專利名稱：鹽酸甲氯芬酯藥物組合物及其凍干粉針劑的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種藥物凍干制劑及其制備工藝，具體是指一種鹽酸甲氯芬酯藥物組合物及其凍干粉針劑的制備方法。
背景技術(shù)：
鹽酸甲氯芬酯的化學(xué)名為2_( 二甲基氨基)乙基對(duì)氯苯氧基乙酸酯鹽酸鹽，是使用多年的中樞興奮藥。鹽酸甲氯芬酯主要作用于大腦皮質(zhì)，它能促進(jìn)腦細(xì)胞的氧化還原， 調(diào)節(jié)神經(jīng)細(xì)胞的代謝，增加對(duì)糖類的利用對(duì)受抑制的中樞神經(jīng)有興奮作用。臨床多用于外傷性昏迷、新生兒缺氧癥、小兒遣尿癥、意識(shí)障礙、老年性精神病及酒精中毒、一氧化碳中毒寸。由于鹽酸甲氯芬酯在水溶液中極不穩(wěn)定，目前國(guó)內(nèi)外上市的供靜脈給藥的劑型為無(wú)菌分裝制劑。由于鹽酸甲氯芬酯有吸濕性，吸潮極易分解，導(dǎo)致含量降低，有關(guān)物質(zhì)升高， 最終導(dǎo)致臨床療效降低，增加不良反應(yīng)?，F(xiàn)市面所售鹽酸甲氯芬酯注射劑穩(wěn)定性較差，不良反應(yīng)副作用較大。由于鹽酸甲氯芬酯在水中容易水解且極不穩(wěn)定，而冷凍干燥就避免不了使用水為溶劑，這就使得其制成凍干制劑極為困難。
發(fā)明內(nèi)容
針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)的不足，本發(fā)明的目的是提供一種副作用少、質(zhì)量穩(wěn)定的鹽酸甲氯芬酯藥物組合物。本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供一種穩(wěn)定性好、易于工業(yè)化生產(chǎn)的鹽酸甲氯芬酯藥物組合物的凍干粉針劑的制備方法。為實(shí)現(xiàn)上述發(fā)明目的，本發(fā)明鹽酸甲氯芬酯藥物組合物，由活性成分鹽酸甲氯芬酯和藥學(xué)上可接受的藥用輔料組成，其中藥學(xué)上可接受藥用輔料是還原型谷胱甘肽和甘露醇，各組分重量份數(shù)為鹽酸甲氯芬酯30 100、還原型谷胱甘肽60 120、甘露醇40 80。上述方案中，所述藥用輔料還包含有環(huán)糊精，所述環(huán)糊精的用量為鹽酸甲氯芬酯摩爾數(shù)的1 5倍。優(yōu)選地，所述環(huán)糊精為α-環(huán)糊精、β-環(huán)糊精或Y-環(huán)糊精。上述方案中，所述藥用輔料還包含有助溶劑和表面活性劑，所述助溶劑加入量的重量份數(shù)為5 8，所述表面活性劑加入量的重量份數(shù)為6 10。優(yōu)選地，所述助溶劑為苯甲酸鈉、甘油、水楊酸鈉、對(duì)羥基苯甲酸鈉的混合物或水楊酸鈉與乳酸的混合物；所述的表面活性劑為海藻酸丙二醇酯、聚乙烯醇、Cremophor RH40的混合物或Cremophor RH40與 Cremophor EL的混合物。其中，苯甲酸鈉甘油水楊酸鈉對(duì)羥基苯甲酸鈉的重量比= 2:4:1: 1，水楊酸鈉乳酸的重量比=1 2，海藻酸丙二醇酯聚乙烯醇Cremophor RH40 的重量比=3 2 5, Cremophor RH40 Cremophor EL 的重量比=1 1。本發(fā)明還提供上述鹽酸甲氯芬酯藥物組合物作為凍干粉針劑的制備方法，該方法包括以下步驟a、將甘露醇用注射用水溶解，再按照所述重量配比加入鹽酸甲氯芬酯，調(diào)節(jié)PH值為2 5 ；b、在上述溶液中，按照所述重量配比加入還原型谷胱甘肽，攪拌均勻，再將溶液用 0.01%活性炭吸附，過濾；C、檢測(cè)濾液pH值及含量，待濾液各項(xiàng)檢查合格后灌裝，冷凍干燥，即得注射用鹽酸甲氯芬酯藥物組合物的凍干粉針劑。