專利名稱：α-mangostin在防治糖尿病中的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及a-mangostin在抗糖尿病方面的應(yīng)用，a-mangostin具有降血糖、改善葡萄糖耐量等作用，可以用來防治糖尿病及改善其相應(yīng)癥狀。
背景技術(shù)：
山竹(Garcinia mangostana Linn.)為藤黃科藤黃屬植物,主產(chǎn)于泰國、馬來西亞等東南亞地區(qū)，我國臺灣、兩廣及云南等地亦有引種，為果中珍品，號稱“果中皇后”和“上帝之栗”。山竹果殼中含有多種藥理活性成分，其中雙苯吡酮為其主要活性成分和研究重點，已經(jīng)從山竹果殼中分離得到了 α、β、Y -mangostin, 9-hydroxycalabaxanthone,1-isomangostin, gartanin, 8-desoxygartanin, Garcinone A-E 等多種雙苯批酮類物質(zhì)。現(xiàn)代科學(xué)方法研究表明山竹果殼中的代謝產(chǎn)物具有多種藥理活性，包括抗氧化、抗癌、抗炎、 抗過敏、抗菌、抗病毒及抗瘧等活性。但是有關(guān)雙竹果殼提取物對糖尿病的作用尚未見明確的報道，α、β、Y-mangostin等是山竹果殼中最主要的雙苯吡酮類化合物，這些結(jié)構(gòu)明確的物質(zhì)也未見明確的用于改善糖尿病及其癥狀的報道。山竹果殼提取物對高血脂、高膽固醇血癥等有一定改善作用，但山竹果殼提取物中a -mangostin對高脂飲食引起的血脂異常的影響卻鮮有明確的文獻報道。
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明公開了以a -mangostin為基本活性組分的物質(zhì)在降低血糖方面的應(yīng)用。本發(fā)明公開了以a-mangostin為基本活性組分的物質(zhì)在改善葡萄糖耐量方面的應(yīng)用。本發(fā)明公開了以a-mangostin為基本活性成分的藥物組合在降低血糖、改善葡萄糖耐量方面的應(yīng)用。本發(fā)明公開了以a -mangostin為基本活性成分的藥物組合在改善糖尿病患者多飲、多食、多尿、ロ渴ロ干癥狀上的應(yīng)用。本發(fā)明公開了以a -mangostin為基本活性成分的藥物組合在改善高脂飲食誘導(dǎo)的肥胖小鼠葡萄糖耐量方面的應(yīng)用。本發(fā)明公開了 a-mangostin在降低血清總膽固醇方面的應(yīng)用。本發(fā)明中的藥物組合物，其中含a -mangostin純品0. I % -50%，還含有其他雙苯吡酮類化合物、多糖、蛋白質(zhì)、氨基酸、微量元素等。本領(lǐng)域技術(shù)人員可以理解到，這些物質(zhì)的存在會維持或者增強本發(fā)明的藥物組合物的作用。另外，應(yīng)該特別指出的是，可以根據(jù)需要在發(fā)明的藥物組合中加入ー種或多種天然或合成的其它與本活性物質(zhì)具有協(xié)同或輔助作用的成分，這些可能被加入的天然或合成的輔助成分是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的和可以想象到的?？蓪⑺f的組合物配制成經(jīng)ロ給藥的劑型，如片劑、丸剤、顆粒劑、膠囊劑、散劑等，亦可用于開發(fā)成注射用干粉、注射液等直接用于靜脈注射的劑型。
