專利名稱：一種乙酰異戊酰泰樂(lè)菌素納米乳藥物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥領(lǐng)域，涉及一種藥物的新劑型，具體涉及一種透明穩(wěn)定的乙酰異戊酰泰樂(lè)菌素納米乳藥物及其制備方法。
背景技術(shù)：
乙酰異戊酰泰樂(lè)菌素又稱泰萬(wàn)菌素，作為一種新犁大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，是由英國(guó)伊科動(dòng)物保健品有限公司商品化的全新大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，通過(guò)微生物轉(zhuǎn)化將泰樂(lè)菌素第 3位進(jìn)行乙?；偷?位進(jìn)行異戊?；@得，具有突破性意義。泰萬(wàn)菌素對(duì)大環(huán)內(nèi)酯類敏感菌、耐藥呼吸道病病原體均有很好的活性，克服了許多大環(huán)內(nèi)酯類藥物的不足，具有高效、廣譜、不易產(chǎn)生耐藥性、毒副作用小等特點(diǎn)，成為目前臨床上防治急慢性呼吸道系統(tǒng)和消化道系統(tǒng)疾病的良好抗生素。乙酰異戊酰泰樂(lè)菌素臨床應(yīng)用主要是其酒石酸鹽。但是這種劑型生物利用度低， 用藥量較大，易產(chǎn)生耐藥性。因此，如何尋找一種合適的劑型以更加充分的發(fā)揮乙酰異戊酰泰樂(lè)菌素的藥效已經(jīng)成為當(dāng)前的一個(gè)急需解決的問(wèn)題。
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)的問(wèn)題與缺陷，提供一種溶解性好、載藥量高、物理性質(zhì)穩(wěn)定、生物利用度高的乙酰異戊酰泰樂(lè)菌素納米乳藥物。實(shí)現(xiàn)上述發(fā)明目的的技術(shù)方案是一種乙酰異戊酰泰樂(lè)菌素納米乳藥物，該納米乳液滴直徑大小在1 IOOnm之間，由下列質(zhì)量百分比的原料組成
表面活性劑15. 00% 36. 00%、助表面活性劑2. 00% 20. 00%、油1. 00% 5. 00%、乙酰異戊酰泰樂(lè)菌素0. 01% 2. 00%，余量為蒸餾水，上述原料的質(zhì)量百分比之和為100%。所述的表面活性劑為RH-40、吐溫-80、EL-40中的任一種或幾種的混合物。所述的助表面活性劑為乙醇、1，2_丙二醇、丙三醇、1，3_ 丁二醇中的任一種或幾種混合物。所述油為肉豆蔻酸異丙酯、乙酸乙酯、油酸的任一種或幾種的混合物。本發(fā)明乙酰異戊酰泰樂(lè)菌素納米乳藥物的優(yōu)選配比是表面活性劑20. 00% 30. 00%、助表面活性劑5. 00% 15. 00%、油2. 00% 4. 00%、乙酰異戊酰泰樂(lè)菌素0. 10% 1. 20%，余量為蒸餾水，上述原料的質(zhì)量百分比之和為100%。本發(fā)明乙酰異戊酰泰樂(lè)菌素納米乳藥物的最佳配方是表面活性劑27. 00%、助表面活性劑9. 00%、油3. 00%、乙酰異戊酰泰樂(lè)菌素1. 00%、蒸餾水60. 00%。
本發(fā)明的另一目的是提供乙酰異戊酰泰樂(lè)菌素納米乳藥物的制備方法，步驟如下 (1)按配方比例稱取表面活性劑和助表面活性劑進(jìn)行復(fù)配，計(jì)算該體系的HLB值，充分?jǐn)嚢杈鶆颍?br>