上述步驟a中，還加有環(huán)糊精，所述環(huán)糊精的加入量為鹽酸甲氯芬酯摩爾數(shù)的1 5倍；在避光室溫下，邊攪拌邊滴加環(huán)糊精，攪拌時(shí)間為3 5小時(shí)，制成鹽酸甲氯芬酯環(huán)糊精飽和溶液。上述步驟a中，還可以加有助溶劑和表面活性劑，所述助溶劑加入量的重量份數(shù)為5 8，所述表面活性劑加入量的重量份數(shù)為6 10。在步驟a中，如果加有環(huán)糊精、助溶劑和表面活性劑，先加入助溶劑和表面活性劑后再加入環(huán)糊精。上述步驟b中，過濾分兩次第一次用0. 45um的濾膜粗濾，第二次為0. 22um的濾
膜精濾。用法用量靜脈注射或靜脈滴注成人一次0.1 0. 25g，一日3次，臨用前用注射用水或5%葡萄糖注射液稀釋成5 10%溶液使用。兒童一次60mg lOOmg，一日2 次，可注入臍靜脈。在處方中加入還原型谷胱甘肽，不僅對(duì)療效無(wú)明顯影響，而且有助于減輕鹽酸甲氯芬酯注射劑的毒副作用，可減輕組織損傷，促進(jìn)修復(fù)，還能保護(hù)肝臟的合成、解毒、滅活激素等功能。為了保證凍干成品有較好的外觀，本發(fā)明選擇甘露醇作為賦形劑。將活性成分鹽酸甲氯芬酯溶解在甘露醇的水溶液中，可抑制鹽酸甲氯芬酯的水解，還可使制品的外觀更飽滿、藥效穩(wěn)定，而且有利于凍干工藝的控制。由于鹽酸甲氯芬酯在水溶液中極不穩(wěn)定，加入環(huán)糊精，使鹽酸甲氯芬酯與環(huán)糊精形成包合物，環(huán)糊精將鹽酸甲氯芬酯等包入其空腔內(nèi)而起到保護(hù)性作用，從而抑制鹽酸甲氯芬酯的水解，增加鹽酸甲氯芬酯的穩(wěn)定性，減少藥物的不良反應(yīng)等。凍干粉針劑是在無(wú)菌環(huán)境下將藥液冷凍，將原料藥“摻”在某些輔料或溶在某些溶媒中，經(jīng)過一定的加工處理制成不同形式的制劑。由于冷凍干燥在低溫下進(jìn)行，干燥能排除 95 99%以上的水份，從而減少在生產(chǎn)過程中鹽酸甲氯芬酯水解的可能性，而且使干燥后產(chǎn)品能長(zhǎng)期保存而不致變質(zhì)。本發(fā)明的有益效果本發(fā)明鹽酸甲氯芬酯藥物組合物的配方合理，可抑制鹽酸甲氯芬酯的水解，增加鹽酸甲氯芬酯的穩(wěn)定性，療效優(yōu)良，產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定性高，降低患者對(duì)藥物的不良反應(yīng)，副作用少，安全性更高。本發(fā)明注射用鹽酸甲氯芬酯凍干粉針劑的制備方法合理可靠，工藝簡(jiǎn)單易行，質(zhì)量穩(wěn)定可控，易于實(shí)現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)。
具體實(shí)施例方式下面結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明的有關(guān)技術(shù)問題作進(jìn)一步詳細(xì)的描述。
實(shí)施例1a、將800g甘露醇用5000ml注射用水溶解，再加入IOOOg鹽酸甲氯芬酯，調(diào)節(jié)pH 值為4 ；在避光室溫下，邊攪拌邊滴加α -環(huán)糊精，攪拌時(shí)間為5小時(shí)，制成鹽酸甲氯芬酯環(huán)糊精飽和溶液，α -環(huán)糊精的加入量為鹽酸甲氯芬酯摩爾數(shù)的5倍；b、在上述溶液中，加入IOOOg還原型谷胱甘肽，攪拌均勻，再將溶液用0.01%活性炭吸附，過濾，第一次用0. 45um的濾膜粗濾，第二次為0. 22um的濾膜精濾；C、檢測(cè)濾液pH值及含量，待濾液各項(xiàng)檢查合格后灌裝，冷凍干燥，即得注射用鹽酸甲氯芬酯藥物組合物的凍干粉針劑。包裝規(guī)格為0.25g。