專利名稱：聚乙二醇-氨基酸寡肽-依諾替康藥物結(jié)合物及其藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及聚乙二醇結(jié)合物，尤其是聚乙二醇與氨基酸寡肽以及藥物依諾替康的結(jié)合物及其藥物組合物。
背景技術(shù)：
依諾替康(irinotecan，CPT-1I)是喜樹堿類衍生物，具有良好的抗癌活性和獨特的作用機制，是迄今最為暢銷的抗腫瘤藥物之一。2003年它在全世界的銷售額超過10億美元，并以20%的年銷售額增長率，成為世界上銷路最好的抗癌藥之一。依諾替康具有很廣的抗腫瘤譜，I期、II期臨床研究結(jié)果表明該藥對化療抗拒性腫瘤，如轉(zhuǎn)移性大腸癌、非小細胞肺癌、卵巢癌和宮頸癌有肯定療效，另外對胃癌、惡性淋巴瘤非霍奇金淋巴瘤、乳腺癌、小細胞肺癌、皮膚癌、胰腺癌也有一定療效?，F(xiàn)主要作為治療晚期大腸癌的有效藥物，對5-FU耐藥的病例仍可有效。但依諾替康毒副作用大、水溶性低。常見不良反應(yīng)為食欲不振、惡心、嘔吐、腹瀉、白細胞和中性粒細胞減少、貧血及血小板減少，脫發(fā)和乙酞膽堿能綜合癥。尤其腹瀉為最常見，近90%受試者曾有腹瀉，其中近30%達到嚴重腹瀉。因此，尤為需要提供一種低毒性的依諾替康，以在增加依諾替康劑量的情況下，提高伊諾替康抗腫瘤的臨床效果。聚乙二醇(PEG)修飾技術(shù)是近年來迅速發(fā)展起來的一項新型給藥技術(shù)，主要應(yīng)用于注射給藥系統(tǒng)。它是一種將聚乙二醇活化后鏈接到藥物分子或表面的技術(shù)。聚乙二醇修飾后得到的聚乙二醇-藥物衍生物在體內(nèi)又會緩慢釋放出藥物小分子而產(chǎn)生療效。藥物小分子經(jīng)過聚乙二醇修飾后，主要具有以下優(yōu)點:1、增加藥物的水溶性；2、降低毒性；3、延長藥物循環(huán)半衰期，減少用藥次數(shù)，提高病人依從性，提高生活質(zhì)量，降低治療費用；4、減少酶降解作用，提高生物利用度。與聚乙二醇鏈接后，藥物的藥代動力學發(fā)生了改變，進而改變藥效學。特別是聚乙二醇能使血藥濃度維持或接近目標濃度的時間延長，保持藥物的藥效得以充分地發(fā)揮。目前，聚乙二醇修飾技術(shù)已經(jīng)廣泛應(yīng)用于蛋白質(zhì)藥物的修飾上。截止到2010年底，在國際市場上主要的6個聚乙二醇修飾的藥物產(chǎn)品，其中四個年銷售過億美元:PEG-1ntron 、PEGasys 、Neulasta 和 Macugen ,而 PEGasys 和 Neulasta 銷售額更
是超過十億美元。MICERA(羅氏的PEG-EP0)于2007年下半年在歐洲上市。目前處于臨床前研究的聚乙二醇修飾的蛋白藥有幾十種，處于臨床試驗的有超氧化物歧化酶(即將上市，Enzon公司)、白介素-2 (II期，Chiron公司)等等。聚乙二醇化技術(shù)在醫(yī)藥領(lǐng)域的應(yīng)用，僅在美國就創(chuàng)造了近60億美元新藥的銷售額，帶動了一個新型制劑領(lǐng)域的蓬勃發(fā)展。隨著大量聚乙二醇新型衍生物的不斷研制成功，聚乙二醇修飾技術(shù)不僅可以用于蛋白質(zhì)、多肽等大分子藥物改良，也逐漸被人們用于小分子的增溶減毒以及提高療效作用方面。目前，聚乙二醇修飾的小分子藥物在國際市場還 沒有批準上市，但是幾個產(chǎn)品已經(jīng)進入二、三期臨床。聚乙二醇修飾技術(shù)應(yīng)用于小分子藥物上正在快速發(fā)展。有報道表明聚乙二醇可以用于和很多小分子藥物連接。US5824701和US5840900號美國專利以及中國專利CN1283643報道了此類衍生物和紫杉醇鍵合的前藥，在該藥物模型中聚乙二醇兩端都只鍵合了一個紫杉醇分子。為了提高對藥物分子的負載率，US6153655號美國專利披露了一種鏈端分支聚乙二醇結(jié)構(gòu)，該結(jié)構(gòu)在聚乙二醇的兩端通過氨基連接生成了兩個功能基團。但是引進非生物的支鏈小分子引進了藥物的不確定性。US5977163和US6262107號美國專利以及中國專利CN1164533公開了一種聚谷氨酸支載的紫杉醇前藥，此藥物模型中紫杉醇沿聚谷氨酸骨架鏈隨機的連接到谷氨酸的活性羧基上，較寬的聚合率分布以及對聚谷氨酸毒性的不可確知性限制了該發(fā)明的使用。美國專利US7744861公開了一類多分支聚乙二醇與依諾替康連接的結(jié)構(gòu)。但這種結(jié)構(gòu)中，每一個聚乙二醇端基只能有一個依諾替康與之相連，藥物的負載率受到限制。北京鍵凱科技有限公司早在2002年就開始了小分子藥物聚乙二醇修飾的研究。并已經(jīng)獲得多項專利(ZL03801109.3, ZL 200410029615.3, ZL 200480005763.X, ZL200810093688.7, ZL 02107842.4, ZL 02108778.4)。