專利名稱：鼻用藥物制劑和使用方法
鼻用藥物制劑和使用方法本申請是發(fā)明名稱為“鼻用藥物制劑和使用方法”中國發(fā)明專利申請 No. 200480016646. 3的分案申請，其申請日為2004年3月四日，優(yōu)先權(quán)日為2003年4月 16日。
I.發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明涉及包含具有特定粒徑分布特性(distribution profile)的藥物物質(zhì)的鼻用藥物制劑。這種分布特性在鼻內(nèi)給藥時為藥物物質(zhì)提供增加了的生物利用度、增加了的功效或延長了的治療效果。在可供選擇的實施方式中，本發(fā)明的制劑包含具有特定粒徑分布特性的氟替卡松或其藥學上可接受的衍生物。該制劑可以是適合于對需要的患者鼻內(nèi)給藥的水懸液。II.
背景技術(shù)：
已知藥物物質(zhì)的粒徑影響藥物的生物利用度和功效。人們已經(jīng)研究了制備微細粉碎的藥物的方法，已經(jīng)為控制藥物組合物中藥物粒子的大小和大小范圍付出了努力。不過， 在先技術(shù)沒有公開具有特定粒徑分布特性的藥物物質(zhì)，該特性在鼻內(nèi)給藥時為藥物提供增加了的生物利用度、增加了的功效或延長了的治療效果。已知吸入皮質(zhì)甾類是用于治療以炎癥為特征的呼吸障礙或疾病最有效的抗炎藥物治療之一。有一種這樣的皮質(zhì)留類丙酸氟替卡松(FP)，特別可用于治療或預防季節(jié)性或常年性鼻炎，也適用于緩解與季節(jié)性或常年性變應(yīng)性與非變應(yīng)性(血管舒縮性)鼻炎有關(guān)的一種或多種癥狀。鼻炎是當空中刺激物引發(fā)組胺釋放時發(fā)生在眼、鼻和咽喉中的反應(yīng)。組胺導致脆弱的鼻通道、鼻竇和眼瞼襯層中的炎癥和流體產(chǎn)生。氟替卡松等皮質(zhì)留類的使用能夠?qū)е卤茄紫嚓P(guān)癥狀的部分或完全緩解，例如噴嚏、充血、流涕、鼻、咽喉、眼與耳朵瘙癢。 氟替卡松的使用還能夠延緩已經(jīng)歷過鼻息肉切除術(shù)的個體鼻息肉的復發(fā)。在已復發(fā)的鼻息肉中，氟替卡松能夠抑制息肉的生長和大小的增加。象大多數(shù)皮質(zhì)留類和其他藥物物質(zhì)一樣，F(xiàn)P僅微溶于水。當這類藥物物質(zhì)被鼻內(nèi)給藥時，它們通常懸浮在水溶液中。不過，當這些物質(zhì)經(jīng)由常規(guī)鼻噴霧器被鼻內(nèi)給藥時，低于最佳量的藥物物質(zhì)被鼻粘膜(靶組織)吸收，其余被吞咽或者被鼻腔排出。在有些情形中，不夠小的粒子在轉(zhuǎn)移到目標區(qū)域之前從胃腸道中消除。不能給以最佳量的藥物物質(zhì)導致該藥物物質(zhì)的生物利用度和功效減低。III.發(fā)明概述本發(fā)明涉及包含具有特定粒徑分布特性的藥物物質(zhì)的鼻用藥物制劑，該特性在鼻內(nèi)給藥時為藥物物質(zhì)提供增加了的生物利用度、增加了的功效或延長了的治療效果。具體而言，在一種可供選擇的實施方式中，本發(fā)明的制劑包含具有下列粒徑分布特性的藥物物質(zhì)(例如活性成分)約10%的藥物物質(zhì)粒子具有約0.90微米的粒徑；約25%的藥物物質(zhì)粒子具有小于1. 6微米的粒徑；約50%的藥物物質(zhì)粒子具有小于3. 2微米的粒徑；約75% 的藥物物質(zhì)粒子具有小于6. 10微米的粒徑；約90%的藥物物質(zhì)粒子具有小于10. 0微米的粒徑。在一種可供選擇的實施方式中，該藥物物質(zhì)是一種皮質(zhì)留類，優(yōu)選氟替卡松或其藥學上可接受的衍生物。