專利名稱：含有醋酸去氨加壓素的口服組合物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于藥物制劑領(lǐng)域，具體涉及一種含有醋酸去氨加壓素的口服組合物及其制備方法。
背景技術(shù)：
加壓素不足導(dǎo)致腎臟產(chǎn)生較大體積非常稀的尿液，其可引起嚴(yán)重脫水。去氨加壓素(1-去氨基-8-D-精氨酸加壓素，dDAVP)為加壓素的類似物，是一種九肽，系對(duì)天然激素的化學(xué)結(jié)構(gòu)進(jìn)行兩處改動(dòng)而得，即1-半胱氨酸脫去氨基和以8-D-精氨酸取代8-L-精氨酸。這些結(jié)構(gòu)改變后，使臨床劑量的醋酸去氨加壓素的作用時(shí)間延長，而不產(chǎn)生加壓的副作用。用于治療中樞性尿崩癥。服用DDAVP后可減少尿液排出，增加尿滲透壓，減低血漿滲透壓，從而減少尿頻和夜尿；也可用于治療六歲或以上患者的夜間遺尿癥。醋酸去氨加壓素采用片劑和鼻噴霧劑兩種形式，用于排泄延遲、失禁、原發(fā)性夜間遺尿、夜尿癥、中樞性尿崩癥、兒童原發(fā)性夜間遺尿等癥狀。迄今為止，采用濕制粒法制備去氨加壓素制劑，該方法包括在室溫和一定濕度下進(jìn)行一系列篩分和混合步驟，然后干燥。該方法的一個(gè)目的是保持去氨加壓素受到最小水平的剪切力，該方法的缺點(diǎn)是，非常耗時(shí)且工作量大。現(xiàn)有的顆粒制備中，使用水和乙醇的混合液作為造粒液，所得片劑不可避免地含有溶劑殘留物，通常為5-6%的水和0. 的乙醇(重量百分比)。干燥不能完全除去溶劑， 因?yàn)橥耆ス腆w劑型的干燥過程對(duì)工業(yè)規(guī)模來說成本太高，對(duì)去氨加壓素造成熱損傷。 加入乙醇的主要目的是通過共沸縮短干燥的時(shí)間。醋酸去氨加壓素是一種肽類化合物，為避免被胃腸道酶破壞，按照現(xiàn)有技術(shù)制備的口服片劑，往往加大醋酸去氨加壓素的用量，依然容易造成加壓的副作用，因此，開發(fā)使用方便、制備工藝簡(jiǎn)單、副作用低的含有醋酸去氨加壓素的口服組合物是本發(fā)明所要解決的問題。
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明涉及的一種含有醋酸去氨加壓素的口服組合物包括含有醋酸去氨加壓素、高分子輔料和表面活性劑、含有乳糖和纖維素的組合物，稀釋劑、增溶劑、滲透促進(jìn)劑、 矯味劑、抗氧劑以及潤滑劑。本發(fā)明涉及的一種含有醋酸去氨加壓素的口服組合物包括含有醋酸去氨加壓素、高分子輔料和表面活性劑的組合物l-10g，其中醋酸去氨加壓素0. Ol-IOmg,高分子輔料0. 2-10g,表面活性劑0. Ol-Ig ；含有乳糖和纖維素的組合物20_100g，其中乳糖10_50g、纖維素10_50g，其中乳糖選自α乳糖、β乳糖、無定型乳糖；纖維素選自粒徑2_50μπι的羥甲基丙基纖維素、微晶纖維素；稀釋劑0.1-50g，其中稀釋劑選自玉米淀粉、馬鈴薯淀粉、紅薯淀粉，小麥淀粉、大米淀粉；增溶劑0. l_50g，其中增溶劑選自多乙氧基醚、聚氧乙基化乙二醇乙醚、聚氧乙基化烷基酚、泊洛沙姆、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、聚氧乙烯硬脂酸酯、甘油酯、脫水山梨醇酯和甘油蔗糖酯；滲透促進(jìn)劑0. l_5g，其中滲透促進(jìn)劑選自冰片、薄荷腦、樟腦、月桂醇和肉豆蔻酸異丙酯；矯味劑0. 