為了制備適于口服給藥的片劑、丸劑、顆粒劑、膠囊劑等，可以使用蔗糖、半乳糖、 玉米淀粉、明膠、微晶纖維、滑石粉等作為載體或賦形劑。在這些經(jīng)口給藥的劑型中，還可以 含有合適的其它添加劑，諸如崩解劑、潤滑劑、填充劑、黏合劑、矯味劑、防腐劑、分散劑、表 面活性劑、著色劑等。制備成注射用藥時可以加入一定得防腐劑、助溶劑等。本發(fā)明藥物組合物最優(yōu)選的給藥途徑是各種口服給藥的劑型，例如片劑、顆粒劑、 膠囊劑或丸劑，這些經(jīng)口給藥劑型的每日劑量一般含有10 1000mg的a -mangostin_. 山竹果殼提取物。下列實驗表明了本發(fā)明藥物的藥理作用實驗例1 a -mangostin對四氧嘧啶誘導(dǎo)的糖尿病小鼠的降血糖作用1實驗材料、動物、儀器及試劑1.1實驗材料山竹購自長春市新天地購物中心家樂福超市，經(jīng)吉林農(nóng)業(yè)大學(xué)中藥材學(xué)院鄭毅男 教授鑒定為藤黃科藤黃屬植物山竹出3び11^￡1 mangostanaじ皿.)，取其果殼，低溫干燥， 粉碎(80目)，取山竹果殼粉末1008，80%的乙醇閃式提取2次，合并濾液，減壓回收溶劑， 得乙醇提取物，乙醇提取物用純水混懸，正丁醇萃取，得山竹果殼提取物，山竹果殼提取物 經(jīng)硅膠柱層析氯仿洗脫，反復(fù)多次柱層析純化分離，得a -mangostin(附圖1)純品6. 70g, 高效液相色譜法鑒定純度大于95%。動物系昆明種小鼠，體重20_228，雌性。購自吉林大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院實驗動物中心。1.2儀器JHBE-50S閃式提取器(河南金鼐科技有限公司)；EYELA系列旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀(T0KY0 RIKAKIKAI C0.，LTD) ;BP211D 電子天平(德國 sartorius 公司);Waters 600 分析-半制 備型高效液相色譜儀(美國Waters公司);CHRiST真空冷凍干燥機(德國CHRiST公司)； 穩(wěn)豪倍易型血糖儀及血糖試紙，強生(中國)醫(yī)療器械有限公司。1. 3藥物及試劑a -mangostin如1. 1項所述由本實驗組自制。四氧嘧啶，Sigma公司；胰島素，德國諾和諾德中國制藥公司；葡萄糖，上海三浦化 エ有限公司；氯仿、正丁醇為分析純，北京化エ廠；純水，杭州娃哈哈有限公司；基礎(chǔ)飼料， 吉林大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院實驗動物中心。2實驗方法2. 1對四氧嘧啶型糖尿病小鼠血糖的影響取健康小鼠60只，隨機取8只作為空白對照，即正常組，其余小鼠均腹腔注射四氧 嘧啶2001^/^^，6天后，將造模成功的小鼠隨機分為四組(每組8只)模型組、陽性對照組 (給予胰島素川/^^)，0-1^叫0計丨11 101^/^^，201^/^^兩個劑量治療組。分組后分別灌胃 給藥，每天上午8:30-9:30給藥ー次，連續(xù)給藥14天。分別在第0天，第7天，第14天剪尾 取血，測空腹1 血糖。2. 2對四氧嘧啶型糖尿病小鼠糖耐量的影響取健康小鼠60只，隨機取8只作為空白對照，即正常組，其余小鼠均腹腔注射四氧 嘧啶2001^/^^，6天后，將造模成功的小鼠隨機分為四組(每組8只)模型組、陽性對照組 (給予胰島素川/^^)，0-1^叫0計丨11 101^/^^，201^/^^兩個劑量治療組。分組后分別灌胃 給藥，每天上午8:30-9:30給藥ー次，連續(xù)給藥14天。第14天，小鼠空腹12h，腹腔注射葡尉畺氺腐苗畺降勁upso如T3UI-D ‘g(ざH UI^S0SUT3UI- D 士琛呈苗甘顎笨[樸00]
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2. 2顯色劑的制備精確稱取Ig 3,5- ニ硝基水楊酸置于IOOmL容量瓶中，加入20mL 2mol/L的氫氧化鈉溶液，振搖，再加入純水50mL使成澄明真溶液，再加入30g酒石酸鉀鈉，超聲振蕩使溶解，純水定容至lOOmL。顯色劑避光密封保存，一周內(nèi)使用。
2. 3 a -amylase活性抑制率的測定分別取A、B、C、D四只試管按表I所示依次操作，540nm測定OD值，用下述公式計算a -amylase活性的抑制率。抑制率(1%) = (ODA-ODB)-(ODC-ODD)/(ODA-ODB) X 100%(其中，A-有a-amylase但沒有樣品；B_既無底物a -amylase也無樣品；C_同時有a -amylase和樣品；D_有樣品但沒有a -amylase)。表I a -amylase活性抑制率測定方法
