專利名稱：無(wú)肝素血透析用抗凝抑感劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于醫(yī)用材料領(lǐng)域。
二、技術(shù)背景(1)血透析現(xiàn)狀血液透析(HD)、血液過(guò)濾(HF)和血液透析過(guò)濾(HDF)是目前臨 床上治療慢性腎功能不全、衰竭、肝硬化患者最常用的三種療法，是現(xiàn)階段清除患者體內(nèi)毒 素(如尿素、肌酐、尿酸等)、過(guò)量的水分，以保持此類患者內(nèi)環(huán)境相對(duì)穩(wěn)定不可替代的血透 析措施。需要血透析治療的患者人群基數(shù)大，這些患者對(duì)血透析依賴性強(qiáng)，需要在存活期內(nèi) 每周一次或多次堅(jiān)持不斷地透析以支持維系生命。透析過(guò)程需要抗凝血措施以保障透析的順利完成，由于肝素價(jià)格昂貴，是透析成 本的一個(gè)重要因素，血透析中肝素的昂貴費(fèi)用是患者乃至社會(huì)醫(yī)療保障的一個(gè)沉重負(fù)擔(dān)， 有的患者因難以支付昂貴的費(fèi)用，而減少透析頻次或放棄透析而危及健康甚至喪生。另外， 有的患者由于凝血機(jī)制問(wèn)題或其他肝素禁忌癥，因不能使用肝素而失去治療或存活的機(jī)石。(2)肝素的禁忌癥肝素對(duì)于有出血傾向和伴有凝血時(shí)間延緩延長(zhǎng)的疾病、肝或 腎功能不全、嚴(yán)重高血壓、腦出血、潰瘍病、孕婦、先兆流產(chǎn)、外科手術(shù)后、血友病及產(chǎn)后等禁 用，這些人群中需要透析的患者因肝素禁忌癥而失去治療的機(jī)會(huì)。肝素偶有過(guò)敏反應(yīng)如哮 喘、蕁麻疹、鼻炎、結(jié)膜炎和發(fā)熱等，還可產(chǎn)生禿發(fā)癥、骨質(zhì)疏松、自發(fā)性骨折、自發(fā)性出血 等，而且，還會(huì)導(dǎo)致血小板減少性血栓形成綜合癥、肝素性高血鉀血癥、血漿AT-III (抗凝 血酶III)水平下降、過(guò)敏反應(yīng)，所以，研究發(fā)明無(wú)肝素透析用抗凝劑是臨床與社會(huì)所急需。(3)透析感染的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)防感染是透析治療的保障措施，透析存在感染的風(fēng)險(xiǎn)，常 使用抗菌素預(yù)防，不僅增加了醫(yī)療費(fèi)用，而且，增加了毒副作用、不良反應(yīng)與耐藥菌產(chǎn)生的 風(fēng)險(xiǎn)。(4)本發(fā)明所用主要原材料的性能檸檬酸鈉①無(wú)毒、安全可靠，對(duì)人類健康不產(chǎn)生危害。聯(lián)合國(guó)糧農(nóng)與世界衛(wèi)生組 織對(duì)其每日攝人量不作任何限制。②體內(nèi)氧化代謝底物為二氧化碳與水。③極好的溶解性。 ④具有良好的PH調(diào)節(jié)及緩沖性能。⑤檸檬酸鈉還具有優(yōu)良的緩凝性能及穩(wěn)定性。⑥沒(méi)有 肝素的副作用。⑦檸檬酸與鈣離子結(jié)合則成可溶性絡(luò)合物，能緩解鈣離子促使血液凝固的 作用，可預(yù)防和治療高血壓和心肌梗死。⑧輸血時(shí)預(yù)防血凝。硫酸軟骨素?zé)o毒、安全可靠，對(duì)人類健康不產(chǎn)生危害，是常用的保健品。體內(nèi)注射 可改善血液循環(huán)，加速新陳代謝，增強(qiáng)通透性，促進(jìn)滲透液的吸收及炎癥的消除。