專利名稱：1-[2-(2,4-二甲基-苯硫基)苯基]哌嗪的治療用途的制作方法
1-[2-(2，4-二甲基-苯硫基)苯基]哌嗪的治療用途發(fā)明領(lǐng)域
本發(fā)明涉及1-[2-(2，4_ 二甲基-苯硫基)苯基]哌嗪及其藥學上可接受的鹽在治療CNS疾病中的新用途。
發(fā)明背景1-[2-(2，4-二甲基-苯硫基)苯基]哌嗪是一種多模式抗抑郁藥物(multimodal antid印ressan)，其被認為是通過兩種藥理學作用模式的組合發(fā)揮作用再攝取抑制作用和受體活性。體外研究表明1-[2-(2，4- 二甲基-苯硫基)苯基]哌嗪是5-HT3和5-HT7受體拮抗劑，5-HT1B受體部分激動劑，5-HT1A受體激動劑和5-HT轉(zhuǎn)運蛋白的抑制劑。體內(nèi)非臨床研究已證明1-[2-(2，4_ 二甲基-苯硫基)苯基]哌嗪能增加大腦特定區(qū)域內(nèi)的神經(jīng)遞質(zhì)血清素、去甲腎上腺素、多巴胺、乙酰膽堿和組胺的水平。所有這些活性都被認定具有臨床相關(guān)性并且可能與所述化合物的作用機制有關(guān)。
1-[2_(2，4- 二甲基-苯硫基)苯基]哌嗪及其在治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)疾病中的用途首先公開于公布號為WO 02/029232的國際專利申請中。后來的專利申請(W0 2007/144005 ;W0 2008/113359 ;W0 2009/062517)公開了該化合物的結(jié)晶鹽、制備過程和所述化合物的更多的治療用途。2009年9月12-16日在土耳其的伊斯坦布爾舉辦的第22 屆歐洲神經(jīng)精神藥學院會議提出的海報P. 2. c. 040和2009年5月16-21日在美國的舊金山舉辦的第162屆美國神經(jīng)病協(xié)會年會的海報NR4-024中公開了在嚴重抑郁癥(MDD)患者中評估該化合物的效力和耐受性的概念驗證研究(proof-of-concept study)得到的結(jié)果。 從各組(each arm)大約100名患者的該6周、隨機性、安慰劑-對照的研究中得到的結(jié)果表明1-[2-(2，4_ 二甲基-苯硫基)苯基]哌嗪在治療MDD患者的抑郁和焦慮癥狀中明顯與安慰劑組不同。所述海報還報道在臨床實驗室結(jié)果、生命體征、體重或ECG參數(shù)中未發(fā)現(xiàn)臨床相關(guān)性變化。由Alvares等著作的報道上述概念驗證研究的全篇論文可在J. Neuropsychopharm. 2011 年 7 月 18 日在線得到。
體重增加是一種用精神藥物(phycotropic drugs)治療的常見的不良事件?？梢姷淖铒@著的效果可能就是與抗精神病藥(如氯氮平和奧氮平)有關(guān)的體重增加，但臨床相關(guān)的體重增加也在抗抑郁藥中觀察到[萬耶.Opin. Pharmacother. , I, 377-389, 2000]。
J. Clin. Psychpharm. , 8，323-330，1988 報道用三環(huán)抗抑郁藥(TCA)阿米替林、 去甲阿米替林、丙咪嗪和地昔帕明治療能引起每月劑量依賴性體重增加0.57-1. 37 kg。類似地，7； Affective. Disord. 7，133-138，1984報道用TCA的阿米替林、去甲阿米替林或丙咪嗪治療的患者經(jīng)歷每月體重增加1. 3-2. 9 lbs (0.58-1.31 kg/月)。事實上，半數(shù)的患者由于過量體重增加而退出該項研究。
