專利名稱：礦化膠原蛋白與生物陶瓷的復合物及其制造方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種可用于整形外科與頜面手術及牙科應用的復合物及其制造方法，特別是涉及一種可用于作為硬組織的替換(replacement)材料或替代(substitute)材料的礦化膠原蛋白與生物陶瓷的復合物及其制造方法。
背景技術：
硬組織，如天然骨的組成包含膠原蛋白及無機磷酸鈣，尤其是生物磷灰石(biological apatite)。骨頭含有約60至約75重量百分比的生物磷灰石，而牙齒則含有大于98重量百分比的生物磷灰石。生物磷灰石是一種天然生成的 丐磷灰石型(calciumapatite-type)材料,其是在人體條件下由體液沉淀形成于體內。生物磷灰石具有和純的氫氧基磷灰石(hydroxyapatite，HA)相似的結構，但卻含有一些用于鈣、磷及氫氧根的離子的替代離子。嚴格的說，以合成方式沉淀制造的氫氧基磷灰石(HA)會較氫氧基磷灰石陶瓷(HA ceramics)更類似生物磷灰石。然而，沉淀的氫氧基磷灰石(precipitated HA)卻具有非常細小的粒徑。由于操作的困難，這將阻礙沉淀的氫氧基磷灰石(HA)于醫(yī)療領域的應用。最近的25年里，已有許多類型的磷酸鈣陶瓷被制成。其中，氫氧基磷灰石(HA)、β -憐酸三隹丐(β -tricalcium phosphate, β-TCP)、雙相憐酸隹丐(biphasic calciumphosphate, BCP)及含憐酸I丐玻璃(calcium phosphate-containing glass)已被廣泛的研究。臨床研究證實大部分的磷酸鈣陶瓷具有優(yōu)異的生物相容性，且被硬組織及軟組織接受的情況良好。這些實驗結果也表示了致密的氫氧基磷灰石(dense HA)為非生物可再吸收的，而其它多孔性的磷酸鈣陶瓷則為生物可再吸收的。磷酸鈣陶瓷已經被證實是可用以作為骨替代物的生物相容性材料。這些包括二水磷酸二I丐(dicalcium phosphatedehydrate, DCPD)、憐酸三|丐(tricalcium phosphate, TCP)、憐灰石化合物及憐酸四隹丐(tetracalcium phosphate, TTCP)。大部分用于醫(yī)療應用的磷酸I丐陶瓷都被制備成顆粒狀或塊狀。但塊狀易脆且難以塑形，而顆粒狀則具有移動性的問題。為了解決這些問題，已有許多嘗試致力于制備生物可再吸收的泥漿(grout)或骨水泥(cement)材料，如熟石膏、膠原蛋白及數個類型的磷酸鈣骨水泥。已發(fā)展出的磷酸鈣骨水泥可分類為氫氧基磷灰石骨水泥及二水磷酸二鈣骨水泥。熟石膏被再吸收的速度太快而無法與骨頭的生長配合。類似磷 灰石陶瓷，磷灰石骨水泥則是被再吸收的速度過慢。另一方面，磷酸二鈣則是酸性過高，而使得其固化組成與再吸收速率難以控制。膠原蛋白是一種天然的聚合物，并且是皮膚的主要成份，也是骨頭的主要有機成份。事實上，骨頭是從礦化膠原蛋白形成。原則上，礦化膠原蛋白尤其是磷灰石礦化膠原蛋白應是作為骨移植材料的理想材料。最近許多研究已致力于制備合成礦化膠原蛋白。BrentR. Constantz等人于美國專利號5，455，231與5，231，169以及外國專利WO 93/12736中，描述了一種礦化膠原蛋白的方法，其通過分散膠原蛋白于一堿性溶液中，隨后混合含鈣離子溶液與含磷酸根離子溶液于此膠原蛋白中超過一小時，并維持所產生的膠原蛋白泥漿于一 pH 10或更高的pH值。