(2 )根據(jù)表面活性劑相的HLB值，選擇一種或幾種油，調(diào)節(jié)其比例，使其乳化所需的HLB 值與表面活性劑相的HLB相近；(3)按9 :1 1 :9的規(guī)律改變表面活性劑相和油相的比例，向其中加入配方比例的乙酰異戊酰泰樂(lè)菌素和輔料，攪拌使之全部溶解，在20°C 25°C緩慢加蒸餾水充分?jǐn)嚢瑁?直至形成澄清透明、粘度小且具有流動(dòng)性的黃色透明的納米乳狀液。本發(fā)明采用的納米乳基質(zhì)由表面活性劑、助表面活性劑、油相、和水4部分組成， 是一種粒徑在10 IOOnm之間的各向同性的熱力學(xué)穩(wěn)定體系。處方設(shè)計(jì)原則作為藥物載體，納米乳首先應(yīng)符合一般藥物載體的要求，即無(wú)毒、無(wú)刺激、無(wú)不良藥理作用、具有良好的生物相容性、不影響主藥的藥效和穩(wěn)定性；另外由于納米乳自身的特性，它對(duì)處方組成還有特殊的要求，對(duì)藥物有較強(qiáng)的增溶能力并能在較大范圍內(nèi)形成穩(wěn)定的納米乳區(qū)。本發(fā)明遵循此原則。在表面活性劑的選擇上，本發(fā)明選用無(wú)毒性和生物相容性好的非離子型表面活性劑。非離子型表面活性劑在溶液中比較穩(wěn)定，不易受強(qiáng)電解質(zhì)、無(wú)機(jī)鹽類的影響，也不易受酸堿的影響，并且與其他表面活性劑的相容性好，溶血作用較小?？紤]到制備工藝的簡(jiǎn)單性，即納米乳的易形成性和制備出來(lái)的納米乳的穩(wěn)定性，本發(fā)明選用HLB介于10 15之間的液態(tài)非離子型表面活性劑，或者與一種HLB<10的非離子型表面活性劑復(fù)配?？蛇x用的表面活性劑有RH-40、吐溫-80、EL-40中的任一種或幾種的混合物。常見(jiàn)的乳化劑的HLB值可以在一些化工手冊(cè)中查到，如化工出版的《化學(xué)產(chǎn)品手冊(cè)》。由于表面活性劑的親水親油平衡(HLB)值具有加合性，可用質(zhì)量平均法求出表面活性劑的HLB值。例如，兩種表面活性劑A、B混合后，其混合表面活性劑的親水親油平衡值HLBab 值為
HLBAB= (WA XHLBA+WB XHLBB)/(WA+WB) 式中 WA，WB—混合表面活性劑A、B的質(zhì)量； HLBA, HLBB—表面活性劑A、B的HLB值。在助表面活性劑的選擇上，助表面活性劑能調(diào)節(jié)表面活性劑的HLB，并且能夠降低油水界面張力，納米乳多選短鏈醇和中鏈醇為助表面活性劑，本發(fā)明選用的助表面活性劑為乙醇、1，2-丙二醇、丙三醇、1，3-丁二醇中的任一種或幾種混合物。本發(fā)明根據(jù)當(dāng)乳化油相所需的表面活性劑的HLB與表面活性劑相近時(shí)，所形成的乳狀液穩(wěn)定的原則，選用的油脂有肉豆蔻酸異丙酯、乙酸乙酯、油酸中的任一種或幾種的混合物。這些油在常溫下呈液態(tài)、無(wú)不良?xì)馕?。本發(fā)明經(jīng)透射電子顯微鏡檢測(cè)，液滴直徑分布在IOnm lOOnm，外觀為黃色透明液體，具有很好的穩(wěn)定性
1、經(jīng)時(shí)穩(wěn)定性
經(jīng)時(shí)穩(wěn)定性是指納米乳口服液在室溫自然變化條件下貯藏時(shí)，外觀隨時(shí)間延長(zhǎng)而發(fā)生變化的程度。該乙酰異戊酰泰樂(lè)菌素納米乳藥物持久透明，未發(fā)現(xiàn)渾濁或沉淀，則說(shuō)明經(jīng)時(shí)穩(wěn)定性好。這是評(píng)價(jià)納米乳的一個(gè)重要指標(biāo)。2、熱貯穩(wěn)定性