01_5g，其中矯味劑選自香草提取物，蜂蜜提取物，蘋果提取物，檸檬提取物、橙提取物、柚提取物、櫻桃提取物、木梅提取物；抗氧劑0. l_3g，其中抗氧劑選自維生素C、維生素E、兒茶酚、亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、抗壞血酸棕櫚酸酯、丁基羥基茴香醚、丁基羥基甲苯、硫代甘油、抗壞血酸鈉、甲醛合次硫酸氫鈉、偏亞硫酸鈉、BHT、BHA、五子酸丙酯、乙二胺四乙酸二鈉、二乙烯三胺五乙酸；以及潤滑劑l_3g，其中潤滑劑選自硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸鋅、棕櫚油硬脂酰甘油酯和硬脂酰醇富馬酸鈉以及它們的混合物。本發(fā)明涉及的一種含有醋酸去氨加壓素的口服組合物，其中含有乳糖和纖維素的組合物的制備方法是將乳糖和羥甲基丙基纖維素溶解，再結(jié)晶，形成混合晶體，真空干燥， 粉碎。例如，10-50g α乳糖，加50-300g水，在90°C下攪拌溶解，降溫到40°C，過濾，在濾液中加入10-50g 20μπι的羥甲基丙基纖維素，攪拌，在20°C結(jié)晶，抽濾脫除母液后，用0_5°C 的蒸餾水洗滌，真空干燥，粉碎。本發(fā)明涉及的一種含有醋酸去氨加壓素的口服組合物，其中含有β乳糖和羥甲基丙基纖維素的組合物的制備方法是10_50g β乳糖，加50-300g水，在90°C下攪拌溶解， 降溫到40°C，過濾，在濾液中加入10-50g 10 μ m的羥甲基丙基纖維素，攪拌，在20°C結(jié)晶， 抽濾脫除母液后，用0-5°C的蒸餾水洗滌，真空干燥，粉碎。含有無定型乳糖和微晶纖維素的組合物的制備方法是10-50g無定型乳糖，加 50-300g水，在90°C下攪拌溶解，降溫到40°C，過濾，在濾液中加入10_50g 25 μ m的微晶纖維素，攪拌，在20。C結(jié)晶，抽濾脫除母液后，用0-5。C的蒸餾水洗滌，真空干燥，粉碎。本發(fā)明涉及的一種含有醋酸去氨加壓素的口服組合物，其制備方法為將含有醋酸去氨加壓素、高分子輔料和表面活性劑的組合物制成緩釋微球顆粒；然后與含有乳糖和纖維素的組合物、增溶劑、滲透促進(jìn)劑、矯味劑、抗氧劑、潤滑劑混合，制成片劑。本發(fā)明涉及的一種含有醋酸去氨加壓素的口服組合物，其制備方法為將含有醋酸去氨加壓素、高分子輔料和表面活性劑的組合物，與含有乳糖和纖維素的組合物、增溶劑、滲透促進(jìn)劑、矯味劑、抗氧劑、潤滑劑混合，直接壓片，制成片劑。本發(fā)明涉及的一種含有醋酸去氨加壓素的口服組合物，其中含有醋酸去氨加壓素、高分子輔料和表面活性劑的組合物的制備方法是將醋酸去氨加壓素、高分子輔料、表面活性劑制備得到緩釋微球顆粒組合物。本發(fā)明涉及的一種含有醋酸去氨加壓素的口服組合物，其中含有醋酸去氨加壓素、高分子輔料和表面活性劑的長效微球組合物的制備方法是(1)將一定量的醋酸去氨加壓素、輔料溶解在緩沖溶液中，制成內(nèi)水相溶液；(2)將藥用高分子聚合物制成油相溶液；所述的藥用高分子輔料選自殼聚糖、聚乙交酯_丙交酯、明膠、聚乳酸、聚乳酸_乙醇酸、聚乙醇酸、聚乙烯醇、聚乙二醇、羥基乙酸、聚乳酸-聚乙二醇、聚羥基丁酸酯-羥基戊酸共聚物中的一種或兩種以上的混合物；(3)將上述含醋酸去氨加壓素的內(nèi)水相溶液加入到油相溶液中，加入表面活性劑， 攪拌混合均勻，制成初乳；所述的表面活性劑選自聚氧乙烯型表面活性劑和多元醇型表面活性劑，例如，維生素E琥珀酸聚乙二醇酯、聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯氫化蓖麻油、聚氧乙烯聚氧丙烯嵌段共聚物、泊洛沙姆、聚山梨酯或單硬脂酸甘油酯、硬酯酸聚氧乙烯酯或聚氧乙烯烷基醚、失水山梨醇酯、硬脂酸聚烴氧基酯，及其組合物；所述表面活性劑的用量為0. 