專利名稱：一種抗腫瘤化合物及其制備方法和應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥領(lǐng)域，涉及抗腫瘤藥物，具體涉及用于治療哺乳動物婦科腫瘤、前列腺腫瘤、消化系統(tǒng)腫瘤和血液系統(tǒng)腫瘤、代謝系統(tǒng)腫瘤的藥物。
背景技術(shù)：
惡性腫瘤嚴重威脅著人類的生命。據(jù)第三次全國居民死因調(diào)查結(jié)果顯示，我國腫瘤引起的死亡率在所有病因中居第二位，占17. 9%，且發(fā)病率呈逐年上升的趨勢。近20年以來，我國腫瘤死亡率上升了 29.42%。在中壯年人群中，腫瘤已列居各類死因之首。尋找有效的抗癌藥物與方法，徹底攻克癌癥，是世界醫(yī)學界研究的重要課題?；熢谀[瘤治療的研究中扮演著舉足輕重的作用。現(xiàn)有的多數(shù)抗腫瘤藥物屬于細胞毒類藥物，主要是破壞腫瘤細胞DNA結(jié)構(gòu)，可使腫瘤患者生存時間延長。傳統(tǒng)的化療藥物 包括烷化劑，鉬絡(luò)合物，抗代謝藥，影響激素功能抗癌藥等。隨著臨床長期大量使用，它們的弊端也不斷顯現(xiàn)(I)耐藥性順鉬是目前胃癌患者化療及胃癌體外藥敏實驗最常用的經(jīng)典藥物之一。其抗腫瘤毒性和有效性得到肯定。但近年來順鉬耐藥性的產(chǎn)生降低了順鉬的實際療效，甚至導致胃癌化療的失敗，因此限制了順鉬的臨床應(yīng)用[參見蔣麗嬡.胃癌順鉬耐藥機制的研究進展.實用腫瘤學雜志.2010，24:194-197.]。5_Fu尿嘧啶同樣為臨床常用抗代謝的抗癌藥，廣泛用于胃腸癌。其耐藥現(xiàn)象的產(chǎn)生同樣影響了它在臨床的使用[參見=RitaHumeniuk et al. Decreasedlevels of UMP kinase as a mechanism of fluoropyrimidineresistance. Mol Cancer Ther. 2009,8 :1037-1044.]。腫瘤耐藥具有多種途徑，如細胞表面轉(zhuǎn)運蛋白P-gP、MRP等將細胞內(nèi)的抗腫瘤藥物轉(zhuǎn)運出胞外，從而降低了胞內(nèi)細胞藥物的有效濃度而不能殺死腫瘤細胞。DNA修復異常也會導致腫瘤耐藥。某些抗腫瘤藥如烷化劑、抗代謝藥直接針對DNA，造成DNA損傷。損傷的DNA可通過堿基切除修復或核苷酸切除修復途徑保護腫瘤細胞免受化療藥物的進攻。此外細胞內(nèi)解毒系統(tǒng)，凋亡耐受與腫瘤微環(huán)境均能影響抗腫瘤藥的效果[參見孫杰.腫瘤耐藥及其逆轉(zhuǎn)策略.實用腫瘤雜志.2010，25 490-493.]。(2)不良反應(yīng)化療作為惡性腫瘤的主要治療手段，殺傷力強，見效較快，但其不良反應(yīng)也較明顯，尤其是細胞毒性藥物選擇性不強，在抑制或殺傷腫瘤細胞的同時，也對人體正常細胞、組織造成不同程度的損害。常見的如骨髓抑制、免疫抑制、心肌損害、外周神經(jīng)病變、口腔潰瘍等[參見潘向榮.腫瘤化療不良反應(yīng)發(fā)的中醫(yī)藥治療近況.醫(yī)學綜述.2010，16 =2358-2360.]，嚴重者可造成組織器官功能的衰竭甚至可因毒性不可逆而導致死亡。這些不良反應(yīng)不僅直接影響患者的生存質(zhì)量，還會妨礙化療方案的順利實施。其中骨髓抑制不良反應(yīng)最為常見。臨床表現(xiàn)為白細胞減少和血小板減少，嚴重者還可見貧血。蒽環(huán)類、紫杉醇類、長春堿類、喜樹堿類、鉬類藥物，以及絲裂霉素、吉西他濱、環(huán)磷酰胺、異環(huán)磷酰胺、甲氨蝶呤、氮芥等常用抗腫瘤藥物都表現(xiàn)出明顯的骨髓抑制作用[參見張艷華，劉紅 抗腫瘤藥物的嚴重不良反應(yīng)與防治.藥物警戒.2010，7 :40-43.]。
尋找副作用小的抗腫瘤藥物是當今腫瘤藥物研究的一項重要課題。
