專利名稱：制備交聯(lián)的聚烯丙基胺或其藥學上可接受的鹽的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
高磷酸鹽血癥通常伴隨與腎功能不全相關(guān)的疾病，腎功能不全是與腎臟功能的進行性喪失有關(guān)的越發(fā)分布廣泛的慢性病癥，腎臟功能的進行性喪失通常并發(fā)其他疾病過程，如糖尿病和心血管疾病。特別是當高磷酸鹽血癥長期存在時，導致磷和鈣代謝的嚴重異常，引起軟組織鈣化，所述軟組織例如關(guān)節(jié)、肺、眼、血管、動脈等等。高磷酸鹽血癥一般用磷酸基結(jié)合劑如陰離子交換聚合物治療。這些聚合物導致血液磷酸鹽水平的下降而不增加其他臨床上不期望的化合物的吸收。交聯(lián)的聚烯丙基胺例如司維拉姆是在高磷酸鹽血癥的治療中廣泛使用的陰離子交換聚合物。司維拉姆是與表氯醇交聯(lián)的聚烯丙基胺，起初作為鹽酸鹽出售，而最近作為碳酸鹽出售。碳酸司維拉姆具有與鹽酸司維拉姆相似的效力但更好地被患者耐受。司維拉姆是結(jié)構(gòu)式(I)，
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(I)和經(jīng)驗式(Ia)的化合物[ (C3H7N) a+b (C9H17N2O)cJm其中-a+b : c = 9 : I ；-m是整數(shù)。其被描述于歐洲專利EP716606B1并在名稱Renvela (碳酸司維拉姆)和Renagel (鹽酸司維拉姆)下出售。很少的文件描述司維拉姆的制備。歐洲專利EP716606B1描述了通過在存在引發(fā)劑的情況下聚合烯丙基胺以及隨后與表氯醇交聯(lián)制備鹽酸司維拉姆。歐洲專利EP1175451B1描述了通過使聚烯丙基胺與交聯(lián)劑如表氯醇或1，3_ 二氯-2-丙醇在堿性環(huán)境下、在水中以及在與水混溶的溶劑中反應來制備司維拉姆。
專利申請W02009/010531描述了通過使烯丙基胺與作為交聯(lián)劑的1，3_ 二-烯丙基氨基-2-丙醇反應來制備司維拉姆。專利申請W02009/125433描述了通過使聚烯丙基胺碳酸鹽與表氯醇任選地在存在乳化劑和/或表面活性劑的情況下交聯(lián)來制備碳酸司維拉姆。通過聚烯丙基胺鹽酸鹽的堿性處理以及與碳酸鹽源的后續(xù)反應獲得聚烯丙基胺碳酸鹽。專利申請W02001/18073描述了僅幾個步驟后獲得低粘結(jié)性司維拉姆的制備，所述幾個步驟提供了聚烯丙基胺水溶液與交聯(lián)劑如表氯醇的反應、在存在表面活性劑的情況下用醇/水溶液洗滌水溶液、交聯(lián)的聚合物的干燥、磨碎及最后篩分。專利申請WO 01/05408描述了聚烯丙基胺與“改性劑”反應以制備聚烯丙基胺衍生物，其中胺基團的氮原子與改性劑的疏水取代基結(jié)合。特別地，WO 01/05408描述了縮水甘油作為改性劑的用途。然而，聚烯丙基胺與縮水甘油的反應沒有使聚烯丙基胺交聯(lián)，如本申請的比較實施例6所示。因此對可重復的、可容易被工業(yè)化、沒有使用毒性試劑并允許直接產(chǎn)生具有良好流動性和/或低孔隙度的交聯(lián)的聚烯丙基胺或其藥學上可接受的鹽而沒有另外的工藝步驟諸如例如，磨碎、冷凍干燥或噴霧干燥的制備交聯(lián)的聚烯丙基胺或其藥學上可接受的鹽的方法仍存有需求。發(fā)明概述現(xiàn)在出人意料地發(fā)現(xiàn)交聯(lián)的聚烯丙基胺或其藥學上可接受的鹽可通過簡單方法生產(chǎn)，該簡單方法可在工業(yè)水平上使用來生產(chǎn)大量產(chǎn)物而不使用毒性試劑且沒有另外的工藝步驟。本發(fā)明因而涉及用于制備交聯(lián)的聚烯丙基胺或其藥學上可接受的鹽的方法，該方法包括以下步驟a)式(II)的烯丙基胺
權(quán)利要求
1.一種用于制備交聯(lián)的聚烯丙基胺或其藥學上可接受的鹽的方法，所述方法包括以下步驟 a)式(II)的烯丙基胺
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的方法，其特征在于所述自由基引發(fā)劑選自含氮化合物，優(yōu)選為偶氮二異丁腈、2，2’ -偶氮二(2-脒基丙烷)二鹽酸鹽、或2，2’ -偶氮二 [2-(2-咪唑啉-2-基)丙烷]二鹽酸鹽；有機過氧化物，優(yōu)選為過氧化苯甲酰、二叔戊基過氧化物、過氧化二異丙苯、過氧化異丙苯；無機過氧化物，優(yōu)選為過氧化氫、過氧化鈉、過氧化鉀；可被熱反應或氧化還原反應激活的化合物；或它們的組合；更優(yōu)選地，所述自由基引發(fā)劑是含氮化合物，甚至更優(yōu)選為2，2’-偶氮二(2-脒基丙烷)二鹽酸鹽或2，2'-偶氮二 [2-(2-咪唑啉-2-基)丙烷]二鹽酸鹽。