Liu則在美國專利號5，320，844中，顯示通過在pH值為至少7或較佳為接近10或更高的情況下，強力混合一含鈣離子溶液與一含磷酸根離子溶液于膠原蛋白泥漿中，以礦化膠原蛋白。而Liu在美國專利號6，300, 315與6，417，166中，更進一步公開了礦化膠原蛋白膜的制備方法。Wels等人在美國專利號6，384，197與6，384，196中，討論到形成礦化膠原蛋白纖維的過程，其中纖維的形成和礦化為發(fā)生在一個步驟中。其它幾個研究(如美國專利號2005/0217538,6, 902，584,6, 764，517及6，187，047)涉及利用可溶性黏合劑形成多孔性礦化膠原蛋白，其通過交聯呈現非可溶性。上述研究皆利用可溶性膠原蛋白作為礦化基材。其它礦化技術涉及通過含鈣溶液與含磷酸根溶液以雙擴散方式進入含有非可溶性膠原蛋白纖維或膜的反應器而礦化非可溶性膠原蛋白纖維，其包含皆是于Gower等人的美國專利號2006/0204581、Crermuszka等人的美國專利號6，589，590及Silver等人的美國專利號5，532，217。仍有其它技術是利用磷灰石前驅物及膠原蛋白制備礦化膠原蛋白。許多臨床研究證實了礦化膠原蛋白材料具有優(yōu)異生物相容性與生物再吸收 性的特色。先前Piez與其同事于美國專利號5，425，770中，建議利用物理混合磷酸鈣陶瓷與無端肽(atelopeptide)膠原蛋白復合材料，以用于骨頭修復。膠原蛋白提供作為磷酸鈣陶瓷的黏合劑，且膠原蛋白的使用比例為9%至13%，而磷酸鈣骨水泥的使用比例則為87%至91%。然而，先前的研究皆未公開可將礦化膠原蛋白應用于作為生物陶瓷系統(tǒng)的黏合劑。幾個臨床研究報導礦化膠原蛋白為一有用的硬組織移植材料，并提供了優(yōu)異的組織反應。此外，礦化膠原蛋白相較于純膠原蛋白也展示了一些更優(yōu)異的物理特性。其在物理特性上的增進，包括機械強度的增加與更好的抗水解能力。作為硬組織材料，除了生物相容性外，機械強度與生物再吸收速率也是應用上很重要的特性。因此，本發(fā)明致力于提供一種可靈活的控制膨脹比、生物再吸收速率及機械強度的新型礦化膠原蛋白與生物陶瓷的復合物。
發(fā)明內容
有鑒于上述現有技術的問題，本發(fā)明的目的就是在提供一種具有優(yōu)異生物相容性、可控制的體積膨脹比、生物再吸收速率、機械強度且可用于骨移植、骨替代物及骨填充物的礦化膠原蛋白與生物陶瓷的復合物及其制造方法。根據本發(fā)明的目的，是提供一種礦化膠原蛋白與生物陶瓷的復合物，其包含約10至約95重量百分比的礦化膠原蛋白以及約5至約90重量百分比的生物陶瓷。其中，礦化膠原蛋白是用以作為生物陶瓷的黏合劑。較佳地，礦化膠原蛋白包括一基本上由約25至約95重量百分比的膠原蛋白及約5至約75重量百分比的磷酸鈣礦物組成，其為實質上均相的礦化膠原蛋白復合物。此磷酸鈣礦物是通過一可溶性含鈣離子溶液與一可溶性含磷酸根離子溶液自一膠原蛋白泥漿沉淀析出。較佳地，此礦化膠原蛋白與生物陶瓷的復合物所選用的生物陶瓷為包括磷酸鈣陶瓷、硫酸鈣陶瓷、碳酸鈣陶瓷或其組合。較佳地，此復合物材料可為片狀、薄膜狀、膜狀、圓柱狀、塊狀或顆粒狀。較佳地，此礦化膠原蛋白與生物陶瓷的復合物還包含一藥物，是選自由抗生素、骨成形蛋白(bone morphogenetic protein)、骨生長因子、皮膚生長因子、抗癥痕劑及其混合物所組成的群組。