專利名稱：3-氨基-2-羥基苯丙酸類金屬蛋白酶抑制劑及其制備方法和應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一類3-氨基-2-羥基苯丙酸類金屬蛋白酶抑制劑及其制備方法和用途，屬于化學(xué)技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
1、氨肽酶 N (APN/CD13)氨肽酶N(APN，⑶13)通常是指人丙氨酰氨肽酶(EC 3. 4. 11.2)，是一種鋅離子依賴性的水解蛋白酶，屬于金屬蛋白酶Ml家族，以同源二聚體的形式存在于細(xì)胞膜上，與細(xì)胞表面抗原CD13是同一種物質(zhì)；氨肽酶N在多種組織的多種細(xì)胞表面都有表達(dá)，尤其是在小腸的腸上皮細(xì)胞和腎近曲小管的上皮細(xì)胞中最為豐富，在肝臟、胎盤和子宮中也有表達(dá)。 在造血細(xì)胞譜系中，不僅在骨髓前體細(xì)胞、單核/巨嗜細(xì)胞和粒細(xì)胞中有表達(dá)，同時(shí)在關(guān)節(jié)炎和腎癌患者的T淋巴細(xì)胞中也有表達(dá)；APN參與機(jī)體的生理調(diào)節(jié)，在血細(xì)胞分化，血管發(fā)生，細(xì)胞增殖與凋亡和免疫調(diào)節(jié)等多個(gè)生理病理調(diào)控網(wǎng)絡(luò)中起重要作用。氨肽酶N能從肽、酰胺或芳酰胺上水解釋放N端的中性氨基酸或堿性氨基酸(Ala > Phe > Tyr > Leu > Arg > Thr > Trp)，作用的天然底物包括血管作用肽(賴氨酸_緩激肽，血管緊張素III)，神經(jīng)肽激素(亮氨酸和蛋氨酸腦磷脂，神經(jīng)激肽A，生長(zhǎng)激素抑制因子)，細(xì)胞因子和免疫調(diào)節(jié)劑(白介素_8，吞噬刺激素，胸腺噴丁)等。研究證明，氨肽酶N在腫瘤發(fā)生、發(fā)展、侵襲轉(zhuǎn)移、腫瘤血管生成、免疫功能調(diào)節(jié)以及病毒感染中發(fā)揮重要的作用。1)氨肽酶N在腫瘤細(xì)胞表面高度表達(dá)，能夠降解細(xì)胞外基質(zhì)，并作為一個(gè)新型信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子參與腫瘤新血管的生成，從而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞浸潤(rùn)與轉(zhuǎn)移(BaUVOiS，B.et al. Med ResRev,. 2006,26(1) 88 ；Zhang, X. , et al. Curr. Med. Chem. , 2008,15 (27) :2850.)。2) APN 參與T淋巴細(xì)胞依賴的炎癥反應(yīng)，能夠表達(dá)于抗原遞呈細(xì)胞表面，降解免疫活性物質(zhì)(如白介素-8)；還降低了 T細(xì)胞對(duì)其抗原的識(shí)別能力，同時(shí)消弱了巨噬細(xì)胞和NK細(xì)胞對(duì)腫瘤細(xì)胞的識(shí)別和殺傷能力，使機(jī)體免疫力下降?；肁PN通過降解能夠使HIV輔助受體CCR5脫敏的趨化因子Fmlp，從而降低細(xì)胞的天然免疫功能，并使CCR5增敏，促進(jìn)HIV病毒進(jìn)入宿主細(xì)胞(Shen W.，Li B, et al.Blood,2000,96(8)，2887 ；Shipp MA, et al.Blood,1993,82(4)， 1052.)。4)APN作為人冠狀病毒HCoV-229E和傳染性胃腸炎病毒(TGEV)表面的受體，在上呼吸道感染(如=SARS)和急性腸炎中扮演重要角色。(DeImas, B.，et al. Nature, 1992, 357,417 ；Yeager，C. L，et al. Nature，1992，420.)。5) APN 能夠降解血管緊張素，參與機(jī)體血壓的調(diào)節(jié)(Mitsui, Τ. , et al. Biol. Pharm. Bull.，2004，27 (6) :768.)。2、基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)Miffs是一類鈣離子和鋅離子依賴性的蛋白水解酶，屬于金屬內(nèi)肽酶，與細(xì)胞間基質(zhì)的降解和血管生成密切相關(guān)，通常產(chǎn)生于正常組織細(xì)胞包括內(nèi)皮細(xì)胞、結(jié)締組織細(xì)胞、淋巴細(xì)胞，和巨噬細(xì)胞。MMPs的正常生理功能是與內(nèi)源性金屬蛋白酶抑制劑(TIMPs)共同調(diào)