IV.附1顯示14日研究周期內(nèi)ITT人群AM與PM反射性TNSS基線隨時間的變化。圖2顯示14日研究周期內(nèi)PP人群AM與PM反射性TNSS基線隨時間的變化。圖3顯示14日研究周期內(nèi)PP人群AM反射性TNSS基線隨時間的變化。圖4顯示14日研究周期內(nèi)PP人群PM反射性TNSS基線隨時間的變化。V.發(fā)明的詳細說明本文所提供的制劑用于治療、預防和/或改善醫(yī)學病癥、障礙或疾病的一種或多種癥狀。本文所用的治療表示改善或者另外有利地改變該病癥、障礙或疾病的一種或多種癥狀的任意方式。治療也涵蓋本文制劑的任意藥學或醫(yī)學應(yīng)用。本文所用的特定制劑給藥對特定障礙癥狀的改善表示能夠歸因于或者與該制劑給藥有關(guān)的任意減小，無論永久或暫時的，持續(xù)或臨時的。本文所用的“治療有效量”表示足以治療、預防和/或改善醫(yī)學病癥、 障礙或疾病的一種或多種癥狀的藥物物質(zhì)量。這還可以包括安全與可耐受量的藥物物質(zhì)， 基于工業(yè)和/或管理標準而言。在一種可供選擇的實施方式中，本文所提供的制劑用于治療、預防和/或改善個體呼吸障礙的一種或多種癥狀。在另一種可供選擇的實施方式中，本發(fā)明提供治療、預防和 /或改善鼻炎或其他相關(guān)障礙的一種或多種癥狀的制劑，其中該制劑包含一種或多種具有特定粒徑分布特性的皮質(zhì)留類。在可供選擇的實施方式中，該藥物物質(zhì)是氟替卡松或其藥學上可接受的衍生物。優(yōu)選地，該藥物物質(zhì)是丙酸氟替卡松。驚人地，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)具有該粒徑分布特性的藥物物質(zhì)當對需要的患者鼻內(nèi)給藥時，為藥物物質(zhì)提供增加了的生物利用度以及增加與延長了的功效，與含有相同藥物物質(zhì)的常規(guī)制劑相比而言。用于本文的藥物物質(zhì)包括具有本發(fā)明粒徑分布特性的任意藥物化合物，當這類物質(zhì)對需要的患者鼻內(nèi)給藥時， 能夠治療、預防和/或改善醫(yī)學病癥、障礙或疾病的一種或多種癥狀。給藥方式該制劑可以被包裝供任意常規(guī)方式給藥，優(yōu)選鼻部施用器，并且優(yōu)選以遞送固定劑量藥物物質(zhì)(例如活性成分)的方式。不過，該制劑可以按遞送不固定劑量藥物物質(zhì)的方式經(jīng)由鼻部施用給藥。過去已知用于各種類型鼻用制劑的噴霧給藥容器，基本上都將同樣適合于該制劑，當然還要考慮制成容器的材料與制劑是相容的。含有藥物物質(zhì)和其他適當成分的介質(zhì)可以被包含在小瓶或相似的容器中，從中可以呈霧狀分散到每只鼻孔中。利用環(huán)境空氣作為推進劑，瓶子可以由柔軟的塑料制成，以便僅僅擠壓瓶子兩側(cè)即可迫使噴霧劑穿過噴嘴進入鼻腔?？諝庖部梢允潜檬絿婌F器的推進劑，其中用戶操控小的泵按鈕，將空氣泵入容器，導致液體噴霧劑發(fā)送到返回沖程。作為替代選擇，瓶子可以用氣體加壓，該氣體對用戶和溶液成分而言是惰性的。氣體可以在壓力下溶解在容器中，或者可以由固體材料的溶解或反應(yīng)生成，生成該氣體作為溶解的產(chǎn)物或反應(yīng)產(chǎn)物?？梢允褂玫牡湫蜌怏w包括氮、氬和二氧化碳。而且，當制劑作為噴霧劑或氣霧劑給藥時，制劑可以被包含在含有液體推進劑的加壓容器中，所述推進劑包括但不限于二氯二氟甲烷或氯三氟乙烯等等。在另一種可供選擇的實施方式中，就作為噴霧劑給藥而言，該制劑可以被置于適當?shù)撵F化裝置中，例如泵式霧化器等。