此外，本發(fā)明還進一步提供一種礦化膠原蛋白與生物陶瓷的復合物的制造方法，其包含下述步驟提供一礦化膠原蛋白泥漿；混合此礦化膠原蛋白泥漿與生物陶瓷，以形成一混合物泥漿；將此混合物泥漿塑造成一需求的形狀；以及干燥或冷凍干燥此混合物泥漿，以得到一礦化膠原蛋白與生物陶瓷的復合物。較佳地，此制造方法還包含使用一交聯劑交聯此礦化膠原蛋白泥漿或此礦化膠原蛋白與生物陶瓷的復合物的步驟。簡單地說，根據本發(fā)明的礦化膠原蛋白與生物陶瓷的復合物及其制造方法可提供一或多個優(yōu)點如下通過例如改變礦化膠原蛋白的組成、生物陶瓷的類型、粒徑和數量以及固體形狀的類型，可輕易操縱此礦化膠原蛋白與生物陶瓷的復合物的生物再吸收速率及機械強度。也就是說，本發(fā)明可依據要修復硬組織的部位及面積來控制礦化膠原蛋白與生物陶瓷的復合物的生物再吸收速率與機械強度。因此，本發(fā)明的礦化膠原蛋白與生物陶瓷的復合物在醫(yī)療用途上，賦予了控制生物再吸收速率的彈性，并且提供合理且良好的機械強度。此外，此礦化膠原蛋白與生物陶瓷的復合物即使在水中經過數周的老化(aging)之后，仍展現出良好的完整性。本發(fā)明的其它方面將于隨后詳細描述中部分作說明、透過其教示作部分合宜地思考或通過本發(fā)明所揭示的實施例來理解。本發(fā)明的各個層面能夠透過詳細指出于以下申請專利范圍中的組成與組合而被理解和完成。需注意的是，本發(fā)明的上述總結及以下的詳細描述為示范和說明，而不是用來限制本發(fā)明的范疇。
圖I為根據本發(fā)明的一實施例的礦化膠原蛋白與生物陶瓷的復合物的制造方法的流程圖。圖2為根據本發(fā)明的另一實施例的礦化膠原蛋白與生物陶瓷的復合物在水中經過三周的老化后的結構圖。主要組件符號說明Sll S14:流程步驟
具體實施例方式配合本發(fā)明各種實施例的圖式及以下的詳細說明，本發(fā)明的示范性實施例將更充分的被理解。請參閱圖1，其是根據本發(fā)明的一實施例的礦化膠原蛋白與生物陶瓷的復合物的制造方法的流程圖。此方法包含下述步驟步驟Sll中，提供一礦化膠原蛋白泥漿；步驟S12中，將此礦化膠原蛋白泥漿與生物陶瓷混合以形成一混合物泥漿；步驟S13中，將此混合物泥漿鑄造并塑造成一需求的形狀；以及步驟S14中，干燥或冷凍干燥此混合物泥漿而得到礦化膠原蛋白與生物陶瓷的復合物。完成步驟S14后，此制造方法還可包含壓碎、篩選及收集顆粒狀的礦化膠原蛋白與生物陶瓷的復合物的步驟。在一實施例中，制作或生產一均相的礦化膠原蛋白泥漿包含步驟為形成一膠原蛋白泥漿、一可溶性含鈣離子溶液及一可溶性含磷酸根離子溶液；以及在攪拌(較佳為強、力攪拌)膠原蛋白泥漿時，添加可溶性含鈣離子溶液與可溶性含磷酸根離子溶液于膠原蛋白泥漿，使其維持在PH值至少為7，較佳為接近10或更高的pH值。在另一實施例中，制備礦化膠原蛋白泥漿的方法在此添加步驟之后，還可進一步包含下述步驟通過固液分離法回收此礦化膠原蛋白泥漿；以及利用水清洗并回收此礦化膠原蛋白泥漿，以得到一經純化的礦化膠原蛋白泥漿。在其它實施例中，本發(fā)明的礦化膠原蛋白與生物陶瓷的復合物包含約10至約95重量百分比的礦化膠原蛋白，以及約5至約90重量百分比的生物陶瓷。此礦化膠原蛋白可以是一實質上均相(homogeneous)的礦化膠原蛋白且使用作為此生物陶瓷的黏合劑。此礦化膠原蛋白物可基本上由約25至約95重量百分比的膠原蛋白，以及約5至約75重量百分比的磷酸I丐礦物組成。