專利名稱：2-氨基噻唑衍生物及制備方法和應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于化學(xué)及醫(yī)藥領(lǐng)域，涉及到一類2-氨基噻唑衍生物及制備方法和其在醫(yī)藥領(lǐng)域中的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
含2-氨基噻唑環(huán)的化合物在抗菌、消炎、抗過(guò)敏等方面有很多應(yīng)用，近年來(lái)在多巴胺受體激動(dòng)劑、血管緊張素受體拮抗劑等類型的藥物中也有發(fā)現(xiàn)。但在神經(jīng)退行性疾病和免疫抑制劑等方面還很少有報(bào)道。雖然報(bào)道還很少。屬于原發(fā)性神經(jīng)元變性為基礎(chǔ)的神經(jīng)退行性功能障礙疾病的AD，除了使超過(guò)7% 的60歲以上的老年人蒙受折磨外，并具有年輕化的趨勢(shì)，因此尋找治療AD等神經(jīng)退行性疾病的有效藥物，已成為世界醫(yī)學(xué)界的研究熱點(diǎn)。導(dǎo)致AD產(chǎn)生的因素很多包括由于乙酰膽堿轉(zhuǎn)移酶活性降低以及膽堿攝取能力低下引起神經(jīng)元或神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞不能提供充分的營(yíng)養(yǎng)、軸突傳遞功能受損等導(dǎo)致的皮下神經(jīng)元系統(tǒng)功能衰退；由于體內(nèi)谷氨酸受體活性過(guò)強(qiáng)、活性氧水平過(guò)高(氧化應(yīng)激)、炎癥、病毒感染等導(dǎo)致代謝通路受損、線粒體能量產(chǎn)生減少；由于淀粉樣前體蛋白(APP) 經(jīng)β-分泌酶(β-secretase)、Y-分泌酶(γ-secretase)作用產(chǎn)生的β淀粉樣蛋白 (β-amyloid, Αβ)引起的淀粉樣蛋白團(tuán)塊聚集[6_9]，由Tau蛋白的異常磷酸化等導(dǎo)致的神經(jīng)纖維纏結(jié)以及細(xì)胞核或線粒體DNA突變、RNA等。目前對(duì)AD的防治是基于對(duì)AD病因的和癥狀的控制，常用的方法主要包括利用提高患者的認(rèn)知能力，減少皮下神經(jīng)元系統(tǒng)功能的快速衰退，如利用膽堿受體激動(dòng)劑或乙酰膽堿酯酶抑制劑(如安理申(Aricept)、他克林、多奈哌齊等)增加體內(nèi)乙酰膽堿的量以加強(qiáng)認(rèn)知功能，利用降低自由基量(如VE和司來(lái)吉蘭等)和避免胞內(nèi)鈣超載(如鈣拮抗劑尼莫地平等)藥物以減少神經(jīng)元和突觸丟失等方法進(jìn)行改善，取得一定的效果，對(duì)早期AD有一定的改善作用。但是迄今為止無(wú)論是單純的乙酰膽堿酯酶抑制劑還是其它類型的藥物的臨床效果都不理想。雖然誘發(fā)神經(jīng)細(xì)胞凋亡的調(diào)控因素很多，但作用于抑制神經(jīng)細(xì)胞快速凋亡的藥物的作用機(jī)制要么是移去細(xì)胞凋亡信號(hào)、阻止細(xì)胞凋亡的啟動(dòng)，要么是抑制細(xì)胞凋亡啟動(dòng)后所產(chǎn)生的級(jí)聯(lián)反應(yīng)。存在于真核細(xì)胞中的非組蛋白染色體蛋白聚ADP-核糖聚合酶 [poly (ADP-ribose) po 1 y-merase，PARP]具有調(diào)節(jié)許多細(xì)胞過(guò)程的功能，可修復(fù)DNA和維持基因組穩(wěn)定性，調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄水平調(diào)控有關(guān)蛋白的表達(dá)，影響復(fù)制和分化[Nguewa，P. Α.； Fuertes，Μ. Α. ；Valladares，B. ；Alonso，C. ；Perez, J. Μ. Poly(ADP-ribose)polymerases Homology,structural domains and functions. Novel Therapeutical Applications[J]. Prog. Biophys. Mol. Biol.，88，143-172 (2005).]。