01-5毫克/毫升，(優(yōu)選地，以所述組合物的總重量計(jì))；(4)將輔料和鋅鹽充分溶解于水中，制成外水相溶液；所述輔料選自海藻酸鈉、乙二醇、1，4_ 丁二醇、甘油、水溶性聚乙二醇；所述鋅鹽包括無機(jī)鋅鹽和有機(jī)鋅鹽，其中無機(jī)鋅鹽選自碳酸鋅、氯化鋅、硝酸鋅或硫酸鋅，有機(jī)鋅鹽選自醋酸鋅、甘氨酸鋅、檸檬酸鋅、葡萄糖酸鋅、乳酸鋅、賴氨酸鋅或蛋氨酸鋅；(5)將上述初乳加入到外水相溶液中攪拌均勻，制成W/0/W型復(fù)乳；(6)將W/0/W型復(fù)乳轉(zhuǎn)移到含鹽水溶液中，攪拌均勻，使有機(jī)溶劑揮發(fā)，過濾，洗滌，凍干，得微球；步驟(6)所述鹽選自NaCl、CaCl2。本發(fā)明涉及的一種含有醋酸去氨加壓素的口服組合物，其中含有醋酸去氨加壓素、高分子輔料和表面活性劑的組合物的制備方法是(1)將一定量的醋酸去氨加壓素、乙二胺四乙酸鈉、海藻糖、甘露醇溶解在磷酸鹽緩沖溶液中，制成內(nèi)水相溶液，其中醋酸去氨加壓素的濃度為20-600 μ g/毫升，乙二胺四乙酸鈉的濃度為0. 05-1毫克/毫升，海藻糖的濃度為0. 05-5毫克/毫升，甘露醇的濃度為 0. 05-2毫克/毫升；( 將殼聚糖-聚乳酸的聚合物用大豆油溶解制成油相溶液，其中殼聚糖-聚乳酸的聚合物的濃度為0. 1-0. 5克/毫升；(3)將上述含醋酸去氨加壓素的內(nèi)水相溶液加入到油相溶液中，油相溶液與內(nèi)水相溶液的比例為20 1至2 1，加入泊洛沙姆0. 1-1毫克/毫升，在5-30°C的溫度下攪拌混合均勻，制成初乳，在4-10°C下保存；(4)將海藻酸鈉和葡萄糖酸鋅充分溶解于水中，制成外水相溶液，其中海藻酸鈉的濃度為0. 5-50毫克/毫升，葡萄糖酸鋅的濃度為0. 1-2毫克/毫升；(5)將上述初乳加入到外水相溶液中攪拌均勻，初乳與外水相溶液的比例為 1 50至1 200，制成W/0/W型復(fù)乳，在4-10°C下保存； (6)將W/0/W型復(fù)乳轉(zhuǎn)移到含有1-2毫克/毫升NaCl和1-2毫克/毫升CaC12的水溶液中，攪拌均勻；(7)使有機(jī)溶劑在低壓中揮發(fā)，過濾，洗滌，真空凍干，得微球。本發(fā)明涉及的一種含有醋酸去氨加壓素的口服組合物，其中所述步驟(3)中的攪拌溫度為10-25°C，攪拌速度為3000-8000轉(zhuǎn)/分，攪拌時(shí)間為0. 2-0. 5小時(shí)；所述步驟(5)中的攪拌溫度為10-25°C，攪拌速度為1000-3000轉(zhuǎn)/分，攪拌時(shí)間為0. 2-0. 5小時(shí)；所述步驟(6)中的攪拌溫度為10-25°C，攪拌速度為1000-3000轉(zhuǎn)/分，攪拌時(shí)間為0. 2-0. 5小時(shí)。本發(fā)明涉及的一種含有醋酸去氨加壓素的口服組合物，其中微球的制備方法為 將上述復(fù)乳移入超臨界裝置的高壓容器中，通入超臨界二氧化碳，升壓至7. 