磷酸I丐礦物可為磷酸I丐、磷酸三I丐(tricalcium phosphate, TCP)、憐酸八隹丐(octacalcium phosphate, 0CP)、非晶憐酸隹丐(amorphous calcium phosphate,ACP)、氫氧基磷灰石(HA)、類磷灰石(apatite-like)礦物、替代磷灰石(substituteapatite)、|丐缺乏憐灰石(calcium-deficient apatite, CDA)或其組合。此外，使用在制備此礦化膠原蛋白與生物陶瓷的復合物的生物陶瓷可為磷酸鈣陶瓷、硫酸鈣陶瓷、碳酸鈣陶瓷或其混合物。適合的磷酸鈣陶瓷可為包括二水合及無水的磷酸二鈣陶瓷、包括α-磷酸三鈣(α-TCP)及β-磷酸三鈣(β-TCP)的磷酸三鈣陶瓷、磷酸四I丐陶瓷(tetracalcium phosphate, TTCP)、憐酸八I丐(OCP)陶瓷、焦憐酸I丐(calciumpyrophosphate)、氫氧基磷灰石、碳酸鹽磷灰石(carbonate apatite)、氟化物磷灰石(fluoride apatite)、磷灰石型陶瓷(apatite-type ceramic,)、類磷灰石礦物、替代磷灰石、1丐缺乏磷灰石、如CaNaPO4及CaKPO4等的磷酸|丐堿(calcium alkaline phosphate)、或其組合。適合的硫酸鈣陶瓷可為二水硫酸鈣、半水硫酸鈣、無水硫酸鈣或其組合。碳酸鈣陶瓷可為如珊瑚等的天然礦物，或者是合成材料。而礦化膠原蛋白與生物陶瓷的復合物可以是為片狀、膜狀、圓柱狀、塊狀或顆粒狀。任何適合的膠原蛋白成份包括天然膠原蛋白或重組膠原蛋白皆可被使用來制備本發(fā)明的礦化膠原蛋白與生物陶瓷的復合物。天然膠原蛋白的來源可以來自如牛、豬、馬、雞等動物的皮膚、肌腱或骨頭。較佳的起始膠原蛋白材料為非礦化膠原蛋白。而最初的膠原蛋白材料可以是固體狀、溶液或泥漿。制備礦化膠原蛋白與生物陶瓷的復合物的最初步驟可為制備膠原蛋白泥漿。假如使用固態(tài)的膠原蛋白，最好將其分散在一酸性或堿性的溶液中，以形成一均相的膠態(tài)泥漿。適合接下來的礦化制程的膠原蛋白泥漿濃度較佳為約0. 1%至約5%之間。在一般情況下，接著是將一可溶性含鈣離子溶液(例如可溶性鈣鹽)或一可溶性含磷酸根離子溶液(例如可溶性磷酸鹽)溶解或是直接結合(combine)在此膠原蛋白泥漿內。假如一含鈣離子成份是直接結合在膠原蛋白泥漿內，則第二的含磷酸根離子成份最好是單獨地溶解或以其它方式結合于一液體媒介(較佳為水)內，以形成一溶液。在任一此種情況下，第二(含磷酸根離子或含鈣離子)成份最好是快速的添加(例如以傾倒的方式)于膠原蛋白泥衆(zhòng)內。 或者，可制備兩單獨的溶液，一為具有可溶性含鈣離子成份，而另一為具有含磷酸根離子成份，且最好是將兩溶液同時且快速的加入膠原蛋白泥漿內，或可將兩溶液慢慢的加入膠原蛋白泥漿。較佳地，但非必要的，將以化學計量的鈣離子與磷酸根離子加入膠原蛋白泥楽·。在任一情況下，在該結合步驟期間是強力混合或攪拌膠原蛋白泥漿，以確保形成一均相的泥漿反應產物。雖然快速地將含鈣離子成份或含磷酸根離子成份或兩者加入膠原蛋白泥漿并不是關鍵，但最好還是快速的加入以確保均相的反應產物生成。完成添加含鈣離子與含磷酸根離子成份于膠原蛋白泥漿后，此泥漿可以是持續(xù)地攪拌或是允許其保持靜止不攪拌，直至磷酸鈣完全沉淀。在制備過程中，此混合物的溫度較佳是維持在大約40°C以下。此外，在磷酸鈣沉淀期間，膠原蛋白泥漿最好維持在至少為7. O的pH值且較佳為至少9. O的pH值。