6控細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)的更新，維持細(xì)胞穩(wěn)定性。MMI^s可以降解幾乎所有的胞間基質(zhì)蛋白，從而方便了腫瘤的生長(zhǎng)和侵襲轉(zhuǎn)移，并通過降解過程中激活某些生長(zhǎng)因子調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖，參與如胚胎發(fā)育、傷口愈合以及血管生成等多種生理過程。MMPs的活性由基因表達(dá)水平和酶原激活/抑制因子的分泌水平嚴(yán)格控制，在很多病理過程，如關(guān)節(jié)炎、組織潰爛、惡性腫瘤的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移過程中起到了非常重要的作用。目前在哺乳動(dòng)物中發(fā)現(xiàn)了 MMPs家族的觀個(gè)成員(&abo，KA. et al. Clinical andApplied Immunology Reviews. 2004，4，295.)，根據(jù)其結(jié)構(gòu)、特異性底物和不同的細(xì)胞位置，分為不同的亞型，包括4種膠原酶(MMP-1，-8，-13，-18)，2種明膠酶(MMP-2,-9)，3種基質(zhì)降解酶(MMP-3，-10，-11)，6 種膜型基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP-14,-15，-16，-17，-24，-25)， 以及其他未歸類的如基質(zhì)溶解素(MMP-7，-26)和巨噬細(xì)胞金屬彈性蛋白(MMP-12)等。其中明膠酶(MMP-2和-9)已經(jīng)被證明與侵襲性腫瘤的惡性表型及癌癥病人的不良預(yù)后密切相關(guān)，他們參與了腫瘤細(xì)胞對(duì)基底膜、基質(zhì)的侵襲，對(duì)血管壁的穿透，以及腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移。 今年來研究表明，MMI3S還與原發(fā)瘤和繼發(fā)瘤的生長(zhǎng)、以及血管生成有關(guān)，甚至對(duì)腫瘤細(xì)胞的增殖過程亦起促進(jìn)作用。因此，以MMPs為靶點(diǎn)的治療策略也迅速發(fā)展起來，MMPs抑制劑已成為癌癥治療藥物研究中的熱點(diǎn)。十幾年來，對(duì)MMPs抑制劑的研究開發(fā)極為迅速，但至今為止沒有一個(gè)上市，究其原因是因?yàn)镸MI3S抑制劑大多數(shù)為肽或肽的類似物，對(duì)酶的降解比較敏感，另外由于大多數(shù)具有長(zhǎng)鏈結(jié)構(gòu)，所含的可旋轉(zhuǎn)單鍵數(shù)目比較多，因此對(duì)同家族的成員選擇性不好，這是導(dǎo)致大多數(shù)基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑在臨床階段被槍斃的主要原因。另外，作為目前唯一上市的 APN抑制劑Bestatin，由于是從橄欖網(wǎng)狀鏈霉菌(Sti^ptomyces olivorecticuli)的培養(yǎng)液中分離得到，來源有限。本發(fā)明所涉及的3-氨基-2-羥基苯丙酸類化合物，作為Bestatin的結(jié)構(gòu)類似物， 具有類肽的性質(zhì)，可以提高對(duì)水解酶的穩(wěn)定性。本發(fā)明中對(duì)APN抑制活性最好的化合物其活性優(yōu)于目前唯一上市的藥物Bestatin，而且表現(xiàn)出對(duì)APN較高的選擇性，通過結(jié)構(gòu)優(yōu)化有望開發(fā)出高選擇性和特異性的APN抑制劑。
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供一種3-氨基-2-羥基苯丙酸類金屬蛋白酶抑制劑及其制備方法和用途。具體地說，本發(fā)明提供了下面通式(I)的化合物，其作為苯丙酸類金屬蛋白酶抑制，以及制備該化合物的中間體，制備本發(fā)明化合物的方法，以及上述化合物在制備預(yù)防或治療與金屬蛋白酶活性異常表達(dá)相關(guān)的哺乳動(dòng)物疾病的藥物中的應(yīng)用，本發(fā)明還提供了一種包括通式(I)的化合物的藥物組合物。本發(fā)明的技術(shù)方案如下具有通式(I)的化合物，或其光學(xué)異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體或消旋體混合物，其藥學(xué)上可接受的鹽，溶劑合物或前藥，