4-10MPa,室溫 20-60分鐘后釋放，有機(jī)溶劑被超臨界二氧化碳帶走，微球溶脹沉析而出，過濾，洗滌，真空凍干，得微球。本發(fā)明涉及的一種含有醋酸去氨加壓素的口服組合物，其中殼聚糖-聚乳酸的聚合物的制備方法為將聚乳酸和1，4_ 丁二醇、氯仿、聚乙烯吡咯烷酮混合，攪拌，于50°C微波處理，減壓蒸餾除去氯仿，用乙酸乙酯將反應(yīng)粗產(chǎn)物溶解，在不斷攪拌下將其加入到蒸餾水中，過濾，并用水多次洗滌，真空干燥，得白色固體酯化聚乳酸，將上述制得的酯化聚乳酸，加入氯仿及二甲基亞砜、乙酸酐、DlOl大孔樹脂，室溫下攪拌反應(yīng)，用乙醇沉淀并洗滌，真空干燥，得白色固體產(chǎn)物醛化聚乳酸，將殼聚糖、以上制得的醛化聚乳酸加入二甲基亞砜中，室溫下攪拌反應(yīng)，用乙醇沉淀，沉淀物在索氏抽提器中抽提3天，真空干燥，得淺黃色粉末狀固體殼聚糖-聚乳酸的聚合物。上述的含有醋酸去氨加壓素的口服組合物可以制成片劑、膠囊和微丸。本發(fā)明涉及的一種含有醋酸去氨加壓素的口服組合物，是用于治療遺尿癥、夜尿、 尿崩癥的藥物。本發(fā)明涉及的一種含有醋酸去氨加壓素的口服組合物，其中含有20-600 μ g醋酸去氨加壓素，所述片劑重量為50mg-1000mg。本發(fā)明的含有醋酸去氨加壓素的口服組合物起效穩(wěn)定持久，副作用小，用于治療遺尿癥，夜尿，尿崩癥等疾病有良好效果。本發(fā)明的有益效果該含有醋酸去氨加壓素的口服組合物能夠減少醋酸去氨加壓素用藥次數(shù)，用藥劑量，減少加壓等副作用，是一種理想的抗遺尿的藥物，制備工藝簡(jiǎn)單，應(yīng)用方便，成本低。本發(fā)明采用毒性小，注射安全的分散劑及油相等材料制備顆粒，使醋酸去氨加壓素在片劑中均勻分散，成為一種醋酸去氨加壓素的長效劑型。體外實(shí)驗(yàn)表明，用醋酸去氨加壓素為包裹對(duì)象，電鏡掃描結(jié)果顯示，所制得的醋酸去氨加壓素微球顆粒形態(tài)圓整，粒度分布均勻，粒徑分布在20微米以下，包封率在75. 6% 以上，體外緩釋可以達(dá)2周釋藥，符合長效制劑特征。一次口服后能夠在較長時(shí)間內(nèi)發(fā)揮藥效。將醋酸去氨加壓素做成微球顆粒，再制成片劑，可以延長藥物作用時(shí)間，大大提高藥物療效和經(jīng)濟(jì)效益。本發(fā)明的口服組合物崩解迅速，釋放延長，對(duì)藥物的長效發(fā)揮，具有顯著意義。本發(fā)明的含有醋酸去氨加壓素的口服組合物起效穩(wěn)定，副作用小，用于治療遺尿癥，夜尿，尿崩癥等疾病有良好效果。
穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)論影響因素試驗(yàn)結(jié)果表明，本發(fā)明的含有醋酸去氨加壓素的口服組合物在光照、高溫50°C-15°C條件下放置2個(gè)月后，含量不下降，有關(guān)物質(zhì)沒有增加；在加速試驗(yàn)條件(20°C 士5°C，RH60士 10% )放置8個(gè)月，才出現(xiàn)含量下降、有關(guān)物質(zhì)增加；在長期試驗(yàn)條件-IO0C )放置12個(gè)月，各項(xiàng)指標(biāo)均無明顯改變。本發(fā)明涉及用于治療中樞性尿崩癥的藥物。服用DDAVP后可減少尿液排出，增加尿滲透壓，減低血漿滲透壓，從而減少尿頻和夜尿；也可用于治療六歲或以上患者的夜間遺尿癥。