此pH值的控制可通過將足夠的堿性溶液，如氫氧化鈉、氫氧化鉀或氫氧化銨添加至此膠原蛋白泥漿或者是其與此泥漿結合前的含磷酸根離子溶液或含鈣離子溶液來達成。pH值為接近8或更高的磷酸鈣飽和溶液通常會誘使氫氧基磷灰石(HA)、替代磷灰石、類I丐磷灰石(calcium apatite-like)的磷酸I丐礦物的沉淀。其它成份也可能被摻入磷酸鈣礦物。例如，假使碳酸鹽磷灰石或氟化物磷灰石將被摻入此礦化膠原蛋白產物， 則在此含磷酸根離子溶液加入膠原蛋白泥漿之前，一可溶性碳酸鹽或可溶性氟化物鹽類可以添加于此含磷酸根離子溶液。在泥漿PH值為接近中性或高至8的膠原蛋白泥漿中沉淀析出的磷酸鈣礦物最可能為磷酸鈣、磷酸三鈣(TCP)、磷酸八鈣(OCP)、非晶磷酸鈣(ACP)、氫氧基磷灰石(HA)、鈣缺乏磷灰石(CDA)、替代磷灰石、類磷灰石礦物或其組合。當泥漿pH值為大約8或更高時，最有可能的沉淀產物則為氫氧基磷灰石或類鈣磷灰石礦物(calciumapatite-like minerals)。為了誘使膠原蛋白泥衆(zhòng)中I丐磷灰石礦物的沉淀,初始溶液中隹丐與磷較佳的摩爾比為約I至2，且更佳為大約1.67。然而，其它摩爾比也可被使用。在磷酸鈣礦物完全沉淀后，分離并純化所產生的礦化膠原蛋白泥漿，例如通過過濾及/或離心及/或清洗數次直到礦物脫離其它可溶性成份，例如包覆的可溶性雜質。在礦化膠原蛋白中，含磷酸鈣成份(即磷酸鈣礦物)沉積在膠原蛋白纖維的表面及內部。接著收集此純化后的礦化膠原蛋白。具有粒徑從幾微米至約100微米的細粉末狀生物陶瓷，或具有粒徑約O. I毫米至約5毫米的顆粒狀生物陶瓷則接著加入至此純化后的礦化膠原蛋白泥漿。此混合物接著被混合而形成本發(fā)明的礦化膠原蛋白與生物陶瓷的復合物。在更進一步處理此泥漿成為最終產物之前，可通過添加一藥物或藥物的組合于礦化膠原蛋白，而將該藥物或藥物的組合摻入此礦化膠原蛋白與生物陶瓷的復合物中。此藥物或藥物的組合可包括抗生素、骨成形蛋白、其它骨生長因子、皮膚生長因子、抗疤痕劑及/或其組合。在此情況下，在形成最終產物前，藥物與生物陶瓷一起被添加至純化后的礦化膠原蛋白泥楽·。在礦化膠原蛋白與生物陶瓷的復合物的制程中，在生物陶瓷及/或藥物添加至純化后的礦化膠原蛋白泥漿后，即可鑄造、塑形或模型化此復合混合物為片狀、膜狀、塊狀或圓柱狀等需求的形狀。當形成所需求的形狀后，然后風干或冷凍干燥此復合混合物。此復合混合物可接著更進一步被制造成顆粒狀，而醫(yī)療用途適合的顆粒狀，其粒徑為O. I毫米至約5毫米。為了強化此礦化膠原蛋白與生物陶瓷的復合物材料的機械強度，在上述的沉淀步驟之后及純化步驟之前，可添加一膠原蛋白交聯劑至礦化膠原蛋白泥漿中。另一替代的方案為可將干燥后的礦化膠原蛋白與生物陶瓷的復合物浸泡于此膠原蛋白交聯劑中。完成交聯過程后，再以純水浸泡并清洗此復合物材料，以除去任何未反應的交聯劑。強化此礦化膠原蛋白與生物陶瓷的復合物的另一方法為重復以膠原蛋白或礦化膠原蛋白涂布此復合物。此過程中，礦化膠原蛋白與生物陶瓷的復合物的干燥產物以礦化膠原蛋白泥漿或純膠原蛋白泥漿重復涂布，并被干燥。顯然地，本發(fā)明的礦化膠原蛋白與生物陶瓷的復合物是截然不同于一純膠原蛋白與生物陶瓷的復合物。當浸泡于水中時，純膠原蛋白與生物陶瓷的復合物是相當脆弱的，并展現出高膨脹度。此外，純膠原蛋白與生物陶瓷的復合物較難處理，且難以控制其生物再吸收速率。然而，礦化的膠原蛋白與生物陶瓷的復合物即使在水中經過幾周的老化(aging)，卻仍舊展現了良好的完整性。