權(quán)利要求
1.具有通式(I)的化合物，或其光學(xué)異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體或消旋體混合物，其藥學(xué)上可接受的鹽，溶劑合物或前藥，
2.如權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于所述民中各種天然或非天然氨基酸為亮氨酸，纈氨酸，苯丙氨酸或苯甘氨酸。
3.如權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于所述&中各種用于保護(hù)氨基酸氨基的保護(hù)基是叔丁氧羰基，芐氧羰基，鄰苯二甲酰亞胺基，對(duì)甲苯磺?；郊谆?，甲酰基，乙?；蛉阴；?。
4.如權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于式⑴中*所示的碳具有(3R，2S)或者 (3S，2R)構(gòu)型。
5.如權(quán)利要求1的化合物，其特征在于是下述化合物之一⑶-2-(N-((2R,3S)-3-氨基-2-羥基--3-苯基丙?；?氨基)丙酸(5a)；⑶-2-(N-((2R,3S)-3-氨基-2-羥基--3-苯基丙?；?氨基)-3--甲基丁酸I (5b)；⑶-2-(N-((2R,3S)-3-氨基-2-羥基--3-苯基丙?；?氨基)-4--甲基戊酸i (5c)；⑶-2-(N-((2R,3S)-3-氨基-2-羥基--3-苯基丙?；?氨基)-3--甲基戊酸i (5d)；⑶-2-(N-((2R,3S)-3-氨基-2-羥基--3-苯基丙?；?氨基)-2--苯基乙酸i (5e)；⑶-2-(N-((2R,3S)-3-氨基-2-羥基--3-苯基丙?；?氨基)-3--苯基丙酸I (5f)；⑶-2-(N-((2R,3S)-3-氨基-2-羥基_3-苯基丙?；?氨基)_3-(4-羥基苯基)丙(5g)；(S) -2- (N- ((2R, 3S) -3-氨基-2-羥基-3-苯基丙?；?氨基)_3_羥基丙酸(5h)； (S) -2- (N- (S) -2- (N- ((2R, 3S) -3-氨基-2-羥基-3-苯基丙?；?氨基)~4~甲基戊?；?氨基)-3-甲基丁酸(5i)；(S) -2- (N- (S) -2- ((2R, 3S) -3-氨基-2-羥基-3-苯基丙酰胺基)~4~甲基戊?；?氨基)-4-甲基戊酸(5j)；(S) -2- (N- (S) -2- ((2R, 3S) -3-氨基-2-羥基-3-苯基丙酰胺基)~4~甲基戊?；?氨基)-2-苯基乙酸(5k)；(S) -2- (N- (S) -2- ((2R, 3S) -3-氨基-2-羥基-3-苯基丙酰胺基)~4~甲基戊酰基)氨基)-3-苯基丙酸(51)；(S) -2- (N- (S) -2- ((2R, 3S) -3-氨基-2-羥基-3-苯基丙酰胺基)~4~甲基戊?；?氨基)-3-(4-羥基苯基)丙酸(5m)；(S) -2- (N- (S) -2- ((2R, 3S) -3-氨基-2-羥基-3-苯基丙酰胺基)_3_苯基丙酰基)氨基)-4-甲基戊酸(5η)；(S) -2- (N- (S) -2- ((2R, 3S) -3-氨基-2-羥基-3-苯基丙酰胺基)_3_苯基丙酰基)氨基)-3-苯基丙酸(5ο)；(2R, 3S) -3-氨基-2-羥基-N- ((S) -1-羥胺基-1-氧代丙-2-基)_3_苯基丙酰胺 (7a)；(S) -2- (N- (2R, 3S) -3-氨基-2-羥基-3-苯基丙?；?氨基)-N-羥基-3-甲基丁酰胺 (7b)；(S) -2- (N- (2R, 3S) -3-氨基-2-羥基-3-苯基丙?；?氨基)-N-羥基-4-甲基戊酰胺 (7c)；(S) -2- (N- (2R, 3S) -3-氨基-2-羥基-3-苯基丙?；?氨基)-N-羥基-3-甲基戊酰胺 (7d)；(S) -2- (N- (2R, 3S) -3-氨基-2-羥基-3-苯基丙?；?氨基)-N-羥基-2-苯基乙酰胺 (7e)；(S) -2- (N- (2R, 3S) -3-氨基-2-羥基-3-苯基丙酰基)氨基)-N-羥基-3-苯基丙酰胺 (7f)；(S) -2- (N- (2R, 3S) -3-氨基-2-羥基-3-苯基丙?；?氨基)-N-羥基-3- (4-羥基苯基)丙酰胺(7g)；(S) -2- (N- (2R, 3S) -3-氨基-2-羥基-3-苯基丙?；?