將該乙酰異戊酰泰樂(lè)菌素納米乳藥物置于試管，密封，置于37 °C恒溫水浴箱中貯存 14天，該液熱貯后外觀透明。3、抗冷凍穩(wěn)定性
將該乙酰異戊酰泰樂(lè)菌素納米乳藥物在冰箱中_4°C保存一周后?；謴?fù)至室溫。如果納米乳在_4°C成固體，恢復(fù)至室溫，恢復(fù)至透明，且放置一周后繼續(xù)透明，則認(rèn)為抗冷凍性好。4、加速穩(wěn)定性
將該乙酰異戊酰泰樂(lè)菌素納米乳藥物置于試管，密封，在15000r/min的轉(zhuǎn)速下離心20 分鐘，沒(méi)有分層，仍澄清透明。本發(fā)明的乙酰異戊酰泰樂(lè)菌素納米乳藥物與現(xiàn)有技術(shù)相比，具有以下優(yōu)點(diǎn)
1)熱力學(xué)穩(wěn)定性高。制備時(shí)操作比較簡(jiǎn)單，不分相、不沉淀，貯存穩(wěn)定性提高；
2)透光性好，任何不均勻性或沉淀物的存在易被發(fā)現(xiàn)，感觀品質(zhì)提高；
3)防腐性能提高，因?yàn)榉稚⑾嘁后w比較小，能防止細(xì)菌的侵入，同時(shí)增加一些有效成分的溶解度；
4)具有良好的增溶作用，可以有效的提高難溶性藥物的溶解度；
5)能提高乙酰異戊酰泰樂(lè)菌素的溶解性，延緩乙酰異戊酰泰樂(lè)菌素的消退時(shí)間，從而提高了乙酰異戊酰泰樂(lè)菌素的生物利用度；
6)方法工藝簡(jiǎn)單，適合規(guī)?；a(chǎn)。
圖1是本發(fā)吸乙酰異戊酰泰樂(lè)菌素納米乳藥物透射電鏡圖。
具體實(shí)施例方式以下通過(guò)試驗(yàn)例來(lái)進(jìn)一步闡述本發(fā)明所述藥物的粒徑和本發(fā)明藥物的體外抗菌效果。試驗(yàn)例1
本發(fā)明藥物用透射電子顯微鏡進(jìn)行微觀形態(tài)觀察，結(jié)果顯示見(jiàn)圖1，圖1是乙酰異戊酰泰樂(lè)菌素納米乳透射電鏡照片，顯示乙酰異戊酰泰樂(lè)菌素納米乳滴，呈球形且分布均勻、分散性良好，粒徑均小于lOOnm。試驗(yàn)例2本發(fā)明乙酰異戊酰泰樂(lè)菌素納米乳藥物的體外抗菌試驗(yàn)結(jié)果
以乙酰異戊酰泰樂(lè)菌素原料藥、替米考星、恩諾沙星為對(duì)照，本發(fā)明乙酰異戊酰泰樂(lè)菌素納米乳抗菌藥物對(duì)雞毒支原體的抗菌效能如下所述。體外藥效試驗(yàn)可見(jiàn)乙酰異戊酰泰樂(lè)菌素納米乳抗菌藥物對(duì)雞毒支原體的MIC顯著低于乙酰異戊酰泰樂(lè)菌素原料藥、替米考星、恩諾沙星，這表明其抑制支原體效果強(qiáng)于乙酰異戊酰泰樂(lè)菌素原料藥、替米考星和恩諾沙星。結(jié)果見(jiàn)表1
表1最低抑菌濃度(MIC)(單位:ug/ml)
權(quán)利要求
1. 一種乙酰異戊酰泰樂(lè)菌素納米乳藥物，其特征在于，該納米乳液滴直徑大小在1 IOOnm之間，由下列質(zhì)量百分比的原料組成表面活性劑15. 00% 36. 00%助表面活性劑2. 00% 20. 00%油1. 00% 5. 00%乙酰異戊酰泰樂(lè)菌素0.01% 2. 00%余量為蒸餾水，上述原料的質(zhì)量百分比之和為100%; 所述的表面活性劑是吐溫-80、RH-40、EL-40中的任一種或幾種的混合物； 所述的助表面活性劑是乙醇、1，2_丙二醇、丙三醇、1，3_ 丁二醇中的任一種或幾種混合物；所述油是肉豆蔻酸異丙酯、乙酸乙酯、油酸中的任一種或幾種的混合物；