此外，此新的礦化膠原蛋白與生物陶瓷的復合物，可通過改變礦化膠原蛋白中的含磷酸鈣礦物，或通過改變所使用的生物陶瓷種類、粒徑及數量來控制其生物再吸收速率。一般情況下，減少礦化膠原蛋白中含磷酸鈣礦物的含量將可增加生物再吸收速率。在礦化膠原蛋白與生物陶瓷的復合物中，使用硫酸鈣、碳酸鈣及磷酸二鈣，相較于使用其它磷酸鈣陶瓷如氫氧基磷灰石(HA)或磷酸三鈣(TCP)，可展現出更快速的生物 再吸收速率。實施例實施例I :礦化膠原蛋白泥漿的制備加入I克的固體纖維膠原蛋白(第一型(Type I)膠原蛋白)到含有250毫升純水的容器內。在此水中加入5. 3克的磷酸三鈉(Na3PO4 · 12H20)。在一攪拌器中攪拌(混合)此水溶液混合物，直至膠原蛋白為一均相的膠態(tài)泥漿狀。此膠原蛋白的pH值大于10。溶解3. 54克的硝酸鈣(Ca(NO3)2 · 4H20)于50毫升的純水中，以形成一硝酸鈣水溶液。當傾倒此硝酸鈣(Ca(NO3)2)溶液于膠原蛋白泥漿時，將此膠原蛋白泥漿保持在攪拌器并且大力攪拌。持續(xù)攪拌數分鐘，接著維持靜止狀態(tài)一小時。反應后，膠原蛋白泥漿的最終PH值仍舊維持在接近10或更高。接著以一分離漏斗過濾此泥漿，并以純水清洗數次直至其無可溶性雜質。假如氫氧基磷灰石(HA)是沉積于此膠原蛋白中的磷酸鈣，且在此過程中無重量損失，則此礦化膠原蛋白泥漿應該含有I克的膠原蛋白及I. 5克沉淀的氫氧基磷灰石(precipitated HA)(即礦化膠原蛋白中有40%的膠原蛋白與60%沉淀的氫氧基磷灰石)。上述純化后的礦化膠原蛋白泥漿四分之一被塑形成一長方形。接著在室溫下風干此礦化膠原蛋白。此風干后的樣品重量約O. 6克。此風干后的樣品在水中老化后未展現顯著的膨脹，且仍維持完整性。實施例1-1 將二分之一上述純化后的礦化膠原蛋白泥漿與5克且粒徑介于O. 5毫米至2毫米之間的氫氧基磷灰石(HA)顆?；旌稀＝又鴮⒒旌虾蟮牡V化膠原蛋白塑形成長方形，并在室溫下風干。風干后的礦化膠原蛋白與氫氧基磷灰石陶瓷的復合物的重量為6. 25克(1.25g的礦化膠原蛋白與5克的氫氧基磷灰石顆，即20%的礦化膠原蛋白與80%的氫氧基磷灰石)。此復合物材料在水中老化數周后仍保持堅固且未顯示崩解的跡象。實施例2
礦化膠原蛋白泥漿的制備加入O. 5克的固體纖維膠原蛋白(第一型(Type I)膠原蛋白)到含有100毫升純水的容器內。在此水中加入5. O克的磷酸三鈉(Na3PO4 ·12H20)。在一攪拌器中攪拌(混合)此水溶液混合物，直至此膠原蛋白為一均相的膠態(tài)泥漿狀。此膠原蛋白的pH值大于10。溶解2. 53克的硝酸鈣(Ca(NO3)2 · 4H20)于50毫升的純水中，以形成一硝酸鈣水溶液。當傾倒此硝酸鈣(Ca(NO3)2)溶液于膠原蛋白泥漿時，將此膠原蛋白泥漿保持在攪拌器內并且大力攪拌。持續(xù)攪拌數分鐘，接著維持靜止狀態(tài)一小時。反應后，膠原蛋白泥漿的最終PH值仍維持在接近10或更高。接著以一分離漏斗過濾此泥漿，并以純水清洗數次直至其無可溶性雜質。假如氫氧基磷灰石是沉積于此膠原蛋白中的磷酸鈣，且在此過程中無重量損失，則此礦化膠原蛋白泥漿應該含有O. 5克的膠原蛋白及I. 07克沉淀的氫氧基磷灰石(即礦化膠原蛋白中有31. 8%的膠原蛋白與68. 2%沉淀的氫氧基磷灰石)。實施例2-1 取四分之一實施例2中制備的純化后的礦化膠原蛋白泥漿與2克且粒徑為I毫米至2毫米的二水磷酸二鈣(CaHPO4 · 2H20)顆?；旌?。接著將此泥漿的混合物塑形成長方形，并在室溫下風干。