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的任務(wù)是提供一種抗腫瘤化合物，同時提供該化合物的制備方法。本發(fā)明提供的這種抗腫瘤化合物，是具有以下式I結(jié)構(gòu)的化合物2-(1-羥基-4-酮-2，5-環(huán)己二烯)-吡喃-4-酮。
權(quán)利要求
1.具有以下式I結(jié)構(gòu)所示的化合物2-(1-羥基-4-酮-2，5-環(huán)己二烯)-吡喃-4-酮。
2.權(quán)利要求I所述的化合物在制備抗腫瘤藥物中的應(yīng)用。
3.權(quán)利要求I所述的化合物在制備用于治療婦科系統(tǒng)腫瘤、前列腺腫瘤、消化系統(tǒng)腫瘤、代謝系統(tǒng)腫瘤或/和血液系統(tǒng)腫瘤藥物中的應(yīng)用。
4.權(quán)利要求I所述的化合物的制備方法，包括以下步驟 (1)取2-(2-溴乙基)-1，3_二氧環(huán)戊烷和亞硝酸鈉，經(jīng)硝基化反應(yīng)并純化后得到2- (2-硝基乙基)-1,3- 二氧環(huán)戍燒； (2)取2-(2-硝基乙基)-I，3- 二氧環(huán)戊烷和4-乙炔基苯甲醚，在異氰酸苯酯存在的條件下進行I，3-偶極環(huán)加成反應(yīng)并純化后得到3- (I，3- 二氧環(huán)戊烷-2-亞甲基)-5- (4-甲氧基苯基)-異惡唑； (3)取3-(I，3- 二氧環(huán)戊烷-2-亞甲基)-5- (4-甲氧基苯基)-異惡唑，經(jīng)六羰基鑰的開環(huán)反應(yīng)并純化后得到(2Z) -3-氨基-4- (I，3- 二氧環(huán)戊烷-2-)-I-(4-甲氧基苯基)-2- 丁烯_1_酮； (4)取(2Z)-3-氨基-4-(l，3-二氧環(huán)戊烷-2-)-1-(4-甲氧基苯基)-2-丁烯-I-酮，在酸性條件進行環(huán)化反應(yīng)得到2-(4-甲氧基苯基)_吡喃-4-酮； (5)取2-(4-甲氧基苯基)-吡喃-4-酮，在BBrW作用下進行脫甲基反應(yīng)得到2-(4-羥基苯基)-吡喃-4-酮； (6)取2-(4-羥基苯基)_吡喃-4-酮在氧化劑和催化劑的作用下進行氧化反應(yīng)得到2-(1-羥基-4-酮-2，5-環(huán)己二烯)-吡喃-4-酮。所述氧化劑為[雙(三氟乙酰氧基)碘]苯(PIFA)或碘苯二乙酯(PIA)，所述的催化劑為2，2，6，6-四甲基-I-哌啶酮(TEMPO)。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述制備方法，其特征在于，步驟(I)所述的取2-(2-溴乙基)-1，3-二氧環(huán)戊烷、亞硝酸鈉和間苯三酚，經(jīng)硝基化反應(yīng)并純化后得到2-(2-硝基乙基)-1，3- 二氧環(huán)戍燒的具體方法是取2- (2-溴乙基)-1，3- 二氧環(huán)戍燒和亞硝酸鈉溶于有機溶劑中，混合均勻，室溫攪拌，回收溶劑，用石油醚/丙酮正相硅膠進行柱層析純化即得2-(2-硝基乙基)-1，3- 二氧環(huán)戊烷，所述的有機溶劑為DMSO、DMF、苯、甲苯或乙醚。
6.根據(jù)權(quán)利要求4所述的制備方法，其特征在于，步驟(2)所述的取2-(2-硝基乙基)-I，3- 二氧環(huán)戊烷和4-乙炔基苯甲醚，在異氰酸苯酯存在的條件下進行I，3-偶極環(huán)加成反應(yīng)并純化后得到3- (I，3- 二氧環(huán)戊烷-2-亞甲基)-5- (4-甲氧基苯基)-異惡唑的具體方法是取2- (2-硝基乙基)-I，3- 二氧環(huán)戊烷和4-乙炔基苯甲醚溶于有機溶劑中，混合均勻，隨后加入三乙胺和異氰酸苯酯，該混合物加熱回流12-18小時后冷卻至室溫后加水，攪拌，硅藻土過濾，然后用乙酸乙酯萃取，合并乙酸乙酯萃取液，回收溶劑，產(chǎn)物用環(huán)己烷/乙酸乙酯正相硅膠柱層析純化即得3-(l，3-二氧環(huán)戊烷-2-亞甲基)-5-(4-甲氧基苯基)-異惡唑，所述的有機溶劑為苯、甲苯、DMSO, DMF或乙醚。