對(duì) PARP 的抑制既可以減少由于炎癥反應(yīng)的等因素對(duì)器官造成的損傷，又可降低NMDA和KA的神經(jīng)興奮性毒性[Kauppinen， TM. ；Swanson, RA.The role of poly(ADP-ribose)polymerase-1 in CNS disease. Neuroscience. 145，1267-1272 (2007)]，具有神經(jīng)細(xì)胞保護(hù)作用，在神經(jīng)退行性疾病，神經(jīng)炎癥，腦缺血損傷等疾病的治療中得到廣泛關(guān)注。AD屬于多因素疾病(multi-factorial diseases)，單一靶標(biāo)藥物往往難以奏效的特點(diǎn)，目前除了在治療中采用多藥聯(lián)用等方法外，人們已經(jīng)注意到多靶標(biāo)點(diǎn)作用藥物的優(yōu)勢(shì)[參見(jiàn) Bolognesi ML, Minarini An, Tumiatti V, Melchiorre C :Mini-Reviews in MedicinalChemistry (2006) ,6(11)，1269-1274.]。已經(jīng)有人利用拼合原理設(shè)計(jì)出可同時(shí)作用于AChe和腦MAO的抑制劑(如拉多替吉Iadostigil、雷伐斯的明rivastigmine等)等。另外，研究表明各種內(nèi)源性和外源性的危險(xiǎn)因子，刺激天然免疫系統(tǒng)的各個(gè)TLR， 刺激信號(hào)經(jīng)關(guān)鍵分子髓樣分化蛋白(myeloid-differentation protein 88，MyD88)傳導(dǎo)， 最后也激活NF-B，產(chǎn)生相應(yīng)的免疫反應(yīng)過(guò)程[參見(jiàn)Maria Loiarroi , Claudio SetteJ， GraziaGallo,J BIO CHEM 280,16 (2005) 15809-15814] 因此，MyD88 就是天然免疫的關(guān)鍵分子節(jié)點(diǎn)，阻斷了 MyD88就阻斷了天然免疫系統(tǒng)的主要反應(yīng)，進(jìn)而產(chǎn)生相應(yīng)的免疫抑制效果。由于MyD88本身是一個(gè)免疫抑制劑新靶點(diǎn)，已知的MyD88抑制劑多數(shù)都是擬肽類化合物或結(jié)構(gòu)復(fù)雜的小分子化合物，難以制備，制備成本較高，難以在臨床上推廣應(yīng)用[參見(jiàn)WO 2006/067091A1]。
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的任務(wù)是提供一類2-氨基噻唑衍生物。本發(fā)明的另一個(gè)任務(wù)是提供這類2-氨基噻唑衍生物及其中間體的制備方法。本發(fā)明的又一個(gè)任務(wù)是提供這類2-氨基噻唑衍生物的醫(yī)藥應(yīng)用，包括對(duì)于乙酰膽堿酯酶和PARP-I的抑制作用達(dá)到一系列醫(yī)療作用，從而治療與其相關(guān)的多種疾病(如早老性癡呆(AD)及其他神經(jīng)退行性疾病)；通過(guò)抑制髓樣分化蛋白(MYD-88)而產(chǎn)生的免疫抑制作用，在抗移植排斥、抗自身免疫疾病、抗缺血再灌注損傷和抗慢性炎癥反應(yīng)、抗內(nèi)毒素血癥等方面的治療作用。本發(fā)明提供的這類2-氨基噻唑衍生物具有以下式(I)所示的結(jié)構(gòu)，
(I)其中R1R2為環(huán)烷基；或者R1為取代芳香基團(tuán)，R2為H、C1 C11的烴基、-CH2Ph (芐基) 或含有C1 C11烴基的醚甲基(-CH2OR)；R3為含有氨基的基團(tuán)；X為羰基()c=0 )或甲烯基()。n = O 5。以上所述的作為1^ 的環(huán)烷基可以為含有3 7元環(huán)的環(huán)烴基。
5
以上所述的作為隊(duì)的取代芳香基團(tuán)可以為取代苯環(huán)(a)、取代吡啶(b)、取代吡咯 (C)、取代吲哚(d)或取代咪唑(e)
權(quán)利要求
1.具有以下式(1)結(jié)構(gòu)的2-氨基噻唑衍生物或其相關(guān)的鹽