J. Clin. Ps ychiatry, 65，1365-1371，2004 報道在一項歷時 2. 5 年的比較用各種抗抑郁藥物治療患有強迫性精神障礙(obsessive-compulsive disorder,OO))患者的體重增加的研究。在該項研究中(如同許多其它研究一樣)，如果與基線水平相比，體重增加為7%或以上，則認為體重增加可能具有臨床意義(PCS)。在該研究期結(jié)束時，下列患者的百分率具有PCS體重增加氯米帕明(34. 8%)、西酞普蘭(14. 3%)、氟西汀(8. 7%)、氟伏沙明(10. 7%)、帕羅西汀(14. 3%)和曲舍林(4. 5%)。
Int. Clin. Psychpharm., 13, 63-73，1998 報道一項預防復發(fā)的研究,其比較抗抑郁藥物米氮平和阿米替林的長期(長至2年)效果。顯示體重PCS增加的患者比例為阿米替林22%、米氮平12. 7%和安慰劑3. 6%。
J. Clin. Psychiatry, 61，863-867，2000 報道一項長期研究(26-32 周)，其比較抗抑郁藥物氟西汀、曲舍林和帕羅西汀的體重影響。顯示體重PCS增加的患者比例為帕羅西汀25. 5%、曲舍林4. 2%和氟西汀6. 6%。這些發(fā)現(xiàn)得到傳聞報告的支持[7； Clin. Psychiatry 60 (suppl 21)，16-19，1999]，報告指出用血清素再攝取抑制劑(SSRI)維持治療(即長期)的25-33%的患者體重有顯著量的增加，并且帕羅西汀可能比該類的其它藥物更可能誘發(fā)體重增加。
另一方面，一些帕羅西汀的短期研究報道未出現(xiàn)體重增加或者甚至體重減輕。 Acta Psychiatr. Scand. 80 (suppl 350), 117-123，1989 報道在使用帕羅西汀的 6 周研究中沒有引起體重增加。辦 . J. Psychiatry, 160, 749-756，2003報道在對566位患者用帕羅西汀的8周研究中很少的患者有體重減輕。/ C/i/ . Psychiatry, 62，350-536, 2001報道在對324位患者用帕羅西汀的8周臨床試驗中，未觀察到對體重的顯著的影響。
Am.J. Psychiatry, 156，1170-1176，1999 報道氟西汀對體重影響的長期(一年)研究。雖然氟西汀在急性期引起輕微的體重下降，但對體重的長期影響與安慰劑相似。
最后，Therapeutics,24, 662-672，2002 報道丁氨苯丙酮對體重影響的長期研究(52周)。丁氨苯丙酮(Bupripion)引起適度但卻明顯的的體重下降。
以上參考文獻顯示很難預測出與用抗抑郁藥治療有關(guān)的對體重的影響。許多抗抑郁藥有增加體重的不良事件，但其它藥物并沒有這樣的不良事件。另外，似乎很難從短期研究報告的結(jié)果預測出與抗抑郁藥長期治療有關(guān)的體重影響。這種不可預測性可能通過至少兩個因素解釋。首先，雖然體重增加的嚴重程度涉及用抗抑郁藥的治療，但是其幅度通常不及抗精神病藥物治療引起的增重。因此，體重的任何變化可能需要較長時間發(fā)展并變得明顯。其次，體重下降或增加本身可以是抑郁的癥狀。因此，治療突然出現(xiàn)的體重增加(即例如與化合物有關(guān)的體重增加)可能會與由治療該疾病所引起的體重變化相混淆； 從而可能需要花更長時間來區(qū)分這兩種影響。這些觀察結(jié)果似乎得到近來發(fā)表的關(guān)于抗抑郁藥對體重影響的116例臨床研究的元分析(meta-analysis)的支持L/ lin. Psych. 71， 1259-1272, 2010]。
假定治療突然出現(xiàn)的體重增加可能對患者具有重要意義，則能夠提供沒有或者僅有很小的體重相關(guān)不良事件的抗抑郁藥治療是重要的。
發(fā)明概述本發(fā)明人驚奇地發(fā)現(xiàn)用1-[2-(2， 4_ 二甲基-苯硫基)苯基]哌嗪及其藥學上可接受的鹽(化合物I)長期治療與體重增加不相關(guān)。因此，在一實施方案中，本發(fā)明涉及用于治療患者的CNS疾病的化合物I,所述患者先前已接受過治療該疾病的藥物(或者仍在接受該藥物)，所述藥物由于體重相關(guān)的不良事件而被停用或者少用(或不得不停用或少用)。