風干后的礦化膠原蛋白與二水磷酸二鈣的復合物含有重量百分比為16. 7%的礦化膠原蛋白與83. 3%的二水磷酸二鈣陶瓷。此干燥的復合物并不像常規(guī)的陶瓷材料般剛硬，而具有一些彈性。此礦化膠原蛋白與二水磷酸二鈣的復合物當在水中老化時，仍維持良好的完整性。實施例2-2:取四分之一實施例2中制備的純化后的礦化膠原蛋白泥漿與I克的無水硫酸鈣(CaSO4)細粉末混合。此泥漿混合物接著被塑造成塊狀并風干。干燥后的復合物接著進一步被處理成具有粒徑O. 5毫米至3毫米的顆粒狀。此礦化膠原蛋白與硫酸鈣的復合物材料含有重量百分比為28%的礦化膠原蛋白與72%的硫酸鈣陶瓷。實施例2-3 將上述實施例2制備的純化后的礦化膠原蛋白泥漿與生物陶瓷顆?；旌?。此干燥后的礦化膠原蛋白與生物陶瓷的復合物是由50重量百分比的礦化膠原蛋白與50重量百分比的生物陶瓷(此生物陶瓷由60重量百分比的氫氧基磷灰石與40重量百分比的β-磷酸三鈣(β-TCP)構成)組成。生物陶瓷粒的粒徑范圍為O. 5毫米至2毫米。此復合物材料在水中經過三周的老化后，仍舊堅固且未顯示出崩解的跡象，如圖2所示。實施例2-4 將上述自實施例2制備的純化后的礦化膠原蛋白泥漿與不同比例的生物陶瓷顆粒混合。生物陶瓷粒的粒徑范圍為介于O. 5毫米至2毫米。相較于100重量百分比的礦化膠原蛋白，測試分別由25重量百分比的礦化膠原蛋白與75重量百分比的生物陶瓷(此生物陶瓷由100重量百分比的氫氧基磷灰石構成)以及50重量百分比的礦化膠原蛋白與50重量百分比的生物陶瓷(此生物陶瓷由100重量百分比的氫氧基磷灰石構成)組成的兩種干燥后的礦化膠原蛋白與生物陶瓷的復合物的體積膨脹比及壓縮模數(compressivemodulus)。測試結果顯示如下。體積膨脹比(％) = K在水中浸泡后的樣品體積一在水中浸泡前的樣品體積)/ (在水中浸泡前的樣品體積)} *100 %。因此，本發(fā)明可透過調整礦化膠原蛋白與生物陶瓷的比例及或生物陶瓷的種類，而提供一種可彈性的控制膨脹比及機械強度的礦化膠原蛋白與生物陶瓷的復合物材料。
權利要求
1.一種礦化膠原蛋白與生物陶瓷的復合物，其特征在于，該復合物包含 10至95重量百分比的礦化膠原蛋白；以及 5至90重量百分比的生物陶瓷； 其中，該礦化膠原蛋白是作為該生物陶瓷的一黏合劑。
2.如權利要求I所述的礦化膠原蛋白與生物陶瓷的復合物，其特征在于，該礦化膠原蛋白包含一基本上由25至95重量百分比的膠原蛋白及5至75重量百分比的磷酸鈣礦物組成的實質上均相的礦化膠原蛋白復合物，且該磷酸鈣礦物是通過一可溶性含鈣離子溶液與一可溶性含磷酸根離子溶液自一膠原蛋白泥漿沉淀析出。
3.如權利要求2所述的礦化膠原蛋白與生物陶瓷的復合物，其特征在于，該膠原蛋白為天然膠原蛋白、重組膠原蛋白或其組合。
4.如權利要求2所述的礦化膠原蛋白與生物陶瓷的復合物，其特征在于，該磷酸鈣礦物為選自由磷酸鈣、磷酸三鈣、磷酸八鈣、氫氧基磷灰石、類磷灰石礦物、替代磷灰石、鈣缺乏磷灰石及其組合所組成的群組。
5.如權利要求I所述的礦化膠原蛋白與生物陶瓷的復合物，其特征在于，該生物陶瓷為選自由磷酸鈣陶瓷、硫酸鈣陶瓷、碳酸鈣陶瓷及其組合所組成的群組。
6.如權利要求5所述的礦化膠原蛋白與生物陶瓷的復合物，其特征在于，該磷酸鈣陶瓷的鈣磷摩爾比范圍為I. O至接近2。
7.如權利要求5所述的礦化膠原蛋白與生物陶瓷的復合物，其特征在于，該磷酸鈣陶瓷是選自由二水磷酸二鈣、無水磷酸二鈣、α-磷酸三鈣、磷酸三鈣、磷酸四鈣、磷酸八鈣、焦磷酸鈣、氫氧基磷灰石、類磷灰石礦物、替代磷灰石、鈣缺乏磷灰石及其組合所組成的群組。