7.根據(jù)權(quán)利要求4所述的制備方法，其特征在于，步驟⑶所述的取3-(1，3_二氧環(huán)戊烷-2-亞甲基)-5-(4-甲氧基苯基)_異惡唑，經(jīng)六羰基鑰的開環(huán)反應(yīng)并純化后得到(2Z) -3-氨基-4- (I，3-二氧環(huán)戊烷-2-)-1-(4-甲氧基苯基)-2- 丁烯_1_酮的具體方法是取3-(1，3_ 二氧環(huán)戊烷-2-亞甲基)-5-(4-甲氧基苯基)_異惡唑溶于乙腈/水混合溶劑中，然后加入六羰基鑰，混合物加熱回流3-5小時，回收溶劑，環(huán)己烷/乙酸乙酯正相硅膠柱層析純化得(2Z) -3-氨基-4- (I，3- 二氧環(huán)戊烷-2-)-I-(4-甲氧基苯基)-2- 丁烯-I-酮。
8.根據(jù)權(quán)利要求4所述的制備方法，其特征在于，步驟⑷所述的取(2Z)-3-氨 基-4- (I，3- 二氧環(huán)戊烷-2-)-I-(4-甲氧基苯基)-2- 丁烯-I-酮，在酸性條件進行環(huán)化反應(yīng)得到2- (4-甲氧基苯基)-吡喃-4-酮的具體方法是取(2Z) -3-氨基-4- (I，3- 二氧環(huán)戊烷-2-)-1-(4-甲氧基苯基)-2- 丁烯-I-酮溶解于甲酸/乙酸的混合有機溶劑中，加熱回流12-18小時后冷卻至室溫,加水后用乙酸乙酯萃取,氫氧化鈉溶液洗至中性，回收溶劑后用環(huán)己烷/乙酸乙酯正相硅膠柱層析純化，得2-(4-甲氧基苯基)_吡喃-4-酮。
9.根據(jù)權(quán)利要求4所述的制備方法，其特征在于，步驟(5)所述的取2-(4-甲氧基苯基)_吡喃-4-酮，在BBr3的作用下進行脫甲基反應(yīng)得到2-(4-羥基苯基)_吡喃_4_酮的具體方法是在_75°C或(TC條件下，取2-(4-甲氧基苯基)-吡喃-4-酮溶于二氯甲烷中，力口A BBr3,混合物室溫下攪拌6-8小時，加入冰水，乙酸乙酯萃取，合并有機層，即得2-(4-羥基苯基)-吡喃-4-酮。
10.根據(jù)權(quán)利要求4所述的制備方法，其特征在于，步驟(6)所述的取2-(4-羥基苯基)_吡喃-4-酮在氧化劑[雙(三氟乙酰氧基)碘]苯(PIFA)或碘苯二乙酯(PIA)和催化劑2，2，6，6-四甲基-I-哌啶酮(TEMPO)的作用下進行氧化反應(yīng)得到2-(1-羥基-4-酮-2，5-環(huán)己二烯)-吡喃-4-酮具體方法是取2-(4-羥基苯基)_吡喃-4-酮溶于乙腈與水的混合溶劑中，加入氧化劑和催化劑，室溫攪拌3-6小時，產(chǎn)物用二氯甲烷/甲醇正相硅膠柱純化，得2-(1-羥基-4-酮-2，5-環(huán)己二烯)-吡喃-4-酮，所述的氧化劑為[雙(三氟乙酰氧基)碘]苯(PIFA)或碘苯二乙酯(PIA)，所述的催化劑為2，2，6，6-四甲基-I-哌啶酮(TEMPO)，所述的乙腈與水的混合溶劑是將乙腈與水按體積比為9 I的比例混合而成。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種抗腫瘤化合物2-(1-羥基-4-酮-2,5-環(huán)己二烯)-吡喃-4-酮及其制備方法和應(yīng)用，其具有如式1所示的結(jié)構(gòu)特征。該化合物具有α,β-不飽和酮結(jié)構(gòu)，對人婦科腫瘤、前列腺腫瘤、消化系統(tǒng)腫瘤及血液系統(tǒng)腫瘤具有顯著的抑制作用而不影響正常造血系統(tǒng)和代謝系統(tǒng)。此外，該化合物能有效抑制H22荷瘤小鼠的腫瘤生長，而對外周血白細胞數(shù)、外周血粒細胞與淋巴細胞比值、骨髓有核細胞數(shù)及骨髓粒細胞系與紅細胞系比值及胸腺指數(shù)、脾指數(shù)均無影響。該化合物合成方法為以2-(2-溴乙基)-1,3-二氧環(huán)戊烷為原料，經(jīng)過六步反應(yīng)合成。式文檔編號A61P35/00GK102731456SQ201110081818
公開日2012年10月17日 申請日期2011年4月1日 優(yōu)先權(quán)日2011年4月1日
發(fā)明者劉子維, 熊朝梅, 袁倩穎, 阮金蘭 申請人:華中科技大學