專利名稱：15-芐亞基-14-脫氧-11,12-脫氫穿心蓮內(nèi)酯衍生物在制備保肝藥物中的用途的制作方法
技術(shù)領域：
本發(fā)明涉及對肝損傷具有保護作用的穿心蓮內(nèi)酯衍生物，具體涉及15-芐亞基-14-脫氧-11，12-脫氫穿心蓮內(nèi)酯衍生物的保肝作用，屬藥物化學領域。
背景技術(shù)：
肝臟疾病是世界范圍內(nèi)常見病，多發(fā)病。肝損傷是肝臟受到外界因素的入侵，從而引起的肝臟受損。許多因素，如病毒、生物、藥物、理化、酒精等，都可導致肝損傷。當前我國肝臟疾病以病毒性感染為主，而乙型及丙型肝炎病毒感染已成為我國最主要的致病及致死因素之一。全世界無癥狀乙肝病毒攜帶者(HBsAg攜帶者)超過2. 8億，而我國約占9300萬。 其中約有30%的乙肝病毒攜帶者出現(xiàn)肝損傷的臨床表現(xiàn)?，F(xiàn)代醫(yī)學從多方面研究了肝損傷的發(fā)生機制，并研制開發(fā)出了膜保護劑、抗脂質(zhì)過氧化劑、抗免疫反應劑等保肝藥物。穿心蓮內(nèi)酯是穿心蓮J/^ro^raMis(Burm. f. )Nees中提取的二萜內(nèi)酯類化合物，是中藥穿心蓮的主要有效成份之一。臨床上主要用于治療上呼吸道感染、細菌性痢疾等。近年來，穿心蓮內(nèi)酯在抗腫瘤、保肝利膽、抗病毒等方面的應用研究不斷深入。 穿心蓮內(nèi)酯對多種動物實驗性肝損傷具有良好的保護作用。姚青等發(fā)現(xiàn)穿心蓮內(nèi)酯對可卡因引起的急性肝臟損害有一定的保護作用，其保肝機制可能與抑制脂質(zhì)過氧化反應，降低組織中氧自由基的生成有關。Visen 1 與Handa S皆證明穿心蓮內(nèi)酯對撲熱息痛誘導的肝損傷具有保護作用，其中Handa S的研究還顯示穿心蓮內(nèi)酯對半乳糖胺引起的肝中毒具有保護作用。Kapil A等證明了穿心蓮內(nèi)酯、穿心蓮內(nèi)酯甙和新穿心蓮內(nèi)酯對四氯化碳和叔丁基過氧化氫引起的肝中毒具有保護作用。Singha P等的研究顯示穿心蓮內(nèi)酯對乙醇引起的小鼠肝腎損傷具有一定的保護作用。Roy DN等的研究證明穿心蓮內(nèi)酯與D-青霉胺聯(lián)合治療銅中毒比單一 D-青霉胺在抗纖維化及細胞壞死方面效果更佳。寧光等在其申請的專利中公開了穿心蓮內(nèi)酯作為制備治療急性肝損傷藥物的應用，穿心蓮內(nèi)酯可以顯著抑制刀豆素A誘發(fā)的肝損傷，抑制刀豆素A引起的肝細胞的凋亡，抑制肝臟的炎癥反應。因此， 可以用來治療刀豆素A誘發(fā)的肝損傷。本發(fā)明人在前期研究中(CN1978437 ；CN100999520 ；CN100999535； CN101003527)打破傳統(tǒng)的結(jié)構(gòu)修飾模式，獲得了大量結(jié)構(gòu)新穎的化合物。本發(fā)明人已對該類化合物在抗腫瘤、抗炎，以及抗HBV方面的應用申請了專利保護，進一步通過對15-芐亞基-14-脫氧-11，12-脫氫穿心蓮內(nèi)酯衍生物及其3，19酯化物的保肝作用進行優(yōu)選，發(fā)現(xiàn)該類化合物對刀豆蛋白A(ConA)和四氯化碳、乙醇誘導的小鼠肝損傷具有顯著的保護作用， 且其效果顯著優(yōu)于母體化合物。
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明人在前期研究成果的基礎上，通過對合成的化合物進行保肝活性篩選，發(fā)現(xiàn)通式1結(jié)構(gòu)的穿心蓮內(nèi)酯衍生物具有顯著的預防和治療肝損傷的作用。本發(fā)明目的在于提供15-芐亞基-14-脫氧-11，12-脫氫穿心蓮內(nèi)酯衍生物在制備保肝藥物中的應用。15-芐亞基-14-脫氧-11，12-脫氫穿心蓮內(nèi)酯衍生物具有通式1所示結(jié)構(gòu)。