3.根據(jù)權(quán)利要求I所述的方法，其特征在于烯丙基胺與自由基引發(fā)劑的摩爾比是20 : I 至 50 : 1，優(yōu)選為 20 : I 至 35 : I。
4.根據(jù)權(quán)利要求I所述的方法，其特征在于步驟a)的聚合反應是在存在無機酸的情況下進行，所述無機酸優(yōu)選為鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、或磷酸，更優(yōu)選為鹽酸。
5.根據(jù)權(quán)利要求I所述的方法，其特征在于所述極性溶劑選自水；酯，優(yōu)選為乙酸乙酯或乙酸丁酯；腈，優(yōu)選為乙腈；醚，優(yōu)選為四氫呋喃或二噁烷；酰胺，優(yōu)選為二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺；亞砜，優(yōu)選為二甲基亞砜；或它們的混合物；更優(yōu)選為水。
6.根據(jù)權(quán)利要求I所述的方法，其特征在于步驟a)的聚合溫度在所述自由基引發(fā)劑的分解溫度和所述反應混合物的回流溫度之間，優(yōu)選在60°C至80°C之間。
7.根據(jù)權(quán)利要求I所述的方法，其特征在于步驟b)的式(III)的交聯(lián)劑的R基團
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的方法，其特征在于所述式(III)的交聯(lián)劑是間硝基苯磺?；s水甘油或甲苯磺?；s水甘油。
9.根據(jù)權(quán)利要求I所述的方法，其特征在于所述式(III)的交聯(lián)劑以固體形式或在溶液中、優(yōu)選在極性溶劑的溶液中、更優(yōu)選在水或乙酸乙酯的溶液中被添加到步驟a)的聚胺中。
10.根據(jù)權(quán)利要求I所述的方法，其特征在于溶液中式(III)的交聯(lián)劑的濃度為·0.5mol/l 至 2mol/l,優(yōu)選為 I. 2mol/l 至 I. 8mol/l。
11.根據(jù)權(quán)利要求I所述的方法，其特征在于步驟b)的交聯(lián)反應在存在堿的情況下進行，所述堿優(yōu)選為無機堿，更優(yōu)選為氫氧化鈉或氫氧化鉀，或碳酸鈉或碳酸鉀，甚至更優(yōu)選為氫氧化鈉。
12.根據(jù)權(quán)利要求I所述的方法，其特征在于步驟c)的成鹽通過用酸處理而發(fā)生，所述酸優(yōu)選為藥學上可接受的酸，更優(yōu)選為無機酸，甚至更優(yōu)選為鹽酸。
13.根據(jù)權(quán)利要求I所述的方法，其特征在于步驟d)的藥學上可接受的鹽是碳酸鹽。
14.根據(jù)權(quán)利要求I所述的方法，其特征在于本發(fā)明的方法的步驟a)、b)、c)和d)中的至少一個步驟，且甚至更優(yōu)選所有步驟以“一鍋法”進行。
15.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項所述的方法，其特征在于所述交聯(lián)的聚烯丙基胺是司維拉姆且其藥學上可接受的鹽是鹽酸鹽或碳酸鹽。
16.通過前述權(quán)利要求中任一項所述的方法可獲得的司維拉姆或其藥學上可接受的鹽，優(yōu)選為鹽酸鹽或碳酸鹽。
17.根據(jù)權(quán)利要求16所述的司維拉姆或其藥學上可接受的鹽，其特征為25.0°至·27.0°的靜止角和/或I. 25至I. 32的真密度和/或7至9的溶脹指數(shù)。
全文摘要
本發(fā)明涉及用于制備交聯(lián)的聚烯丙基胺或其藥學上可接受的鹽的方法。本發(fā)明還涉及用于制備在高磷酸鹽血癥的治療中使用且具有良好的流動性、低孔隙度和/或7至9的溶脹指數(shù)的司維拉姆或其藥學上可接受的鹽的方法，所述藥學上可接受的鹽優(yōu)選為鹽酸鹽或碳酸鹽。
文檔編號A61P3/12GK102627778SQ20121002235
公開日2012年8月8日 申請日期2012年2月1日 優(yōu)先權(quán)日2011年2月1日
發(fā)明者埃爾米尼奧·奧爾達尼, 莫羅·加博阿爾迪 申請人:奇米股份公司