實(shí)施例2a、將400g甘露醇用2000ml注射用水溶解，再加入400g鹽酸甲氯芬酯，調(diào)節(jié)pH值為3 ；在避光室溫下，邊攪拌邊滴β -環(huán)糊精，攪拌時(shí)間為3小時(shí)，制成鹽酸甲氯芬酯環(huán)糊精飽和溶液，β-環(huán)糊精的加入量為鹽酸甲氯芬酯摩爾數(shù)的2倍；b、在上述溶液中，加入600g還原型谷胱甘肽，攪拌均勻，再將溶液用0.01%活性炭吸附，過濾，第一次用0. 45um的濾膜粗濾，第二次為0. 22um的濾膜精濾；C、檢測(cè)濾液pH值及含量，待濾液各項(xiàng)檢查合格后灌裝，冷凍干燥，即得注射用鹽酸甲氯芬酯藥物組合物的凍干粉針劑。包裝規(guī)格為0. IOgo實(shí)施例3a、將400g甘露醇用4000ml注射用水溶解，再加入800g鹽酸甲氯芬酯，調(diào)節(jié)pH值為4 ；在避光室溫下，邊攪拌邊滴加Y-環(huán)糊精，攪拌時(shí)間為4小時(shí)，制成鹽酸甲氯芬酯環(huán)糊精飽和溶液，Y-環(huán)糊精的加入量為鹽酸甲氯芬酯摩爾數(shù)的2倍；b、在上述溶液中，加入800g還原型谷胱甘肽，攪拌均勻，再將溶液用0.01%活性炭吸附，過濾，第一次用0. 45um的濾膜粗濾，第二次為0. 22um的濾膜精濾；C、檢測(cè)濾液pH值及含量，待濾液各項(xiàng)檢查合格后灌裝，冷凍干燥，即得注射用鹽酸甲氯芬酯藥物組合物的凍干粉針劑。包裝規(guī)格為0. 20g。實(shí)施例4a、將520g甘露醇用4000ml注射用水溶解，再加入900g鹽酸甲氯芬酯，調(diào)節(jié)pH值為5;b、在上述溶液中，加入700g的還原型谷胱甘肽，攪拌均勻，再將溶液用0. 01%活性炭吸附，過濾，第一次用0. 45um的濾膜粗濾，第二次為0. 22um的濾膜精濾；C、檢測(cè)濾液pH值及含量，待濾液各項(xiàng)檢查合格后灌裝，冷凍干燥，即得注射用鹽酸甲氯芬酯藥物組合物的凍干粉針劑。包裝規(guī)格為0. 20g。實(shí)施例5a、將400g甘露醇用4000ml注射用水溶解，加入800g鹽酸甲氯芬酯，再加入含有 20g苯甲酸鈉、40g甘油、IOg水楊酸鈉和IOg對(duì)羥基苯甲酸鈉的助溶劑及含有30g海藻酸丙二醇酯、20g聚乙烯醇、50g Cremophor RH40的表面活性劑，調(diào)節(jié)pH值為4 ；在避光室溫下， 邊攪拌邊滴加β-環(huán)糊精，攪拌時(shí)間為4小時(shí)，制成鹽酸甲氯芬酯環(huán)糊精飽和溶液，β-環(huán)糊精的加入量為鹽酸甲氯芬酯摩爾數(shù)的2倍；b、在上述溶液中，加入800g還原型谷胱甘肽，攪拌均勻，再將溶液用0.01%活性炭吸附，過濾，第一次用0. 45um的濾膜粗濾，第二次為0. 22um的濾膜精濾；C、檢測(cè)濾液pH值及含量，待濾液各項(xiàng)檢查合格后灌裝，冷凍干燥，即得注射用鹽酸甲氯芬酯藥物組合物的凍干粉針劑。包裝規(guī)格為0. 20g。實(shí)施例6a、將520g甘露醇用4000ml注射用水溶解，再加入900g鹽酸甲氯芬酯，再加入含有20g苯甲酸鈉、40g甘油、IOg水楊酸鈉和IOg對(duì)羥基苯甲酸鈉的助溶劑及含有30g海藻酸丙二醇酯、20g聚乙烯醇、50g CremophorRMO的表面活性劑，調(diào)節(jié)pH值為5 ；b、在上述溶液中，加入700g的還原型谷胱甘肽，攪拌均勻，再將溶液用0. 01%活性炭吸附，過濾，第一次用0. 45um的濾膜粗濾，第二次為0. 22um的濾膜精濾；C、檢測(cè)濾液pH值及含量，待濾液各項(xiàng)檢查合格后灌裝，冷凍干燥，即得注射用鹽酸甲氯芬酯藥物組合物的凍干粉針劑。包裝規(guī)格為0. 20g。