在一實施方案中，本發(fā)明提供用于治療超重患者的CNS疾病的化合物I。
在一實施方案中，本發(fā)明提供用于治療患者的CNS疾病的化合物I，該患者還患有其中應避免體重增加的另外的疾病。
在一實施方案中，本發(fā)明提供一種治療患者的CNS疾病的方法，所述患者先前已接受過治療該疾病的藥物(或者仍在接受該藥物)，所述藥物由于體重相關(guān)的不良事件而被停用或者少用(或不得不停用或少用)，該方法包括給予需要此種治療的患者治療有效量的化合物I。
在一實施方案中，本發(fā)明涉及一種治療超重患者的CNS疾病的方法，該方法包括給予需要此種治療的患者治療有效量的化合物I。
在一實施方案中，本發(fā)明涉及一種治療患者的CNS疾病的方法，所述患者還患有其中應避免體重增加的另外的疾病，該方法包括給予需要此種治療的患者治療有效量的化合物I。
在一實施方案中，本發(fā)明提供用于制備治療患者的CNS疾病的藥物的化合物I，所述患者先前已接受過治療該疾病的藥物(或者仍在接受該藥物)，所述藥物由于體重相關(guān)的不良事件而被停用或者少用(或不得不停用或少用)。
在一實施方案中，本發(fā)明涉及化合物I在制備用于治療超重患者的CNS疾病的藥物中的用途。
在一實施方案中，本發(fā)明涉及化合物I在制備用于治療患者的CNS疾病的藥物中的用途，所述患者還患有其中應避免體重增加的另外的疾病。
發(fā)明詳述1-[2-(2，4-二甲基-苯硫基)苯基]哌嗪的分子結(jié)構(gòu)如下所示
權(quán)利要求
1.1-[2-(2，4_ 二甲基-苯硫基)苯基]哌嗪及其藥學上可接受的鹽，其用于長期治療患者的CNS疾病，其中所述治療與體重增加很少相關(guān)或無關(guān)。
2.1-[2-(2，4_ 二甲基-苯硫基)苯基]哌嗪及其藥學上可接受的鹽，其用于治療患者的CNS疾病,所述患者先前已接受過治療所述疾病的藥物(或者仍在接受該藥物)，該藥物由于體重相關(guān)的不良事件被停用(或不得不停用)。
3.1-[2-(2，4_ 二甲基-苯硫基)苯基]哌嗪及其藥學上可接受的鹽，其用于治療超重患者的CNS疾病。
4.依據(jù)權(quán)利要求3的1-[2-(2，4-二甲基-苯硫基)苯基]哌嗪及其藥學上可接受的鹽，其中所述患者的特征在于BMI在25以上。
5.1-[2-(2，4_ 二甲基-苯硫基)苯基]哌嗪及其藥學上可接受的鹽，其用于治療患者的CNS疾病，該患者還患有其中應避免體重增加的疾病。
6.依據(jù)權(quán)利要求5的1-[2-(2，4-二甲基-苯硫基)苯基]哌嗪及其藥學上可接受的鹽，其中所述患者還患有II型糖尿病、高血壓或冠心病，或者正在戒除尼古丁。
7.依據(jù)權(quán)利要求1-6中任一項的1-[2-(2，4-二甲基-苯硫基)苯基]哌嗪及其藥學上可接受的鹽，其中所述CNS疾病選自抑郁癥、焦慮癥、慢性疼痛和物質(zhì)濫用。
8.依據(jù)權(quán)利要求1-7中任一項的1-[2-(2，4-二甲基-苯硫基)苯基]哌嗪及其藥學上可接受的鹽，其是氫溴酸鹽。
9.一種長期治療CNS疾病的方法，其包括給予需要此種治療的患者治療有效量的 1-[2-(2，4_ 二甲基-苯硫基)苯基]哌嗪及其藥學上可接受的鹽，其中所述給藥與體重增加無關(guān)。
10.一種在有需要的患者中治療CNS疾病的方法,所述患者先前已接受過治療所述疾病的藥物(或者仍在接受該藥物)，所述藥物由于體重相關(guān)的不良事件被停用(或不得不停用)，該方法包括給予所述患者治療有效量的1-[2-(2，4-二甲基-苯硫基)苯基]哌嗪及其藥學上可接受的鹽。