反應(yīng)液A(mL) B (mL) C (mL) D (mL)樣品—— —— 0.60.6 20% DMSO0.60.6 - ——α-imylase 溶液0_3- · 0.3-I %氯化鈉溶液0.30.60.30.6
37で水浴化5min 1%可溶性淀粉溶液1.01.01.01.0
37 °C水浴孵化30min 3，5-ニ硝基水楊酸顯色劑0.30.30.30.3
沸水浴反應(yīng)5 min3結(jié)果與討論本實驗比較了山竹果殼氯仿、正丁醇萃取物和a-mangostin與阿卡波糖對a -amylase的抑制活性,結(jié)果發(fā)現(xiàn)山竹果殼正丁醇萃取物對a -amylase的抑制活性強于a-mangostin, 二者均高于山竹果殼氯仿萃取物,但三者對α-amylase的抑制作用均低于阿卡波糖。樣品濃度同為O. 926mg/mL時阿卡波糖、山竹果殼正丁醇萃取物、a -mangostin、山竹果殼氯仿萃取物對α-amylase的抑制活性分別為44%、27%、23%、19% (見附圖5)。a -amylase抑制劑是ー種糖苷水解酶抑制劑,它能夠阻礙食物中碳水化合物的水解與消化、進而減少糖的攝入，因此a -amylase抑制劑在減肥、降血糖、降血脂、抗動脈粥樣硬化等方面的應(yīng)用受人們的重視。本實驗證實山竹果殼提取物，是ー種較好的a-amylase抑制劑，山竹果殼提取物中的a-mangostin以及其他雙苯卩比酮類化合物可能是其產(chǎn)生a -amylase作用的關(guān)鍵成分，當(dāng)然不排除其他黃酮、多酹、蒽醌類、三職類等化合物也有可能起到類似或協(xié)同的作用。實驗例3 a -mangostin對高脂飲食誘導(dǎo)的肥胖小鼠的血清指標和葡萄糖耐量的影響
I實驗材料I. I 材料a -mangostin如實驗例I中I. I項所述由本實驗室制備。常規(guī)飼料為吉林大學(xué)實驗動物中心配制，總熱量為5. 23J/g。高脂飼料實驗室自制，總熱量為14. 6J/g。飼料均保存在超低溫冰箱中-30°C儲藏備用。I. 2儀器與試劑總膽固醇試劑盒、高密度脂蛋白膽固醇試劑盒、低密度脂蛋白膽固醇試劑盒，中生北控生物科技有限公司；BS-400全自動生化分析儀，深圳邁瑞生物醫(yī)療電子股份有限公司；穩(wěn)豪倍易型血糖儀及血糖試紙，強生(中國)醫(yī)療器械有限公司。
2實驗方法2. I實驗動物動物系昆明種小鼠，雌性，購自吉林大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院動物實驗中心，24只，體重在19-22g，鼠齡3周，分籠飼養(yǎng)在常溫的飼養(yǎng)室中，明暗12h循環(huán)，實驗之前適應(yīng)I周新的環(huán)境。在此期間,飼喂小鼠普通飼料,動物自由采食飼料和自由飲水,適應(yīng)新環(huán)境I周。2. 2動物分組及處理適應(yīng)環(huán)境I周后的小鼠隨機取8只作為空白対照，即正常組，飼喂常規(guī)飼料；其余小鼠隨機分為兩組模型對照組，飼喂高脂飼料；a -mangostin治療組，前四周飼喂高脂飼料，之后飼喂添加O. 02% a -mangostin的高脂飼料。飼養(yǎng)6周。2. 3 a -mangostin對高脂飲食誘導(dǎo)的肥胖小鼠葡萄糖耐量的影響a -mangostin治療組小鼠給藥6周后，小鼠空腹12h,腹腔注射2mg/kg的葡萄糖溶液，分別于0min、30min、60min、120min剪尾取血測定血糖，計算曲線下面積，評價a -mangostin對高脂飲食誘導(dǎo)小鼠葡萄糖耐量的影響。2. 4小鼠血清中膽固醇含量的測定a -mangostin治療組小鼠給藥6周后，小鼠摘眼球取血,4°C 2500r/min離心IOmin取上清，制得小鼠血清，采用試劑盒通過全自動生化分析儀分別測定血清中總膽固醇(TC)、高密度脂蛋白膽固醇(HDLC)、低密度脂蛋白膽固醇(LDLC)。