巨大戟二萜醇-3-?；飅的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及通式化合物及其可藥用鹽、水合物或溶劑化物，其中R是(C1-C7)烷基、(C2-C7)鏈烯基或(C2-C7)炔基；其中R被R1取代；其單獨或與一種或多種其它藥用活性化合物組合用于治療，用于預防、治療或改善對刺激嗜中性粒細胞突發(fā)性氧化響應、對刺激角質形成細胞IL-8釋放響應或對誘導壞死響應的疾病或病癥。
【專利說明】巨大戟二萜醇-3-酰化物I
發(fā)明領域
[0001]本發(fā)明涉及3-?；?巨大戟二萜醇的新衍生物和其衍生物以及它們作為藥物和在治療中的用途。本發(fā)明還提供了包含所述化合物的藥物組合物以及用所述化合物治療疾病的方法。
[0002]發(fā)明背景
[0003]巨大戟二職醇-3-當歸酸酯(PEP005,巨大戟二職醇甲基丁烯酸酯(mebutate))是巨大戟二萜醇家族的二萜酯，其是從多種大戟屬物種，特別是從南歐大戟(Euphorbiapeplus)中分離的。目前該化合物是臨床開發(fā)治療光化性角化病和非黑素瘤皮膚癌的研究對象。
[0004]已經(jīng)從多種大戟屬物種中分離出大量其它巨大戟二萜醇-3-?；?，主要是長鏈飽和的和不飽和的脂族脂肪酸[H.Gotta, Z.Naturforschung, (1984), 39b, 683-94 ; K.Abo, Fitoterapia, (1988), 244-46，S.Zayed, J.Cancer Res.Clin.0ncol.(2001)，127，40-47]。此外，少量巨大戟二萜醇_3_?；锸峭ㄟ^半合成制備的(B.Sorg等人，Z.Naturforsch.，(1982), 37b, 748-56)。這些巨大戟二萜醇衍生物中的某些已經(jīng)被描述并且測試成為強烈刺激劑和強烈腫瘤促進劑[B.Sorg等人，Z.Naturforsch.，(1982)，37b,748-56; B.Sorg 等人,Carcinogenesis, (1987), 8, 1-4]。
[0005]除了脂族巨大戟二萜醇酯之夕卜，還已知巨大戟二萜醇的芳族酯。描述了一種巨大戟二萜醇-3-氨茴酸酯衍生物，鐵海棠堿C(Marston，A.PlantaMedica, (1983)，47，141-47`)。還描述了巨大戟二職醇-3-苯甲酸脂(Sorg, B.; Z Naturforschung, (1982)，37b, 748-56)。
[0006]當歸酸和當歸酸酯，以巨大戟二萜醇-3-當歸酸酯存在，易于將雙鍵異構化形成揭各酸酯，特別是在堿性pH下[Beeby, P.，Tetrahedron Lett.(1977)，38，3379-3382，Hoskins, ff.Μ.，J.Chem.Soc.Perkin Trans.1, (1977)，538-544，Bohlmann, F.等人，Chem.Ber.(1970)，103，561-563]。
[0007]此外，已知巨大戟二萜醇-3-酰化物是不穩(wěn)定的，因為它們重排得到巨大戟二萜醇-5-?；锖途薮箨毚?20-?；颷Sorg, B.等人，Z.Naturforsch.，(1982)，37B,748-756]。