霧化裝置可以帶有適當?shù)臋C構(gòu)，用于遞送水性噴霧劑至鼻孔。優(yōu)選地，它帶有確保遞送基本上固定體積的組合物/撳動(即每一噴霧單元)的機構(gòu)。在一種實施方式中，該裝置給以計量的劑量?？梢詫婌F劑組合物懸浮或溶解在液體推進劑中?？梢源嬖诜€(wěn)定劑和/或懸浮劑和/或助溶劑。在本文的其他實施方式中，本發(fā)明的制劑適合于經(jīng)由計量劑量噴霧泵對需要的患者鼻內(nèi)給藥。在這一點上，本發(fā)明的制劑可以被預先包裝在計量劑量噴霧泵式瓶或計量霧化泵中。在另一種可供選擇的實施方式中，本發(fā)明的制劑可以按滴劑的形式給藥至鼻，或者任意其他導致鼻粘膜局部施用的方法。鼻內(nèi)給藥劑型可以包括活性化合物在液體載體中的溶液、懸液或乳液，為滴鼻劑的形式。適合的液體載體包括水、丙二醇和其他藥學上可接受的醇。就以滴劑形式給藥而言，制劑可以被適當?shù)刂糜趲в欣绯Ｒ?guī)滴管/封閉裝置的容器中，例如包含吸移管等，優(yōu)選地遞送基本上固定體積的組合物/滴劑?？梢愿鶕?jù)需要將劑型滅菌。根據(jù)需要，劑型還可以含有助劑，例如防腐劑、穩(wěn)定劑、乳化劑或懸浮劑、濕潤劑、 改變滲透壓的鹽或緩沖劑。在另一種可供選擇的實施方式中，該制劑可以按粉末的形式給藥。例如，粉狀鼻用組合物可以直接用作粉末單元劑型。如果需要的話，可以將粉末填充在膠囊中，例如硬明膠膠囊。膠囊或單一劑量裝置的內(nèi)容物可以利用例如吹入器給藥。優(yōu)選地，它帶有確保給以基本上固定量的組合物/撳動的機構(gòu)。藥物物質(zhì)本發(fā)明涉及治療、預防或改善病癥、障礙或疾病的一種或多種癥狀的制劑。在可供選擇的實施方式中，本發(fā)明涉及治療、預防或改善鼻炎或任意其他呼吸障礙的一種或多種癥狀的制劑。例如，本文所公開的制劑可用于治療季節(jié)性變應(yīng)性鼻炎(例如花粉熱)或常年性變應(yīng)性與非變應(yīng)性(血管舒縮性)鼻炎。適合用在該制劑中的藥物物質(zhì)包括任意藥學上可接受的化合物或任意其衍生物， 包括但不限于其任意的鹽、酯、烯醇、酯、烯醇酯、酸、堿、溶劑化物或水合物。本領(lǐng)域技術(shù)人員利用已知用于這類衍生化的方法可以制備這類衍生物。進而，用在本文所提供的制劑和方法中的藥物物質(zhì)包括包含(R)或( 構(gòu)型手性中心的那些化合物或其混合物(例如外消旋物)。因而，用在本文所提供的組合物中的藥物物質(zhì)包括對映體純的化合物或者其立體異構(gòu)體或非立體異構(gòu)體混合物?？梢岳斫?，本文所提供的藥物物質(zhì)的手性中心可能經(jīng)歷體內(nèi)差向異構(gòu)化。因而，本領(lǐng)域技術(shù)人員將認識到，就經(jīng)歷體內(nèi)差向異構(gòu)化的化合物而言，(R) 型藥物物質(zhì)的給藥等價于( 型化合物的給藥。適合用在該制劑中的藥物物質(zhì)包括但不限于皮質(zhì)留類，例如氟替卡松及其任意藥學上可接受的衍生物。本文所用的藥學上可接受的氟替卡松衍生物包括其任意的鹽、酯、烯醇醚、烯醇酯、酸、堿、溶劑化物或水合物。本領(lǐng)域技術(shù)人員利用已知用于這類衍生化的方法可以制備這類衍生物。優(yōu)選地，該制劑的藥物物質(zhì)是丙酸氟替卡松。丙酸氟替卡松是一種合成的皮質(zhì)甾類，實驗式為C25H31F3O5S。它的化學名為S-(氟甲基)6 α，9- 二氟-11 β，17- 二羥基-16 α -甲基-3-氧代雄甾-1，4- 二烯-17 β -硫代羧酸酯17-丙酸鹽，結(jié)構(gòu)式如下