2. 5統(tǒng)計處理數(shù)據(jù)以平均值土標準差來表示。用SPSS軟件進行統(tǒng)計分析，使用單因素方差分析來分析數(shù)據(jù)，P < 0. 05判定為統(tǒng)計學(xué)上差異顯著，P < 0. 01判定為統(tǒng)計學(xué)上差異極顯著。3實驗結(jié)果3. I a -mangostin對高脂飲食誘導(dǎo)的肥胖小鼠空腹糖耐量的影響經(jīng)過6周治療，a -mangostin治療組小鼠的糖耐量與模型組相比明顯改善,AUC降低24. 43% (P < 0. 05) ο 30min時,a-mangostin治療組小鼠的血糖與模型組相比明顯降低(P < 0. 05)稍高于正常水平(見附圖6)。3. 2對高脂飲食誘導(dǎo)的肥胖小鼠血清中膽固醇含量的影響飼喂6周后，模型組小鼠血清中總膽固醇含量明顯高于正常組。與模型組相比，a -mangostin治療組小鼠血清中的TC降低了 24. 48%，具有顯著性差異(P < 0. 05，見附圖7)。a -mangostin治療組小鼠血清HDLC與正常組小鼠相比明顯升高，但與模型組比較又明顯較低(P < 0. 05，見附圖8)。a -mangostin治療組小鼠血清LDLC與正常組小鼠相比有所下降，與模型組相比減少了 22. 94%，但差異不顯著。4 討論a -mangostin能明顯改善高脂飲食誘導(dǎo)的肥胖小鼠葡萄糖耐量，明顯降低高脂飲食誘導(dǎo)的肥胖小鼠血清總膽固醇的含量，較正常小鼠明顯升高血清中HDL-C的含量，與模型組相比LDL-C含量有所減少。實驗結(jié)果表明a -mangostin具有預(yù)防或者減緩肥胖小鼠導(dǎo)致胰島細胞敏感性降低，引發(fā)糖尿病的危險。同時表明a-mangostin能夠降低血清總膽固醇含量，具有預(yù)防和治療高膽固醇癥的作用，說明山竹果殼提取物具有改善高膽固醇血癥、降低血糖、抗動脈粥樣硬化的作用，具有開發(fā)成預(yù)防和延緩肥胖患者并發(fā)糖尿病、高血脂、高膽固醇癥以及其他相關(guān)代謝性疾病產(chǎn)品的潛力。
圖 I : a -mangostin 結(jié)構(gòu)式；圖2 : a -mangostin對四氧卩密唳型糖尿病小鼠空腹血糖的影響；圖3 : a -mangostin對四氧喃唳型糖尿病小鼠糖耐量的影響；圖4 : a -mangostin對四氧喃唳型糖尿病小鼠糖耐量曲線下面積的積分影響；圖5 :山竹果殼提取物對a -amylase活性的抑制作用；圖6 : a -mangostin對高脂飲食誘導(dǎo)的肥胖小鼠葡萄糖耐量的影響；圖7 : a -mangostin對高脂飲食誘導(dǎo)的肥胖小鼠血清總膽固醇的影響；圖8 : a -mangostin對高脂飲食誘導(dǎo)的肥胖小鼠血清HDLC的影響；圖9 : a -mangostin對高脂飲食誘導(dǎo)的肥胖小鼠血清LDLC的影響；*P < 0.05，與模型組相比差異顯著，**P < 0.01與模型組相比差異極顯著，***P< 0. 001與模型組相比差異極特別顯著；+P < 0. 05與正常組相比差異顯著。
具體實施方案實施例I山竹購自長春市新天地購物中心家樂福超市，經(jīng)吉林農(nóng)業(yè)大學(xué)中藥材學(xué)院鄭毅男教授鑒定為藤黃科藤黃屬植物山竹(Garcinia mangostana Linn.),取其果殼,低溫干燥，粉碎(80目)，取山竹果殼粉末100g，80%的こ醇閃式提取2次，合并濾液，減壓回收溶剤，得こ醇提取物，こ醇提取物用純水混懸，正丁醇萃取，得山竹果殼正丁醇萃取物，こ醇提取物用純水混懸，氯仿萃取，得山竹果殼氯仿萃取物。山竹果殼正丁醇萃取物經(jīng)硅膠柱層析氯仿洗脫，反復(fù)多次柱層析純化分離，得ct -mangostin純品6. 70g,高效液相色譜法鑒定純度大于95%。實施例2降糖片劑取實施例I中a -mangostin純品2g,環(huán)糊精20g,干燥淀粉適量,羧甲基纖維素適 量，滑石粉適量，蔗糖適量。蔗糖與滑石粉用于包糖衣，混勻，制粒壓片，制得片劑重0. 50g,含a-mangostin 1% -5% (g/g)。其他要求符合《中華人民共和國藥典》2010版有關(guān)片劑的相關(guān)規(guī)定。實施例3