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的2-氨基噻唑衍生物，其特征在于，所述的環(huán)燒基為含有3 7元環(huán)的環(huán)烴基。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的2-氨基噻唑衍生物，其特征在于，所述的取代芳香基團(tuán)為具 有式(a)結(jié)構(gòu)的取代苯環(huán)、具有式(b)結(jié)構(gòu)的取代批唳、具有式(e)結(jié)構(gòu)的取代批略、具有 式(d)結(jié)構(gòu)的取代噴哚或具有式(e)結(jié)構(gòu)的取代咪唑
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的2-氨基噻唑衍生物，其特征在于，當(dāng)X為羰基時(shí)，R3為具有 以下式(f)結(jié)構(gòu)的哌嗪衍生物、具有以下式(g)結(jié)構(gòu)的哌唳衍生物、具有以下式00結(jié)構(gòu)的 四氧批略衍生物、具有以下式(i)結(jié)構(gòu)的批唳或具有以下式(j)結(jié)構(gòu)的氨基衍生物，
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的2-氨基噻唑衍生物，其特征在于，當(dāng)X為甲烯基時(shí)，&為吡啶、3-吲哚或4-咪唑，η = 0。
6.權(quán)利要求1所述的2-氨基噻唑衍生物的制備方法，其特征在于步驟一將二乙醇胺的羥基用鹵素取代后得到的雙(2-二氯乙基)胺鹽酸鹽，將得到的雙(2-二氯乙基)胺鹽酸鹽與取代芳香胺在微波或常規(guī)條件下反應(yīng)，制得第一中間體取代芳香哌嗪；步驟二 將取代甲基芳香酮和取代硫脲在碘分子存在下加熱反應(yīng)制得第二中間體取代 2-氨基噻唑衍生物；步驟三將第二中間體取代2-氨基噻唑衍生物與鹵代酰鹵反應(yīng)，得到第三中間體取代 2-氨基噻唑的ω -鹵代酰胺衍生物；步驟四將第一中間體取代芳香哌嗪和第三中間體取代2-氨基噻唑的ω-鹵代酰胺衍生物反應(yīng)，得含有雜環(huán)的本發(fā)明式(I)化合物；或?qū)⒌谌虚g體取代2-氨基噻唑的ω -鹵代酰胺衍生物先與芐胺反應(yīng)，所得產(chǎn)物再與相應(yīng)的鹵代烴作用，即制得含有一般氨基的本發(fā)明式(I)化合物；或?qū)⒌诙虚g體取代2-氨基噻唑衍生物和取代醛基化合物在堿催化下縮合，即制得權(quán)利要求5所述的含甲烯基的本發(fā)明式(I)化合物。
7.權(quán)利要求1 5中任一項(xiàng)所述的2-氨基噻唑衍生物在制備用于治療早老性癡呆AD 或其他神經(jīng)退行性疾病藥物中的應(yīng)用。
8.權(quán)利要求1 5中任一項(xiàng)所述的2-氨基噻唑衍生物在制備用于治療因神經(jīng)細(xì)胞凋亡所致疾病的藥物中的應(yīng)用。
9.權(quán)利要求1 5中任一項(xiàng)所述的2-氨基噻唑衍生物在制備用于降低器官移植后排斥反應(yīng)的MyD88抑制劑中的應(yīng)用。
10.權(quán)利要求1 5中任一項(xiàng)所述的2-氨基噻唑衍生物在制備用于治療自身免疫疾病或I型糖尿病藥物中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明提供了一類2-氨基噻唑衍生物，該化合物是以取代芳香哌嗪和取代2-氨基噻唑的ω-鹵代酰胺衍生物反應(yīng)制備得到，具有分子量合適，結(jié)構(gòu)穩(wěn)定，可穿透細(xì)胞膜，毒副作用較小等特點(diǎn)，可用于制備用于治療早老性癡呆AD或其他神經(jīng)退行性疾病的藥物，還可用于制備治療因氧化應(yīng)激等原因?qū)е律窠?jīng)細(xì)胞凋亡所致疾病的神經(jīng)細(xì)胞保護(hù)劑，也可以用于制備降低器官移植后排斥反應(yīng)的MyD88抑制劑，以及制備用于治療自身免疫疾病或I型糖尿病等疾病的免疫調(diào)節(jié)劑。
文檔編號(hào)A61K31/496GK102336720SQ20111004968
公開日2012年2月1日 申請(qǐng)日期2011年3月2日 優(yōu)先權(quán)日2011年3月2日
發(fā)明者周平, 姜鳳超, 曹寶帥, 王悅, 陳建國(guó) 申請(qǐng)人:華中科技大學(xué)