權(quán)利要求
1.固體氟替卡松粒子的水懸液，包含0.04% -0. 06%重量的氟替卡松或其藥學上可接受的衍生物，其中該固體氟替卡松粒子具有下列粒徑分布特性約10%的粒子具有小于0. 4微米的粒徑； 約25%的粒子具有小于0. 8微米的粒徑； 約50%的粒子具有小于1. 6微米的粒徑； 約75%的粒子具有小于3. 0微米的粒徑；和約90%的粒子具有小于5. 3微米的粒徑； 其中該水懸液適合于對個體鼻粘膜鼻內(nèi)給藥。
2.權(quán)利要求1的水懸液，其中該水懸液是無菌的。
3.權(quán)利要求1的水懸液，其中該水懸液進一步包含防腐劑。
4.權(quán)利要求1的水懸液，其中該水懸液是穩(wěn)定的。
5.權(quán)利要求1的水懸液，其中該水懸液位于計量劑量噴霧泵式瓶中。
6.權(quán)利要求1的水懸液，其中該水懸液包含約0.04%至約0. 045重量％的氟替卡松和進一步包含包括乙二胺四乙酸鈉的配合劑。
7.治療鼻炎的一種或多種癥狀的系統(tǒng)，所述系統(tǒng)包含(a)預包裝的水懸液，其中包含約0. 04%至約0. 06重量％的氟替卡松或其藥學上可接受的衍生物，其中該氟替卡松具有下列粒徑分布特性(i)約10%的粒子具有小于0.4微米的粒徑；(ii)約25%的粒子具有小于0.8微米的粒徑；(iii)約50%的粒子具有小于1.6微米的粒徑；(iv)約75%的粒子具有小于3.0微米的粒徑；和 (ν)約90%的粒子具有小于5. 3微米的粒徑；其中該水懸液適合于對個體鼻粘膜給藥。
8.權(quán)利要求7的系統(tǒng)，其中該水懸液是穩(wěn)定的。
9.權(quán)利要求7的系統(tǒng)，其中該水懸液位于計量劑量噴霧泵式瓶中。
10.權(quán)利要求7的系統(tǒng)，其中該計量劑量噴霧泵的每下噴霧遞送至少約Imcg的藥物物質(zhì)。
11.權(quán)利要求7的系統(tǒng)，其中該計量劑量噴霧泵的每下噴霧遞送約Imcg至約IOOmcg的藥物物質(zhì)。
12.包含氟替卡松的水懸液在制備用于治療個體鼻炎的一種或多種癥狀的藥物中的用途，所述水懸液含有0. 04% -0. 06%重量的氟替卡松或其藥學上可接受的衍生物，該氟替卡松具有下列粒徑分布特性約10%的粒子具有小于0. 4微米的粒徑； 約25%的粒子具有小于0. 8微米的粒徑； 約50%的粒子具有小于1. 6微米的粒徑； 約75%的粒子具有小于3. 0微米的粒徑；和約90%的粒子具有小于5. 3微米的粒徑； 其中該水懸液適合于對個體鼻粘膜給藥。
13.權(quán)利要求12的用途，其中該水懸液是無菌的。
14.權(quán)利要求12的用途，其中該水懸液進一步包含防腐劑。
15.權(quán)利要求12的用途，其中該水懸液是穩(wěn)定的。
16.權(quán)利要求12的用途，其中該水懸液位于計量劑量噴霧泵式瓶中。
17.權(quán)利要求12的用途，其中該水懸液包含約0.04%至約0. 045重量％的氟替卡松。
18.氟替卡松粒子的水懸液，所述水懸液包含0.04%-0.06%重量的氟替卡松或其任何藥學上可接受的衍生物，其中該氟替卡松粒子具有下列粒徑分布特性約10%的粒子具有小于0. 4微米的粒徑； 約25%的粒子具有小于0. 8微米的粒徑； 約50%的粒子具有小于1. 6微米的粒徑； 約75%的粒子具有小于3. 0微米的粒徑；和約90%的粒子具有小于5. 3微米的粒徑；其中該水懸液包括至少一種配合劑，選自EDTA、檸檬酸、次氨基三乙酸、它們的鹽和乙二胺四乙酸鈉，適合于對個體鼻粘膜鼻內(nèi)給藥。