改善糖耐量膠囊取實施例I中a-mangostin Ig,玉米淀粉20g,環(huán)糊精適量,混勻，裝入膠囊,姆粒含a-mangostin 1-10% (g/g)。其他要求符合《中華人民共和國藥典》2010版有關(guān)膠囊劑的相關(guān)規(guī)定。實施例4降糖茶取實施例I中山竹果殼正丁醇萃取物10g，糊精100g，可溶性淀粉100g，糖粉適量，混勻，制茶塊，分包裝，裝量5. Og/袋。其他要求符合《中華人民共和國藥典》2010版有關(guān)茶劑的相關(guān)規(guī)定。實施例5 降糖濃縮丸劑取實施例I中a-mangostin Ig,環(huán)糊精20g,羧甲基纖維素適量,混勻，粉碎,純凈水，泛制成丸，姆粒含a-mangostin 1-10% (g/g)。其他要求符合《中華人民共和國藥典》2010版有關(guān)丸劑的相關(guān)規(guī)定。實施例6降糖顆粒劑取實施例I中山竹果殼正丁醇萃取物10g，可溶性淀粉200g，糖粉適量，硬脂酸鎂3g，混勻，制顆粒，復(fù)合鋁塑袋分裝，裝量5. Og/袋。其他要求符合《中華人民共和國藥典》2010版有關(guān)顆粒劑的相關(guān)規(guī)定。實施例7降膽固醇片劑取實施例I中a-mangostin 2g,環(huán)糊精20g,干燥淀粉適量,羧甲基纖維素適量，滑石粉適量，蔗糖適量。蔗糖與滑石粉用于包糖衣，混勻，制粒壓片，制得片劑重0. 50g,含a -mangostin 1% -5% (g/g)。其他要求符合《中華人民共和國藥典》2010版有關(guān)片劑的相關(guān)規(guī)定。
權(quán)利要求
1.a -mangostin用于治療或者預(yù)防糖尿病的藥物或者功能食品組合,其特征為其中含有有效量的a -mangostin和藥學(xué)或者功能食品上可接受的載體。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述a-mangostin在改善糖尿病患者高血糖及葡萄糖耐量上的應(yīng)用。
3.根據(jù)權(quán)利要求I所述a-mangostin在改善糖尿病患者多飲、多食、多尿、ロ渴ロ干、體重下降上的應(yīng)用。
4.根據(jù)權(quán)利要求I所述以a-mangostin為基本活性組分的物質(zhì)在改善葡萄糖耐量異常方面的應(yīng)用。
5.a -mangostin具有改善肥胖患者葡萄糖耐量的作用，a -mangostin在預(yù)防肥胖者 產(chǎn)生糖尿病中的作用。
6.a-mangostin具有降低膽固醇的作用，a-mangostin在高膽固醇癥上的應(yīng)用。
7.a -mangostin在其他代謝性疾病包括體重損耗、動脈硬化中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明提供了α-mangostin用于預(yù)防和治療糖尿病的新用途。α-mangostin能夠降低糖尿病患者的血糖，改善葡萄糖耐量，改善糖尿病患者多飲、多尿、多食、體重消耗、口渴口干癥狀。此外，α-mangostin還可以降低高脂飲食誘導(dǎo)的肥胖小鼠總膽固醇含量，明確了α-mangostin降低膽固醇的作用。α-mangostin能夠改善高脂飲食誘導(dǎo)的小鼠葡萄糖耐量異常，具有預(yù)防和延緩肥胖患者發(fā)展成為糖尿病的作用。
文檔編號A61P3/00GK102670581SQ20111005423
公開日2012年9月19日 申請日期2011年3月8日 優(yōu)先權(quán)日2011年3月8日
發(fā)明者劉發(fā)貴, 卜其濤, 張成中, 鄭毅男 申請人:吉林農(nóng)業(yè)大學(xué)