11.一種在有需要的超重患者中治療CNS疾病的方法,該方法包括給予所述患者治療有效量的1-[2-(2，4_ 二甲基-苯硫基)苯基]哌嗪及其藥學上可接受的鹽。
12.依據(jù)權(quán)利要求12的方法，其中所述患者的特征在于BMI在25以上。
13.一種在有需要的患者中治療CNS疾病的方法，該方法包括步驟a)測定該患者的 BMI ;和幻如果測定的BMI在25以上，則給予所述患者治療有效量的1-[2_(2，4_ 二甲基-苯硫基)苯基]哌嗪及其藥學上可接受的鹽。
14.一種在有需要的患者中治療CNS疾病的方法，其中所述患者還患有另一種應避免體重增加的疾病，該方法包括給予所述患者治療有效量的1-[2-(2，4_ 二甲基-苯硫基)苯基]哌嗪及其藥學上可接受的鹽。
15.依據(jù)權(quán)利要求14的方法，其中所述患者還患有的另一種疾病選自II型糖尿病、高血壓或冠心病，或者所述患者正在戒除尼古丁。
16.—種在有需要的患者中治療CNS疾病的方法,該方法包括步驟a)診斷所述患者是否罹患其中應避免體重增加的疾病jPb)如果所述診斷表明所述患者患有應避免體重增加的疾病，則給予所述患者治療有效量的1_[2-(2，4- 二甲基-苯硫基)苯基]哌嗪及其藥學上可接受的鹽。
17.依據(jù)權(quán)利要求16的方法，其中步驟a)中被診斷的疾病選自II型糖尿病、高血壓和冠心病，或者所述患者是否正在戒除尼古丁。
18.依據(jù)權(quán)利要求9-17中任一項的方法，其中所述CNS疾病選自抑郁癥、焦慮癥、慢性疼痛和物質(zhì)濫用。
19.一種促進1-[2-(2，4-二甲基-苯硫基)苯基]哌嗪及其藥學上可接受的鹽的銷售的方法，所述方法包括信息的公眾發(fā)布給予患者1-[2-(2，4_二甲基-苯硫基)苯基]哌嗪及其藥學上可接受的鹽不會不利地與體重增加相關(guān)，或者給予患者1- [2- (2，4- 二甲基-苯硫基)苯基]哌嗪及其藥學上可接受的鹽不會與體重增加相關(guān)或僅在有限程度上與體重增加相關(guān)。
20.依據(jù)權(quán)利要求9-19中任一項的方法，其中所述藥學上可接受的鹽是氫溴酸鹽。
21.1-[2-(2，4_ 二甲基-苯硫基)苯基]哌嗪及其藥學上可接受的鹽在制備用于長期治療CNS疾病的藥物中的用途，其中所述治療與體重增加無關(guān)。
22.1-[2-(2，4_ 二甲基-苯硫基)苯基]哌嗪及其藥學上可接受的鹽在制備用于治療患者的CNS疾病的藥物中的用途,所述患者先前已接受過治療所述疾病的藥物(或者仍在接受該藥物)，所述藥物由于體重相關(guān)的不良事件而停用(或不得不停用)。
23.1-[2-(2，4_ 二甲基-苯硫基)苯基]哌嗪及其藥學上可接受的鹽在制備用于治療超重患者的CNS疾病的藥物中的用途。
24.依據(jù)權(quán)利要求23的用途，其中所述患者的特征在于BMI在25以上。
25.1-[2-(2，4_ 二甲基-苯硫基)苯基]哌嗪及其藥學上可接受的鹽在制備用于治療患者的CNS疾病的藥物中的用途，該患者患有其中應避免體重增加的另外的疾病。
26.依據(jù)權(quán)利要求26的用途，其中所述另外的疾病選自II型糖尿病、高血壓或冠心病， 或者其中所述患者正在戒除尼古丁。
27.依據(jù)權(quán)利要求21-26中任一項的用途，其中所述CNS疾病選自抑郁癥、焦慮癥、慢性疼痛和物質(zhì)濫用。
28.依據(jù)權(quán)利要求21-27中任一項的用途，其中所述藥學上可接受的鹽是氫溴酸鹽。
全文摘要
本發(fā)明提供1-[2-(2,4-二甲基-苯硫基)苯基]哌嗪及其藥學上可接受的鹽的新的治療用途。
文檔編號A61P25/00GK103068389SQ201180040686
公開日2013年4月24日 申請日期2011年8月22日 優(yōu)先權(quán)日2010年8月23日
發(fā)明者M.德拉海姆, I.弗洛雷亞 申請人:H. 隆德貝克有限公司