氨基)-N-羥基-3-羥基丙酰胺 (7h)；(S) -2- (N- (2R, 3S) -3-氨基-2-羥基-3-苯基丙?；?氨基)-N-芐基-4-甲基戊酰胺 (9a)；(S) -2- (N- (2R, 3S) -3-氨基-2-羥基-3-苯基丙?；?氨基)-N- (2-甲基苯基)_4_甲基戊酰胺(9b)；(S) -2- (N- (2R, 3S) -3-氨基-2-羥基-3-苯基丙?；?氨基)-N- (4-甲基苯基)_4_甲基戊酰胺(9c)；(S) -2- (N- (2R, 3S) -3-氨基-2-羥基-3-苯基丙?；?氨基)-N- (4-氯苯基)_4_甲基戊酰胺Od)；(S) -2- (N- (2R, 3S) -3-氨基-2-羥基-3-苯基丙?；?氨基)-N- (4-氟苯基)-4-甲基戊酰胺Oe)；(S) -2- (N- (2R, 3S) -3-氨基-2-羥基-3-苯基丙?；?氨基)-N- (4-溴苯基)_4_甲基戊酰胺Of)；(S) -2- (N- (2R, 3S) -3-氨基-2-羥基-3-苯基丙?；?氨基)-N- 0-甲氧基苯基)-4-甲基戊酰胺(9g)；(S) -2- (N- (2R, 3S) -3-氨基-2-羥基-3-苯基丙?；?氨基)-N- (2-氟苯基)-4-甲基戊酰胺Oh)；(S) -2- (N- (2R, 3S) -3-氨基-2-羥基-3-苯基丙?；?氨基)-N- (4-氟芐基)-4-甲基戊酰胺Oi)；(S) -2- (N- (2R, 3S) -3-氨基-2-羥基-3-苯基丙?；?氨基)-N- (4-甲基芐基)_4_甲基戊酰胺Oj)；(S) -2- (N- (2R, 3S) -3-氨基-2-羥基-3-苯基丙酰基)氨基)-N- G-甲氧基芐基)-4-甲基戊酰胺(9k)。
6.制備如權(quán)利要求1所述化合物的中間體，其特征在于是OR，3S)-3-叔丁氧羰酰胺基-2-羥基-3-苯基丙酸。
7.如權(quán)利要求1所述化合物的制備方法，其特征在于包括如下步驟以O(shè)R，3S)-3-氨基-2-羥基-3-苯基丙酸(1)為原料，經(jīng)Boc保護(hù)氨基得化合物 (2)；化合物( 在二氯甲烷中，以EDCI和HOBT作為復(fù)合縮合劑，與各種氨基酸以及二肽的甲酯鹽酸鹽反應(yīng)得到中間體(3a_3o)，最后在NaOH溶液中，經(jīng)皂化反應(yīng)脫去羧酸甲酯得中間體Ga_4o)，化合物(如_40)在3N HCl-EtOAc溶液中脫除Boc保護(hù)基得目標(biāo)化合物 (5a-5o)；其中中間體(3a_3h)在羥胺鉀作用下，生成化合物(6『他)，化合物(6a_6h)在 3NHCl-Et0Ac溶液中脫除Boc保護(hù)基后得目標(biāo)化合物(7『幾)；化合物Ge)在二氯甲烷中， 以EDCI和HOBT作為復(fù)合縮合劑，與各種取代芳胺反應(yīng)得到中間體(8a-8k)，之后再在3N HCl-EtOAc溶液中脫除Boc保護(hù)基得目標(biāo)化合物(9a_9k)，反應(yīng)式如下
8.權(quán)利要求1至5任一項(xiàng)所述的化合物在制備預(yù)防或治療與金屬蛋白酶活性異常表達(dá)相關(guān)的哺乳動(dòng)物疾病的藥物中的應(yīng)用。
9.如權(quán)利要求8所述的應(yīng)用，其特征在于所述的與金屬蛋白酶活性異常表達(dá)的相關(guān)哺乳動(dòng)物疾病選自炎癥，癌癥，多發(fā)性硬化癥，各種組織潰瘍或組織潰瘍性病癥，牙周病， 大皰性表皮松懈癥或白血病。
10.一種藥物組合物，包含權(quán)利要求1至5任一項(xiàng)的化合物，和一種或多種藥學(xué)上可接受載體或賦形劑。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種3-氨基-2-羥基苯丙酸類金屬蛋白酶抑制劑及其制備方法和應(yīng)用。本發(fā)明提供了一類強(qiáng)效的金屬蛋白酶抑制劑，可有效治療金屬蛋白酶活性異常表達(dá)的疾病。具體而言，本發(fā)明涉及具有通式(I)結(jié)構(gòu)的化合物，還涉及其各種光學(xué)異構(gòu)體，藥學(xué)上可接受的鹽，溶劑合物以及前藥。本發(fā)明還涉及含有式(I)結(jié)構(gòu)化合物的藥物組合物及其制藥用途。
文檔編號(hào)A61K31/165GK102276495SQ201110137099
公開日2011年12月14日 申請(qǐng)日期2011年5月25日 優(yōu)先權(quán)日2011年5月25日
發(fā)明者張曉攀, 徐文方, 方浩 申請(qǐng)人:山東大學(xué)