[0008]W099/08994描述了由大戟屬植物分離化合物以及它們在癌癥和其它腫瘤病(下文稱為光化性角化病或日光性角化病)中的用途。W001/93883描述了不同于本發(fā)明的巨大戟二萜醇衍生物，其用于預防個體中PKC相關的病癥或障礙。W001/93883中提及的疾病是:哮喘、動脈粥樣硬化、特應性皮炎、自身免疫病、雙相性精神障礙、血液障礙、心臟肥大、抑郁、糖尿病、高血壓、增生性皮膚病、多發(fā)性硬化、心肌缺血、骨關節(jié)炎、銀屑病、類風濕性關節(jié)炎、移植和潛伏性病毒。W001/93884公開了不同于本發(fā)明的巨大戟二萜醇衍生物和它們在治療炎性病癥中的用途，所述的炎性病癥例如由致病生物、病毒、酵母、真菌、蠕蟲、昆蟲、蜘蛛、線蟲、aemobe等引起。W001/93885描述了不同于本發(fā)明的巨大戟二萜醇衍生物，其用于免疫強化。W008/131491描述了不同于本發(fā)明的巨大戟二萜醇衍生物，其用于HPV病毒感染。W006/063382公開了不同于本發(fā)明的巨大戟二萜醇衍生物，其用于治療實體癌。AU2006201661公開了應用巨大戟二萜醇_3_當歸酸酯治療急性髓性白血病的方法。W002/11743描述了在前列腺癌和膀胱癌中的特別用途。W007/059584描述了巨大戟二萜醇衍生物，其用于促進創(chuàng)傷愈合。W02010/091472描述了巨大戟二萜醇和衍生物在其它美容應用中的用途。
[0009]人們認為巨大戟二萜醇-3-當歸酸酯具有雙重作用方式:1)通過直接細胞毒性誘導細胞死亡或誘導凋亡，和2)通過嗜中性粒細胞募集和活化控制的免疫刺激作用(Rosen, R.H.等人，J Am Acad Derm(2011)，2011 年 11 月電子公開；Ersvaer, Ε.等人，Toxins，(2010),2, 174-194)。納摩爾濃度的活性劑引起標準和新同種型的蛋白激酶C(PKC)的活化和調節(jié)，特別重要的是PKCS。通過活化PKCS，活性劑在易感的細胞中誘導凋亡(Hamp son, P.等人,Blood, (2005)，106，1362-1368; Cozzi, S.J.等人，Cancer Res, (2006)，66，10083-10091)。在高微摩爾濃度時觀察到對癌細胞的快速細胞毒性(Ogbourne, S.M.等人，Cancer Res (2004)，64，2833-2839)。通過活化多種PKC同種型，活性劑還誘導促炎作用，包括釋放促炎介質(Challacombe, J.M.等人，JTmmunol (2006), 177, 8123-8132),活化血管內皮(Hampson, P.等人，Cancer TmmunolImmunother, (2008)，57，1241-1251)，通過誘導角質形成細胞中的白介素8來化學誘導嗜中性粒細胞，以及通過在動物模型中佐劑性質經(jīng)CD8+細胞引發(fā)特異性抗癌免疫響應(Le, T.T.等人，Vacccine, (2009)，27，3053-3062)。
[0010]通過直接細胞毒性誘導細胞死亡或誘導凋亡以及通過涉及嗜中性粒細胞募集和活化的免疫刺激作用發(fā)揮雙重作用方式的化合物可以用于治療與增生或瘤形成相關的病癥。通過原發(fā)和/或繼發(fā)壞 死誘導細胞死亡的化合物和顯示促凋亡作用的化合物可以降低不希望的細胞生長和除去不希望的細胞，此外，刺激先天免疫應答和佐劑作用可以增加對異?；蜃儺惣毎纳飳W應答。
[0011]通過原發(fā)和/或繼發(fā)壞死誘導細胞死亡的化合物可以用于治療美容病癥，因為這些化合物可以殺死或除去不希望的組織或細胞。
[0012]需要找到新的巨大戟二萜醇衍生物，具有與巨大戟二萜醇-3-當歸酸酯類似或改善的生物學活性。此外，需要找到新的巨大戟二萜醇衍生物，其通過細胞毒性或凋亡誘導細胞死亡和/或誘導免疫刺激作用。
