比521，J韋量組選自200mg80mg40mg ；質(zhì)量比621，J韋量組選自MOmg80mg40mg 或 210mg :70mg35mg ；質(zhì)量比932，J韋量組選自180mg60mg40mgo
7.如權(quán)利要求1所述的丹參提取物的藥物組合物，其特征在于所述丹酚酸B、丹酚酸A與丹參酮IIA或丹參酮IIA磺酸鈉組合物以50kg人的體重為標(biāo)準(zhǔn)的用量組是丹酚酸B 丹酚酸A 丹參酮IIA或丹參酮IIA磺酸鈉=200mg 80mg 40mg，或者，丹酚酸B 丹酚酸A 丹參酮IIA或丹參酮IIA磺酸鈉=MOmg 80mg 40mg，或者，丹酚酸B 丹酚酸A 丹參酮IIA或丹參酮IIA磺酸鈉=210mg 70mg 35mg，或者，丹酚酸B 丹酚酸A 丹參酮IIA或丹參酮IIA磺酸鈉=180mg 60mg 40mg。
8.如權(quán)利要求1所述的丹參提取物的藥物組合物，其特征在于所述組合物是下列之丹酚酸B 丹參酮IIA磺酸鈉質(zhì)量比為5 1，以50kg人的體重為標(biāo)準(zhǔn)的丹酚酸B是200mg，丹參酮IIA磺酸鈉40mg ；丹酚酸A 丹參酮IIA磺酸鈉質(zhì)量比2 1，以50kg人的體重為標(biāo)準(zhǔn)的丹酚酸A是80mg，丹參酮IIA磺酸鈉40mg ；或者，丹酚酸B 丹酚酸A 丹參酮IIA磺酸鈉質(zhì)量比5 2 1，每公斤體重用量丹酚酸B是200mg，丹酚酸A是80mg，丹參酮IIA磺酸鈉40mg。
9.如權(quán)利要求1 8任一項(xiàng)所述的丹參提取物的藥物組合物，其特征在于所述的藥物組合物為片劑、膠囊劑、沖劑或注射用凍干制劑；優(yōu)選的是藥物組合物羧酸鹽的注射用凍干制劑。
10.權(quán)利要求1 8任一項(xiàng)所述的丹參提取物的藥物組合物的制藥用途，用于制備治療心腦血管疾病的藥物，特別是用于制備治療心肌梗死、冠心病或心絞痛的藥物。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種丹參提取物的藥物組合物及其用途。所述的藥物組合物是丹酚酸A或丹酚酸B與丹參酮IIA磺酸鈉組合、或者丹酚酸A和丹酚酸B與丹參酮IIA或丹參酮IIA磺酸鈉組合。該藥物組合物對(duì)心肌梗死的治療作用優(yōu)于各組成成分單獨(dú)使用，能更好地體現(xiàn)中藥丹參多成分、多靶點(diǎn)的治療作用，用于制備治療心腦血管疾病的藥物。可按照藥劑學(xué)常規(guī)生產(chǎn)工藝將該藥物組合物加工制成片劑、膠囊劑、沖劑、注射用凍干制劑、或其羧酸鹽的注射用凍干制劑或粉針劑。
文檔編號(hào)A61K31/216GK102552398SQ20121004409
公開日2012年7月11日 申請(qǐng)日期2012年2月24日 優(yōu)先權(quán)日2012年2月24日
發(fā)明者孫隆儒, 季梅, 朱海林, 翟光喜, 謝婷婷 申請(qǐng)人:山東大學(xué)