8.如權利要求5所述的礦化膠原蛋白與生物陶瓷的復合物，其特征在于，該硫酸鈣陶瓷為選自由二水硫酸鈣、半水硫酸鈣、無水硫酸鈣及其組合所組成的群組。
9.如權利要求5所述的礦化膠原蛋白與生物陶瓷的復合物，其特征在于，該碳酸鈣陶瓷為選自由合成碳酸鈣、天然碳酸鈣及其組合所組成的群組。
10.如權利要求I所述的礦化膠原蛋白與生物陶瓷的復合物，其特征在于，該礦化膠原蛋白為非交聯。
11.如權利要求I所述的礦化膠原蛋白與生物陶瓷的復合物，其特征在于，該礦化膠原蛋白為交聯。
12.如權利要求I所述的礦化膠原蛋白與生物陶瓷的復合物，其特征在于，該生物陶瓷為粒徑介于O. I毫米至5毫米的顆粒狀、粒徑為100微米或更小的粉末狀或其組合。
13.如權利要求I所述的礦化膠原蛋白與生物陶瓷的復合物，其特征在于，該復合物為片狀、膜狀、圓柱狀、塊狀或顆粒狀。
14.如權利要求I所述的礦化膠原蛋白與生物陶瓷的復合物，其特征在于，還包含一選自由抗生素、骨成形蛋白、骨生長因子、皮膚生長因子、抗疤痕劑及其組合所組成的群組中的藥物。
15.一種礦化膠原蛋白與生物陶瓷的復合物的制造方法，其特征在于，該方法的步驟包含 提供一礦化膠原蛋白泥漿；混合該礦化膠原蛋白泥漿與生物陶瓷而形成一混合物泥漿； 將該混合物泥漿塑造成一需求的形狀；以及 干燥或冷凍干燥該混合物泥漿而得到一礦化膠原蛋白與生物陶瓷的復合物。
16.如權利要求15所述的制造方法，其特征在于，在該干燥或冷凍干燥的步驟后，還包含壓碎、篩選及收集顆粒狀的該礦化膠原蛋白與生物陶瓷的復合物的步驟。
17.如權利要求15所述的制造方法，其特征在于，在該干燥或冷凍干燥的步驟后，還包含重復以該礦化膠原蛋白泥漿或純的膠原蛋白泥漿涂布該礦化膠原蛋白與生物陶瓷的復合物的步驟。
18.如權利要求15所述的制造方法，其特征在于，還包含使用一交聯劑交聯該礦化膠原蛋白泥漿或該礦化膠原蛋白與生物陶瓷的復合物。
19.如權利要求15所述的制造方法，其特征在于，該礦化膠原蛋白泥漿是以包含下述步驟的方法制備 提供一膠原蛋白泥漿、一可溶性含鈣離子溶液及一可溶性含磷酸根離子溶液；以及 在攪拌該膠原蛋白泥漿時，添加該可溶性含鈣離子溶液及該可溶性含磷酸根離子溶液于該膠原蛋白泥漿，使其維持在一 PH值至少為7或更高的pH值，因而誘導磷酸鈣礦物沉淀于該膠原蛋白泥漿，而形成該礦化膠原蛋白泥漿。
20.如權利要求19所述的制造方法，其特征在于，該礦化膠原蛋白的制備方法在該添加步驟后，還進一步包含下述步驟 通過一固液分離法回收該礦化膠原蛋白泥漿；以及 利用水清洗并回收該礦化膠原蛋白泥漿，以得到一經純化的礦化膠原蛋白泥漿。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種可作為硬組織的替換材料或替代材料的礦化膠原蛋白與生物陶瓷的復合物及其制造方法。此復合物包含約10至約95重量百分比的礦化膠原蛋白，以及約5至約90重量百分比的生物陶瓷。其中，礦化膠原蛋白是使用作為用于如磷酸鈣陶瓷、硫酸鈣陶瓷、碳酸鈣陶瓷或其它生物相容性陶瓷等生物陶瓷的黏合劑，且使用在該礦化膠原蛋白與生物陶瓷的復合物的生物陶瓷可為粉末狀或顆粒狀。
文檔編號A61L27/24GK102631702SQ20121004028
公開日2012年8月15日 申請日期2012年2月14日 優(yōu)先權日2011年2月14日
發(fā)明者劉松村, 徐婉卿, 陳松青 申請人:和康生物科技股份有限公司