[0013]本發(fā)明提供了分支的或取代的3-0-?；薮箨拼佳苌?，其可用于治療與應用巨大戟二萜醇-3-當歸酸酯相關的病癥，或可用于通過細胞毒性誘導細胞死亡或誘導凋亡和/或通過免疫刺激作用影響的病癥。
[0014]本發(fā)明化合物刺激嗜中性粒細胞突發(fā)性氧化(neutrophil oxidative burst),其是先天免疫應答的部分。
[0015]本發(fā)明化合物刺激角質形成細胞IL-8釋放，從而誘導免疫刺激作用。
[0016]本發(fā)明的某些化合物誘導快速壞死。
[0017]本發(fā)明化合物顯示適當?shù)姆€(wěn)定性。
[0018]相比巨大戟二萜醇-3-當歸酸酯，本發(fā)明的某些化合物在嗜中性粒細胞突發(fā)性氧化中具有改善的活性。
[0019]相比巨大戟二萜醇-3-當歸酸酯，本發(fā)明的某些化合物在IL-8釋放分析中具有改善的活性。
[0020]相比巨大戟二萜醇-3-當歸酸酯，本發(fā)明的某些化合物在壞死分析中具有改善的活性。
[0021]發(fā)明概述
[0022]在一個實施方案中，本發(fā)明提供了通式I化合物及其可藥用鹽、前藥、水合物和溶
劑化物
[0023]
【權利要求】
1.通式I化合物及其可藥用鹽、前藥、水合物和溶劑化物
2.權利要求1的化合物，其中R在相對于羰基的α-或β -位被Rl取代。
3.權利要求1或2的化合物，其中R在相對于羰基的α-位被Rl取代。
4.上述權利要求任意一項的化合物，其中R是C1-C7-烷基。
5.權利要求4的化合物，其中R是乙基、丙基、叔丁基、異丙基、2-丁基、3-戊基或異丁基。
6.權利要求1的化合物，其中R是C2-C7-鏈烯基。
7.權利要求6的化合物，其中R是丙烯基或乙烯基。
8.權利要求1-7中任意一項的化合物，其中Rl是C1-C4-烷基、芳基、環(huán)烷基、亞環(huán)烷基、=N-ORa、=0、-NRaRb、-COORc 或氰基。
9.權利要求1-8中任意一項的化合物，其中Rl是乙基、甲基、苯基、環(huán)己基、=N-0CH3、-N(CH3) (C6H5)、-COOCH3 或亞環(huán)己基。
10.權利要求1-9中任意一項的化合物，其中Rl是甲基。
11.權利要求1-10中任意一項的化合物，其中R2是甲基。
12.權利要求1-10中任意一項的化合物，所述的化合物是: 巨大戟二萜醇3-(2-甲基-丙烯酸酯)， 巨大戟二萜醇3-(3-甲基-丁烯酸酯)， 巨大戟二萜醇3- (2，3- 二甲基-丁烯酸酯)， 巨大戟二萜醇3- (2-亞甲基-丁酸酯)， 巨大戟二萜醇3- (2-甲基-丙酸酯)， 巨大戟二萜醇3- (3-甲基-丁酸酯)， 巨大戟二萜醇3-(2RS-甲基-丁酸酯)， 巨大戟二萜醇3- (3，3- 二甲基-丁酸酯)，` 巨大戟二萜醇3-(2-乙基-丁酸酯)， 巨大戟二萜醇3-(2R-甲基-丁酸酯)， 巨大戟二萜醇3-惕各酸酯， 巨大戟二萜醇3-(苯基-乙酸酯)， 巨大戟二萜醇3- (2Z-(甲氧基羰基)-丙烯酸酯)， 巨大戟二萜醇3-(2-環(huán)己基丙酸酯)， 巨大戟二萜醇3- ((2Z) -2-甲氧基亞氨基-2-苯基-乙酸酯)， 巨大戟二萜醇3- ((2E) -2-甲氧基亞氨基-2-苯基-乙酸酯)， 巨大戟二萜醇3- ((Z) -2-甲基-3-(對甲苯基)丙-2-烯酸酯)， 巨大戟二萜醇3- ((E) -2-苯基丁 -2-烯酸酯)， 巨大戟二萜醇3- (2，2- 二苯基乙酸酯)， 巨大戟二萜醇3- (2-氰基-2-亞環(huán)己基-乙酸酯)，或 巨大戟二萜醇3- (2-(甲基(苯基)氨基)-2-氧代-乙酸酯)， 及其可藥用鹽。
13.權利要求1-12中任意一項的化合物，其用作治療中的藥物。