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的乙酰異戊酰泰樂(lè)菌素納米乳藥物，其特征在于，由下列質(zhì)量百分比的原料組成表面活性劑20. 00% ‘ 30. 00%助表面活性劑5. 00% ,15. 00%油2. 00% ,4. 00%乙酰異戊酰泰樂(lè)菌素0. 10% 一 1. 20%余量為蒸餾水，上述原料的質(zhì)量百分比之和為100%。2.—種乙酰異戊酰泰樂(lè)菌素納米乳藥物，其特征在于，由下列質(zhì)量百分比的原料組成表面活性劑27. 00%助表面活性劑9. 00%油3.00%乙酰異戊酰泰樂(lè)菌素1.00%蒸餾水60. 00%O
3.—種乙酰異戊酰泰樂(lè)菌素納米乳藥物，其特征在于，由下列質(zhì)量百分比的原料組成RH-40 3. 6g、乙醇0. 5g、丙二醇0. 5g、乙酸乙酯0. 5g、乙酰異戊酰泰樂(lè)菌素0. 05g、蒸餾水4. 85g。
4.一種乙酰異戊酰泰樂(lè)菌素納米乳藥物，其特征在于，由下列質(zhì)量百分比的原料組成EL-40 1. 5g、乙醇0. 3g、油酸0. 2g、乙酰異戊酰泰樂(lè)菌素0. 005g、蒸餾水7. 995g。
5.一種乙酰異戊酰泰樂(lè)菌素納米乳藥物，其特征在于，由下列質(zhì)量百分比的原料組成吐溫-80 3. 0g、乙醇0. 6g、油酸0. 2g、乙酸乙酯0. 2g、乙酰異戊酰泰樂(lè)菌素0. lg、蒸餾水 5. 9g。
6.一種乙酰異戊酰泰樂(lè)菌素納米乳藥物，其特征在于，由下列質(zhì)量百分比的原料組成吐溫-803. 0g、乙醇1. 4g、油酸0. 4g、乙酰異戊酰泰樂(lè)菌素0. 07g、蒸餾水5. 13g。
7.權(quán)利要求1所述的乙酰異戊酰泰樂(lè)菌素納米乳藥物的制備方法，其特征在于，包括以下步驟1)按配方比例稱取表面活性劑和助表面活性劑進(jìn)行復(fù)配，計(jì)算該體系的HLB值，充分?jǐn)嚢杈鶆颍?)根據(jù)表面活性劑的HLB值，選擇一種或幾種油，調(diào)其比例，使其乳化所需的HLB值與表面活性劑相的HLB值相近；3)按9:1 1 :9的規(guī)律改變表面活性劑相和油相的比例，向其中加入配方比例的乙酰異戊酰泰樂(lè)菌素，攪拌使之全部溶解，在20°C 25°C緩慢加蒸餾水充分?jǐn)嚢?，直至形成澄清透明、粘度小且具有流?dòng)性的黃色透明的納米乳狀液。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種乙酰異戊酰泰樂(lè)菌素納米乳抗支原體藥物，該納米乳液滴直徑大小在1～100nm之間，由下列質(zhì)量百分比的原料組成表面活性劑15.00%～36.00%、助表面活性劑2.00%～20.00%、油1.00%～5.00%、乙酰異戊酰泰樂(lè)菌素0.01%～2.00%，余量為蒸餾水，上述原料的質(zhì)量百分比之和為100%。本發(fā)明提高了乙酰異戊酰泰樂(lè)菌素藥物穩(wěn)定性，提高了乙酰異戊酰泰樂(lè)菌素的生物利用度，延緩其在體內(nèi)的藥物代謝時(shí)間，減少輔佐用量，降低生產(chǎn)成本，在醫(yī)藥領(lǐng)域有廣闊的市場(chǎng)前景。
文檔編號(hào)A61K9/107GK102274178SQ201110246179
公開日2011年12月14日 申請(qǐng)日期2011年8月25日 優(yōu)先權(quán)日2011年8月25日
發(fā)明者宋冰, 歐陽(yáng)五慶, 歐陽(yáng)伸雨 申請(qǐng)人:西北農(nóng)林科技大學(xué)