其中的“親水性聚合物-多羧基寡肽與藥物分子的結(jié)合物、包含該結(jié)合物的組合物及用途”(ZL 02106691.4)提供了一種與多羧基寡肽連接適合與多個小分子藥物鍵連的聚乙二醇衍生物。本發(fā)明在過去工作的基礎(chǔ)上，尤其是在本實驗室前期工作發(fā)明的專利(專利號ZL 200410048016.6)的基礎(chǔ)上，本申請的發(fā)明人希望提供一種新型的聚乙二醇-氨基酸寡肽-依諾替康結(jié)合物。在這種結(jié)合物中，每一個聚乙二醇端基通過氨基酸寡肽可以與多個依諾替康相連，藥物的負載率大大提高。本申請的發(fā)明人通過采用聚乙二醇(PEG)化技術(shù)解決了依諾替康本身的水溶性低、毒副作用大等問題。所提供的新型的聚乙二醇-氨基酸寡肽-依諾替康鍵合物具有良好的水溶性，并可通過人體內(nèi)酶的調(diào)控作用，達到良好的緩釋目的，藥效期長，其抗腫瘤活性與依諾替康相當甚至增加。由于依諾替康的抗腫瘤作用呈現(xiàn)劑量相關(guān)性，因此低毒性的聚乙二醇化依諾替康，可以在增加劑量的情況下，進一步提高依諾替康抗腫瘤的臨床效果
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的一個方面提供一種通式(I)的聚乙二醇-氨基酸寡肽-依諾替康結(jié)合
物:
權(quán)利要求
1.通式(I)的聚乙二醇-氨基酸寡肽-依諾替康結(jié)合物:
2.如權(quán)利要求1所述的結(jié)合物，其中，所述PEG的平均分子量為20，000-40，000道爾頓。
3.如權(quán)利要求1所述的結(jié)合物，其中，PEG具有直鏈、Y型或多分支結(jié)構(gòu)。
4.如權(quán)利要求1所述的結(jié)合物，其中，PEG是直鏈的甲氧基聚乙二醇，且具有如下結(jié)構(gòu):
5.如權(quán)利要求4所述的結(jié)合物，其中η是400-500的整數(shù)。
6.如權(quán)利要求4所述的結(jié)合物，其中X是I。
7.如權(quán)利要求1所述的結(jié)合物，其中，PEG平均分子量為40，000道爾頓，且是分支型的聚乙二醇，且具有如下結(jié)構(gòu):
8.如權(quán)利要求7所述的結(jié)合物，其中PEG是Y型聚乙二醇。
9.如權(quán)利要求7所述的結(jié)合物，其中η為400-500的整數(shù)。
10.如權(quán)利要求1所述的結(jié)合物，其中PEG具有如下多分支結(jié)構(gòu):
11.如權(quán)利要求10所述的結(jié)合物，其中η是160-180的整數(shù)。
12.如權(quán)利要求10所述的結(jié)合物，其中m是4。
13.如權(quán)利要求10所述的結(jié)合物，其中X是I。
14.如權(quán)利要求1所述的結(jié)合物，其中，所述的氨基酸為谷氨酸和甘氨酸，氨基酸寡肽由2個谷氨酸和3個甘氨酸組成。
15.如權(quán)利要求1所述的結(jié)合物，其中，所述的氨基酸為谷氨酸和甘氨酸的組合，由3個谷氨酸和4個甘氨酸組成。
16.如權(quán)利要求1或2所述的結(jié)合物，其中，所述結(jié)合物是具有通式(II)的聚乙二醇-氨基酸寡肽-依諾替康結(jié)合物:
17.包含如權(quán)利要求1-16之任一項所述的結(jié)合物以及藥學上可接受的載體或賦形劑的藥物組合物。
18.如權(quán)利要求17所述的藥物組合物，其中，所述藥物組合物為片劑、栓劑、丸劑、軟和硬明膠膠囊劑、散劑、溶液劑、混懸劑或氣霧劑的劑型。
19.如權(quán)利要求18所述的藥物組合物，其中，所述藥物組合物具有抗癌活性。
20.如權(quán)利要求19所述的藥物組合物，其中，所述抗癌活性為對腸癌、卵巢癌和肺癌具有抑制性的活性。
全文摘要
一種具有通式(I)的聚乙二醇-氨基酸寡肽-依諾替康結(jié)合物以及包含該結(jié)合物的藥物組合物。在所述結(jié)合物中，PEG代表聚乙二醇，PEG分子量為300-60,000道爾頓；(AA)i代表寡肽，AA代表寡肽中相同或不同的氨基酸；i是2-12的整數(shù)，代表寡肽中的氨基酸數(shù)量；j是2-12的整數(shù)，代表與寡肽連接的依諾替康的數(shù)量。在所述結(jié)合物中，每一個聚乙二醇端基通過氨基酸寡肽可以與多個依諾替康相連，藥物的負載率大大提高。通過親水性聚合物的改性可對依諾替康提供保護，改善藥物吸收，延長作用時間，增強療效，降低給藥劑量及避免毒副作用。
文檔編號A61K31/4745GK103083680SQ201110348708
公開日2013年5月8日 申請日期2011年11月7日 優(yōu)先權(quán)日2011年11月7日
發(fā)明者徐立華, 黃文哲, 趙宣 申請人:北京鍵凱科技有限公司, 天津鍵凱科技有限公司