具體實(shí)施例方式本發(fā)明的保護(hù)范圍包括而不限于本文本所描述的范圍。實(shí)施例1含有乳糖和纖維素的組合物的制備方法10g α乳糖，加50g水，在90°C下攪拌溶解，降溫到40°C，過濾，在濾液中加入IOg 20 μ m的羥甲基丙基纖維素(HPMC)，攪拌，在20°C 結(jié)晶，抽濾脫除母液后，用1°C的蒸餾水洗滌，真空干燥，粉碎。實(shí)施例2含有乳糖和纖維素的組合物的制備方法10g β乳糖，加50g水，在90°C下攪拌溶解，降溫到40°C，過濾，在濾液中加入IOg 10 μ m的羥甲基丙基纖維素(HPMC)，攪拌，在20°C 結(jié)晶，抽濾脫除母液后，用3°C的蒸餾水洗滌，真空干燥，粉碎。實(shí)施例3含有乳糖和纖維素的組合物的制備方法10g無定型乳糖，加50g水，在90°C下攪拌溶解，降溫到40°C，過濾，在濾液中加入IOg 25μπι的微晶纖維素(MCC)，攪拌，在20°C結(jié)晶，抽濾脫除母液后，用5°C的蒸餾水洗滌，真空干燥，粉碎。實(shí)施例4本發(fā)明的乳糖和纖維素的組合物的外觀形態(tài)、休止角、卡氏指數(shù)、充填性、硬度、崩解時(shí)限、主藥含量的考察實(shí)施例1-3的乳糖和纖維素的組合物，與IOg乳糖和IOg纖維素的簡(jiǎn)單混合物相比，在外觀形態(tài)、休止角、卡氏指數(shù)、充填性、硬度、崩解時(shí)限、主藥含量上都有明顯的改變。在顯微鏡下，看到實(shí)施例1-3的復(fù)合輔料中的纖維素緊密附著在乳糖晶體的表面，與乳糖成為一個(gè)整體；而簡(jiǎn)單混合物中的纖維素則與乳糖晶體完全分散，混合不均勻。休止角的測(cè)定采用固定圓錐底法，即取一定量的待測(cè)粉末，在一定振動(dòng)頻率(約 100Hz)下使粉末通過漏斗均勻流出，直到獲得最高的圓錐體為止，測(cè)量圓錐體斜面與平面的夾角即得。重復(fù)3次，取其平均值，結(jié)果見表1?？ㄊ现笖?shù)的測(cè)定給予一定強(qiáng)度的振動(dòng)，使粉末均勻流入一個(gè)IOOmL杯子中，用手術(shù)刀刮掉杯子上面多余的粉末，稱重，重量除以100即得松密度。在粉末均勻流入IOOmL杯子的同時(shí)，對(duì)杯子給予一定強(qiáng)度的撞擊(3min共210次)，用手術(shù)刀刮掉杯子上面多余的粉末，稱重，重量除以100即得輕敲密度?？ㄊ现笖?shù)通過公式卡氏指數(shù)=(1-松密度/輕敲密度)X 100%計(jì)算而得，結(jié)果見表1。表 1
權(quán)利要求
1.一種含有醋酸去氨加壓素的口服組合物，其特征在于包括含有醋酸去氨加壓素、 高分子輔料和表面活性劑的組合物、含有乳糖和纖維素的組合物，稀釋劑、增溶劑、滲透促進(jìn)劑、矯味劑、抗氧劑以及潤滑劑。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的含有醋酸去氨加壓素的口服組合物，其特征在于，由如下含量的原料制備得到含有醋酸去氨加壓素、高分子輔料和表面活性劑的組合物l-10g，其中醋酸去氨加壓素 0. Ol-IOmg,高分子輔料0. 