14.權利要求1-12中任意一項的化合物，其用于治療、預防、改善或防止與增生或瘤形成相關的生理學障礙或疾病。
15.權利要求14的化合物，其中障礙或疾病選自皮膚疣、生殖器疣、光化性角化病、鱗狀細胞癌(SCC)、基底細胞癌(BCC)、惡性雀斑樣痣、宮頸上皮內瘤形成、肛門上皮內瘤形成或外陰上皮內瘤形成。
16.權利要求1-12中任意一項的化合物在制備用于治療、改善或防止與增生或瘤形成相關的生理學障礙或疾病的藥物中的用途。
17.權利要求16的用途，其中障礙或疾病選自皮膚疣、生殖器疣、鱗狀細胞癌(SCC)、基底細胞癌(BCC)、惡性雀斑樣痣、宮頸上皮內瘤形成、肛門上皮內瘤形成或外陰上皮內瘤形成。
18.通過給需要的個體施用權利要求1-12中任意一項的化合物來預防、治療、改善或防止與增生或瘤形成相關的生理學障礙或疾病的方法。
19.權利要求18的方法，其中障礙或疾病選自皮膚疣、生殖器疣、鱗狀細胞癌(SCC)、基底細胞癌(BCC)、惡性雀斑樣痣、宮頸上皮內瘤形成、肛門上皮內瘤形成或外陰上皮內瘤形成。
20.權利要求1-12中任意一項的化合物，其用于治療或改善美容適應證。
21.權利要求20的化合物，其中美容適應證選自光損傷的皮膚或脂溢性角化病。
22.權利要求1-12中任意一項的化合物在制備用于治療或改善美容適應證的藥物中的用途。
23.權利要求22的用途，其中美容適應證選自光損傷的皮膚或脂溢性角化病。
24.通過給需要的個體施用權利要求1-12中任意一項的化合物來治療或改善美容適應證的方法。
25.權利要求24的方法，其中美容適應證選自光損傷的皮膚或脂溢性角化病。
26.權利要求1-12中任意一項的化合物在制備用于治療或改善對刺激嗜中性粒細胞突發(fā)性氧化響應的疾病、障礙或病癥的藥物組合物中的用途。
27.權利要求1-12中任意一項的化合物在制備用于治療或改善對刺激角質形成細胞IL-8釋放響應的疾病、障礙或病癥的藥物組合物中的用途。
28.權利要求1-12 中任意一項的化合物在制備用于治療或改善對誘導壞死響應的疾病、障礙或病癥的藥物組合物中的用途。
29.通過給需要的個體施用權利要求1-12中任意一項的化合物來預防、治療、改善或防止對刺激嗜中性粒細胞突發(fā)性氧化響應的生理學障礙或疾病的方法。
30.通過給需要的個體施用權利要求1-12中任意一項的化合物來預防、治療、改善或防止對刺激角質形成細胞11-8釋放響應的生理學障礙或疾病的方法。
31.通過給需要的個體施用權利要求1-12中任意一項的化合物來預防、治療、改善或防止對誘導壞死響應的生理學障礙或疾病的方法。
32.權利要求1-12中任意一項的化合物，其用于治療或改善對刺激嗜中性粒細胞突發(fā)性氧化響應的疾病、障礙或病癥。
33.權利要求1-12中任意一項的化合物，其用于治療或改善對刺激角質形成細胞IL-8釋放響應的疾病、障礙或病癥。
34.權利要求1-12中任意一項的化合物，其用于治療或改善對誘導壞死響應的疾病、障礙或病癥。
35.包含權利要求1-12中任意一項的化合物或其可藥用立體異構體、鹽或體內可水解的酯以及可藥用介質或賦形劑的藥物組合物。
36.權利要求35的藥物組合物，其中組合物適合于局部施用。
37.包含權利要求1-12中任意一項的化合物或其可藥用立體異構體、鹽或體內可水解的酯以及一種或多種其它治療活性劑的藥物組合物。
【文檔編號】A61P35/00GK103443066SQ201180068175
【公開日】2013年12月11日 申請日期:2011年12月22日 優(yōu)先權日:2010年12月22日
【發(fā)明者】G·格魯-索倫森, 梁錫福, T·赫貝爾 申請人:利奧實驗室有限公司