19.權(quán)利要求18的水懸液，其中該水懸液是無菌的。
20.權(quán)利要求18的水懸液，其中該水懸液進一步包含防腐劑。
21.權(quán)利要求18的水懸液，其中該水懸液是穩(wěn)定的。
22.權(quán)利要求18的水懸液，其中該水懸液位于計量劑量噴霧泵式瓶中。
23.權(quán)利要求18的水懸液，其中該水懸液包含約0.04%至約0. 045重量％的氟替卡松。
24.包含氟替卡松或其藥學上可接受的衍生物的水懸液制備用于當對需要的個體鼻內(nèi)給以氟替卡松時增強該物質(zhì)功效的藥物的用途，是氟替卡松，所述水懸液包含 0. 04% -0. 06%重量的氟替卡松，具有下列粒徑分布特性約10%的粒子具有小于0. 4微米的粒徑；約25%的粒子具有小于0. 8微米的粒徑；約50%的粒子具有小于1. 6微米的粒徑；約75%的粒子具有小于3. 0微米的粒徑；和約90%的粒子具有小于5. 3微米的粒徑；其中該水懸液還包含配合劑，所述水懸液適合于對個體鼻內(nèi)給藥。
25.權(quán)利要求M的用途，其中該水懸液是無菌的。
26.權(quán)利要求對的用途，其中該水懸液進一步包含防腐劑。
27.權(quán)利要求M的用途，其中該水懸液是穩(wěn)定的。
28.權(quán)利要求對的用途，其中該水懸液位于計量劑量噴霧泵式瓶中。
29.權(quán)利要求M的用途，其中該水懸液包含約0.04%至約0. 045重量％的氟替卡松。
30.包含0.04% -0. 06%重量的丙酸氟替卡松的水懸液，具有下列粒徑分布特性 約10%的粒子具有小于0. 4微米的粒徑；約25%的粒子具有小于0. 8微米的粒徑； 約50%的粒子具有小于1. 6微米的粒徑； 約75%的粒子具有小于3. 0微米的粒徑； 約90%的粒子具有小于5. 3微米的粒徑。
31.權(quán)利要求30的水懸液，其中該水懸液被置于計量劑量手動泵式噴霧單元中。
32.權(quán)利要求30的水懸液，其中該水懸液在水性介質(zhì)中包含約0.042% w/w丙酸氟替卡松，在干燥基礎(chǔ)上計算。
33.權(quán)利要求30的水懸液，其中該水懸液進一步包含一種或多種下列化合物(a)微晶纖維素；(b)羧甲基纖維素鈉；(c)葡萄糖；(d)苯扎氯銨；(e)聚山梨醇酯80;和 (g)苯乙醇。
34.權(quán)利要求30的水懸液，其中該水懸液是無菌的。
35.權(quán)利要求30的水懸液，其中該水懸液是穩(wěn)定的。
36.權(quán)利要求30的水懸液，其中該水懸液位于計量劑量噴霧泵式瓶中。
37.權(quán)利要求30的水懸液，其中該水懸液包含約0.04%至約0. 045重量％丙酸氟替卡
全文摘要
本發(fā)明公開了包含具有特定粒徑分布特性的藥物物質(zhì)的鼻用藥物制劑。這類特性在鼻內(nèi)給藥時為藥物物質(zhì)提供增加了的生物利用度、增加了的功效或延長了的治療效果。本發(fā)明的制劑可以包含一種或多種具有特定粒徑分布特性的皮質(zhì)甾類。在優(yōu)選的實施方式中，該皮質(zhì)甾類是氟替卡松或其藥學上可接受的衍生物，用于治療鼻炎的一種或多種癥狀。優(yōu)選地，該藥物物質(zhì)是丙酸氟替卡松。本文的制劑可以是適合于經(jīng)由鼻內(nèi)途徑吸入的水懸液。
文檔編號A61L2/00GK102319209SQ20111028740
公開日2012年1月18日 申請日期2004年3月29日 優(yōu)先權(quán)日2003年4月16日
發(fā)明者I·查伍德里 申請人:德醫(yī)藥有限合伙公司