實(shí)施例7a、將400g甘露醇用4000ml注射用水溶解，加入800g鹽酸甲氯芬酯，再加入含有 20g水楊酸鈉和40g乳酸的助溶劑及含有30g Cremophor RH40和30g Cremophor EL的表面活性劑，調(diào)節(jié)PH值為4 ；在避光室溫下，邊攪拌邊滴加α -環(huán)糊精，攪拌時(shí)間為4小時(shí)，制成鹽酸甲氯芬酯環(huán)糊精飽和溶液，α -環(huán)糊精的加入量為鹽酸甲氯芬酯摩爾數(shù)的2倍；b、在上述溶液中，加入800g還原型谷胱甘肽，攪拌均勻，再將溶液用0.01%活性炭吸附，過濾，第一次用0. 45um的濾膜粗濾，第二次為0. 22um的濾膜精濾；C、檢測(cè)濾液pH值及含量，待濾液各項(xiàng)檢查合格后灌裝，冷凍干燥，即得注射用鹽酸甲氯芬酯藥物組合物的凍干粉針劑。包裝規(guī)格為0. 20g。實(shí)施例8a、將520g甘露醇用4000ml注射用水溶解，再加入900g鹽酸甲氯芬酯，再加入含有25g水楊酸鈉和50g乳酸的助溶劑及含有40g CremophorRH40和40g Cremophor EL的表面活性劑，調(diào)節(jié)PH值為5;b、在上述溶液中，加入700g的還原型谷胱甘肽，攪拌均勻，再將溶液用0. 01%活性炭吸附，過濾，第一次用0. 45um的濾膜粗濾，第二次為0. 22um的濾膜精濾；C、檢測(cè)濾液pH值及含量，待濾液各項(xiàng)檢查合格后灌裝，冷凍干燥，即得注射用鹽酸甲氯芬酯藥物組合物的凍干粉針劑。包裝規(guī)格為0. 20g。以上所述僅是本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方式，在本發(fā)明所公開的實(shí)驗(yàn)條件參數(shù)范圍內(nèi)取值的任意組合都可以實(shí)施本發(fā)明，都視為本發(fā)明的保護(hù)范圍。穩(wěn)定性試驗(yàn)根據(jù)《藥物穩(wěn)定性試驗(yàn)指導(dǎo)原則》(中國(guó)藥典2000年版二部附錄XIX)，以本發(fā)明實(shí)施例5所提供的鹽酸甲氯芬酯藥物組合物為例，對(duì)其三批樣品進(jìn)行了長(zhǎng)期試驗(yàn)，重點(diǎn)考察了樣品的性狀、酸度、溶液的澄明度、澄明度、有關(guān)物質(zhì)和含量，并在長(zhǎng)期試驗(yàn)M個(gè)月時(shí)對(duì)樣品進(jìn)行了干燥失重檢查，其中有關(guān)物質(zhì)與含量測(cè)定采用高效液相色譜法。試驗(yàn)及結(jié)果儀器WS/08-01型調(diào)溫調(diào)濕箱；條件溫度25 °C 士 2 °C、相對(duì)濕度60% 士 10% ；包裝市售包裝，試驗(yàn)結(jié)果如表1所示。表1鹽酸甲氯芬酯藥物組合物的長(zhǎng)期試驗(yàn)結(jié)果
權(quán)利要求
1.一種鹽酸甲氯芬酯藥物組合物，由活性成分鹽酸甲氯芬酯和藥學(xué)上可接受的藥用輔料組成，其中藥學(xué)上可接受藥用輔料是還原型谷胱甘肽和甘露醇，各組分重量份數(shù)為鹽酸甲氯芬酯30 100、還原型谷胱甘肽60 120、甘露醇40 80。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的鹽酸甲氯芬酯藥物組合物，其特征在于，所述藥用輔料還包含有環(huán)糊精，所述環(huán)糊精的用量為鹽酸甲氯芬酯摩爾數(shù)的1 5倍。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的鹽酸甲氯芬酯藥物組合物，其特征在于，所述環(huán)糊精為α-環(huán)糊精、β-環(huán)糊精或Y-環(huán)糊精。