權(quán)利要求
1.結(jié)構(gòu)如通式1所示的15-芐亞基-14-脫氧-11，12-脫氫穿心蓮內(nèi)酯衍生物在制備藥物中的應用，其特征在于，將其作為活性成份用于制備治療或預防肝損傷的藥物，
2.如權(quán)利要求1所述的15-芐亞基-14-脫氧-11，12-脫氫穿心蓮內(nèi)酯衍生物在制備藥物中的應用，其特征在于，所述的化合物為=R1為氫泯為苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、3-氟苯基、3-氯苯基或3-溴苯基；民、R4各自為氫。
3.如權(quán)利要求1所述的15-芐亞基-14-脫氧-11，12-脫氫穿心蓮內(nèi)酯衍生物在制備藥物中的應用，其特征在于，所述的化合物為=R1為氫泯為苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、3-氟苯基、3-氯苯基或3-溴苯基；R3、R4各自為C0& ;R5=3-吡啶基。
4.如權(quán)利要求1所述的15-芐亞基-14-脫氧-11，12-脫氫穿心蓮內(nèi)酯衍生物在制備藥物中的應用，其特征在于，所述的化合物為以下其中之一A: R1=H, R2=4-C1-C6H4, R3= R4=H ；B: R1=Hj R2=C6H5，R3= R4=H ；C: R1=H, R2=3-Br-C6H4, R3= R4= H ；D: R1=H, R2=4-C1-C6H4, R3= R4=COIi5, 吡啶基。
5.如權(quán)利要求1-4其中之一所述的15-芐亞基-14-脫氧-11，12-脫氫穿心蓮內(nèi)酯衍生物在制備藥物中的應用，其特征在于，將其作為活性成份或與其它藥物組合，與制藥中可以接受的輔助和/或添加成份混合后，按常規(guī)的制藥方法和工藝要求，制成用于治療或預防肝損傷的口服型制劑、注射型制劑藥物。
6.如權(quán)利要求5所述的15-芐亞基-14-脫氧-11，12-脫氫穿心蓮內(nèi)酯衍生物在制備藥物中的應用，其特征在于，口服型制劑為片劑、丸劑、膠囊、沖劑或糖漿；注射型制劑為注射液或凍干粉針劑型。
7.如權(quán)利要求5所述的15-芐亞基-14-脫氧-11，12-脫氫穿心蓮內(nèi)酯衍生物在制備藥物中的應用，其特征在于，將其用于制備預防或治療包括免疫性或化學性等因素引起的各類肝損傷藥物中。
8.如權(quán)利要求5所述的15-芐亞基-14-脫氧-11，12-脫氫穿心蓮內(nèi)酯衍生物在制備藥物中的應用，其特征在于，將其用于制備預防或治療包括病毒感染或各種藥物引起的肝損傷藥物中。
全文摘要
本發(fā)明公開了如通式1所示穿心蓮內(nèi)酯衍生物的藥物用途，涉及其在肝損傷保護方面的應用，屬藥物化學領域。本發(fā)明通過建立刀豆蛋白A誘導的免疫性肝損傷模型和四氯化碳、乙醇誘導的化學性肝損傷模型，證實該類化合物對肝損傷具有顯著的保護作用，為肝損傷的預防及治療提供了一種新的藥物來源。通式1。
文檔編號A61K31/365GK102526026SQ20121002963
公開日2012年7月4日 申請日期2012年2月10日 優(yōu)先權(quán)日2012年2月10日
發(fā)明者劉宏民, 吳笛, 徐海偉, 戴桂馥, 王亞楠, 王杭, 蔣志雯, 趙靖 申請人:鄭州大學