2-10g,表面活性劑0. Ol-Ig ；含有乳糖和纖維素的組合物20-100g，其中乳糖10-50g、纖維素10-50g，其中乳糖選自 α乳糖、β乳糖、無定型乳糖；纖維素選自粒徑2-50μπι的羥甲基丙基纖維素、微晶纖維素；稀釋劑0. l_50g，其中稀釋劑選自玉米淀粉、馬鈴薯淀粉、紅薯淀粉，小麥淀粉、大米淀粉；增溶劑0. l_50g，其中增溶劑選自多乙氧基醚、聚氧乙基化乙二醇乙醚、聚氧乙基化烷基酚、泊洛沙姆、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、聚氧乙烯硬脂酸酯、甘油酯、脫水山梨醇酯和甘油蔗糖酯；滲透促進(jìn)劑0. l_5g，其中滲透促進(jìn)劑選自冰片、薄荷腦、樟腦、月桂醇和肉豆蔻酸異丙矯味劑0.01_5g，其中矯味劑選自香草提取物、蜂蜜提取物、蘋果提取物、檸檬提取物、 橙提取物、柚提取物、櫻桃提取物、木梅提取物；抗氧劑0. l_3g，其中抗氧劑選自維生素C、維生素E、兒茶酚、亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、抗壞血酸棕櫚酸酯、丁基羥基茴香醚、丁基羥基甲苯、硫代甘油、抗壞血酸鈉、甲醛合次硫酸氫鈉、偏亞硫酸鈉、ΒΗΤ、BHA、五子酸丙酯、乙二胺四乙酸二鈉、二乙烯三胺五乙酸；以及潤滑劑l_3g，其中潤滑劑選自硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸鋅、棕櫚油硬脂酰甘油酯和硬脂酰醇富馬酸鈉以及它們的混合物。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的含有醋酸去氨加壓素的口服組合物，其特征在于含有α乳糖和纖維素的組合物的制備方法是10-50g α乳糖，加50-300g水，在90°C下攪拌溶解，降溫到40°C，過濾，在濾液中加入10-50g纖維素，攪拌，在20°C結(jié)晶，抽濾脫除母液后，用0-5°C 的蒸餾水洗滌，真空干燥，粉碎。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的含有醋酸去氨加壓素的口服組合物，其特征在于制備方法為將含有醋酸去氨加壓素、高分子輔料和表面活性劑的組合物制成緩釋微球顆粒；然后與含有乳糖和纖維素的復(fù)合物、增溶劑、滲透促進(jìn)劑、矯味劑、抗氧劑、潤滑劑混合，制成片劑。
5.根據(jù)權(quán)利要求3所述的含有醋酸去氨加壓素的口服組合物，其特征在于制備方法為將含有醋酸去氨加壓素、高分子輔料和表面活性劑的組合物，與含有乳糖、纖維素的復(fù)合物，增溶劑、滲透促進(jìn)劑、矯味劑、抗氧劑、潤滑劑混合，直接壓片，制成片劑。
6.根據(jù)權(quán)利要求4或5所述的含有醋酸去氨加壓素的口服組合物，其特征在于含有醋酸去氨加壓素、高分子輔料和表面活性劑的組合物的制備方法是(1)將一定量的醋酸去氨加壓素、高分子輔料溶解在緩沖溶液中，制成內(nèi)水相溶液；(2)將藥用高分子聚合物制成油相溶液；所述的藥用高分子輔料選自殼聚糖、聚乙交酯_丙交酯、明膠、聚乳酸、聚乳酸_乙醇酸、聚乙醇酸、聚乙烯醇、聚乙二醇、羥基乙酸、聚乳酸-聚乙二醇、聚羥基丁酸酯-羥基戊酸共聚物中的一種或兩種以上的混合物；(3)將上述含醋酸去氨加壓素的內(nèi)水相溶液加入到油相溶液中，加入表面活性劑，攪拌混合均勻，制成初乳；所述的表面活性劑選自聚氧乙烯型表面活性劑和多元醇型表面活性劑，選自維生素E琥珀酸聚乙二醇酯、聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯氫化蓖麻油、聚氧乙烯聚氧丙烯嵌段共聚物、泊洛沙姆、聚山梨酯或單硬脂酸甘油酯、硬酯酸聚氧乙烯酯或聚氧乙烯烷基醚、失水山梨醇酯、硬脂酸聚烴氧基酯，及其組合物；所述表面活性劑的用量為0. 