4.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的鹽酸甲氯芬酯藥物組合物，其特征在于，所述藥用輔料還包含有助溶劑和表面活性劑，所述助溶劑加入量的重量份數(shù)為5 8，所述表面活性劑加入量的重量份數(shù)為6 10。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的鹽酸甲氯芬酯藥物組合物，其特征在于，所述助溶劑為苯甲酸鈉、甘油、水楊酸鈉、對(duì)羥基苯甲酸鈉的混合物或水楊酸鈉與乳酸的混合物；所述的表面活性劑為海藻酸丙二醇酯、聚乙烯醇、Cremophor RH40的混合物或Cremophor RH40 與Cremophor EL的混合物；苯甲酸鈉甘油水楊酸鈉對(duì)羥基苯甲酸鈉的重量比= 2:4:1: 1，水楊酸鈉乳酸的重量比=1 2，海藻酸丙二醇酯聚乙烯醇Cremophor RH40 的重量比=3 2 5, Cremophor RH40 Cremophor EL 的重量比=1 1。
6.一種鹽酸甲氯芬酯藥物組合物的凍干粉針劑的制備方法，包括以下步驟a、將甘露醇用注射用水溶解，再按照所述重量配比加入鹽酸甲氯芬酯，調(diào)節(jié)ρΗ值為 2 5 ；b、在上述溶液中，按照所述重量配比加入還原型谷胱甘肽，攪拌均勻，再將溶液用 0.01%活性炭吸附，過濾；c、檢測(cè)濾液ρΗ值及含量，待濾液各項(xiàng)檢查合格后灌裝，冷凍干燥，即得注射用鹽酸甲氯芬酯藥物組合物的凍干粉針劑。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的制備方法，其特征在于，步驟a中，還加有環(huán)糊精，所述環(huán)糊精的加入量為鹽酸甲氯芬酯摩爾數(shù)的1 5倍；在避光室溫下，邊攪拌邊滴加環(huán)糊精，攪拌時(shí)間為3 5小時(shí)，制成鹽酸甲氯芬酯環(huán)糊精飽和溶液。
8.根據(jù)權(quán)利要求6或7所述的制備方法，其特征在于，步驟a中，還加有助溶劑和表面活性劑，所述助溶劑加入量的重量份數(shù)為5 8，所述表面活性劑加入量的重量份數(shù)為6 10。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的制備方法，其特征在于，步驟a中，如果加有環(huán)糊精、助溶劑和表面活性劑，先加入助溶劑和表面活性劑后再加入環(huán)糊精。
10.根據(jù)權(quán)利要求6所述的制備方法，其特征在于，所述步驟b中，過濾分兩次第一次用0. 45um的濾膜粗濾，第二次為0. 22um的濾膜精濾。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種鹽酸甲氯芬酯藥物組合物及其凍干粉針劑的制備方法。按照重量份數(shù)計(jì)，所述鹽酸甲氯芬酯藥物組合物包括鹽酸甲氯芬酯30～100、還原型谷胱甘肽60～120、甘露醇40～80。其制備方法為將甘露醇用注射用水溶解，再加入鹽酸甲氯芬酯，調(diào)節(jié)pH值為2～5；b、加入還原型谷胱甘肽，攪拌均勻，再將溶液用0.01％活性炭吸附，過濾；c、冷凍干燥，即得。本發(fā)明鹽酸甲氯芬酯藥物組合物的配方合理，療效優(yōu)良，產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定性高，降低患者對(duì)藥物的不良反應(yīng)，副作用少，安全性更高。本發(fā)明注射用鹽酸甲氯芬酯藥物組合物的凍干粉針劑的制備方法合理可靠，工藝簡(jiǎn)單易行，易于實(shí)現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號(hào)A61K9/19GK102552234SQ201110432160
公開日2012年7月11日 申請(qǐng)日期2011年12月21日 優(yōu)先權(quán)日2011年12月21日
發(fā)明者柯少鴻 申請(qǐng)人:湖北德康藥業(yè)有限公司