01-5毫克/毫升；(4)將輔料和鋅鹽充分溶解于水制成外水相溶液；所述輔料選自海藻酸鈉、乙二醇、1，4_ 丁二醇、甘油、水溶性聚乙二醇；所述鋅鹽包括無機(jī)鋅鹽和有機(jī)鋅鹽，其中無機(jī)鋅鹽選自碳酸鋅、氯化鋅、硝酸鋅或硫酸鋅，有機(jī)鋅鹽選自醋酸鋅、甘氨酸鋅、檸檬酸鋅、葡萄糖酸鋅、乳酸鋅、賴氨酸鋅或蛋氨酸鋅。(5)將上述初乳加入到外水相溶液攪拌均勻，制成W/0/W型復(fù)乳；(6)將W/0/W型復(fù)乳轉(zhuǎn)移到含鹽水溶液中，攪拌均勻，使有機(jī)溶劑揮發(fā)，過濾，洗滌，凍干，得微球；步驟(6)所述鹽選自=NaCUCaCl20
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的含有醋酸去氨加壓素的口服組合物，其特征在于含有醋酸去氨加壓素、高分子輔料和表面活性劑的組合物的制備方法是(1)將一定量的醋酸去氨加壓素、乙二胺四乙酸鈉、海藻糖、甘露醇溶解在磷酸鹽緩沖溶液中，制成內(nèi)水相溶液，其中醋酸去氨加壓素的濃度為20-600yg/毫升，乙二胺四乙酸鈉的濃度為0. 05-1毫克/毫升，海藻糖的濃度為0. 05-5毫克/毫升，甘露醇的濃度為 0. 05-2毫克/毫升；(2)將殼聚糖-聚乳酸的聚合物用大豆油溶解制成油相溶液，其中殼聚糖-聚乳酸的聚合物的濃度為0. 1-0. 5克/毫升；(3)將上述含醋酸去氨加壓素的內(nèi)水相溶液加入到油相溶液中，油相溶液與內(nèi)水相溶液的比例為20 1至2 1，加入泊洛沙姆0.1-1毫克/毫升，-在5-30°C的溫度下攪拌混合均勻，制成初乳，在4-10°C下保存；(4)將海藻酸鈉和葡萄糖酸鋅充分溶解于水制成外水相溶液，其中海藻酸鈉的濃度為 0. 5-50毫克/毫升，葡萄糖酸鋅的濃度為0. 1-2毫克/毫升；(5)將上述初乳加入到外水相溶液攪拌均勻，初乳與外水相溶液的比例為1 50至 1 200，制成W/0/W型復(fù)乳，在4-10°C下保存;(6)將W/0/W型復(fù)乳轉(zhuǎn)移到含1-2毫克/毫升NaCl和1_2毫克/毫升CaC12的水溶液中，攪拌均勻；(7)使有機(jī)溶劑在低壓中揮發(fā)，過濾，洗滌，真空凍干，得微球。
8.根據(jù)權(quán)利要求1-7任意一項(xiàng)所述的含有醋酸去氨加壓素的口服組合物，其特征在于制成片劑、膠囊和微丸。
9.權(quán)利要求1-8任意一項(xiàng)所述的含有醋酸去氨加壓素的口服組合物在制備遺尿癥、夜尿、尿崩癥的藥物中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種含有醋酸去氨加壓素的口服組合物及其制備方法，其中包括含有醋酸去氨加壓素、高分子輔料和表面活性劑的組合物，含有乳糖和纖維素的組合物，稀釋劑、增溶劑、滲透促進(jìn)劑、矯味劑、抗氧劑以及潤滑劑。本發(fā)明的含有醋酸去氨加壓素的口服組合物起效穩(wěn)定持久，副作用小；適用于片劑、膠囊和微丸等口服劑型。本發(fā)明用于治療遺尿癥，夜尿，尿崩癥等疾病有良好效果。
文檔編號(hào)A61K38/11GK102423485SQ20111040520
公開日2012年4月25日 申請(qǐng)日期2011年12月8日 優(yōu)先權(quán)日2011年12月8日
發(fā)明者趙聯(lián)華 申請(qǐng)人:趙聯(lián)華