具有強(qiáng)的 保水性，增加血管組織的彈性與水分代謝。對(duì)膠原纖維具有保護(hù)作用。改善輸送氧和營(yíng)養(yǎng) 素，同時(shí)把二氧化碳和廢物加以排除，這利于透析時(shí)毒素的清除。防治冠心病、心絞痛、心肌 梗死、冠狀動(dòng)脈粥樣硬化、心肌缺血等疾病。無(wú)明顯的毒副作用，能顯著降低冠心病患者的 發(fā)病率和死亡率。硫酸軟骨素長(zhǎng)期的臨床應(yīng)用發(fā)現(xiàn)，在動(dòng)脈和靜脈壁上沉積的脂肪等脂質(zhì) 可以被有效地去除或減少，能顯著降低血漿膽固醇，從而防止動(dòng)脈粥樣硬化的形成。硫酸軟骨素用于治療神經(jīng)痛、神經(jīng)性偏頭痛、關(guān)節(jié)痛、關(guān)節(jié)炎以及肩胛關(guān)節(jié)痛、腹腔手術(shù)后疼痛等。 預(yù)防和治療鏈霉素引起的聽(tīng)覺(jué)障礙以及各種噪音引起的聽(tīng)覺(jué)困難、耳鳴癥等，效果顯著。對(duì) 慢性腎炎、慢性肝炎、角膜炎以及角膜潰瘍等有輔助治療作用?？梢郧宄w內(nèi)血液中的脂質(zhì) 和脂蛋白，清除心臟周圍血管的膽固醇，防治動(dòng)脈粥樣硬化，并增加脂質(zhì)和脂肪酸在細(xì)胞內(nèi) 的轉(zhuǎn)換率。對(duì)實(shí)驗(yàn)性動(dòng)脈硬化模型具有抗動(dòng)脈粥樣硬化及抗致粥樣斑塊形成作用；增加動(dòng) 脈粥樣硬化的冠狀動(dòng)脈分技或側(cè)支循環(huán)，并能加速實(shí)驗(yàn)性冠狀動(dòng)脈硬化或栓塞所引起的心 肌壞死或變性的愈合、再生和修復(fù)。能增加細(xì)胞的信使核糖核酸(mRNA)和脫氧核糖核酸 (DNA)的生物合成以及具有促進(jìn)細(xì)胞代謝的作用。硫酸軟骨素具有緩和的抗凝血作用，每 Img硫酸軟骨素A相當(dāng)于0. 45U肝素的抗凝活性。這種抗凝活性并不依賴于抗凝血酶III 而發(fā)揮作用，它可以通過(guò)纖維蛋白原系統(tǒng)而發(fā)揮抗凝血活性。硫酸軟骨素還具有抗炎、加速 傷口愈合和抗腫瘤等方面的作用。具有調(diào)脂及弱的抗凝血、抗血栓生物活性，對(duì)維持細(xì)胞環(huán) 境的相對(duì)穩(wěn)定性和正常功能具有重要作用。美藍(lán)可外用于口腔潰瘍的涂布，對(duì)真菌、細(xì)菌、病毒有失活作用。靜脈注射量過(guò)大 (500mg)時(shí)，可致頭痛、頭暈、心前區(qū)痛、出汗、神志不清、T波低平或倒置。對(duì)血紅蛋白有兩 種不同的作用。低濃度時(shí)6-磷酸-葡萄糖脫氫過(guò)程中的氫離子經(jīng)還原型三磷酸吡啶核苷傳 遞給亞甲藍(lán)，使其轉(zhuǎn)變?yōu)檫€原型的白色亞甲藍(lán)；白色亞甲藍(lán)又將氫離子傳遞給帶三價(jià)鐵的 高鐵血紅蛋白，使其還原為帶二價(jià)鐵的正常血紅蛋白，而白色亞甲藍(lán)又被氧化為亞甲藍(lán)。亞 甲藍(lán)的還原-氧化過(guò)程可反復(fù)進(jìn)行。高濃度時(shí)，亞甲藍(lán)不能被完全還原為白色亞甲藍(lán)，因而 起氧化作用，將正常血紅蛋白氧化為高鐵血紅蛋白。由于高鐵血紅蛋白易與CN-(氰基)結(jié) 合形成氰化高鐵血紅蛋白，但數(shù)分鐘后二者又離解，故僅能暫時(shí)抑制CN-對(duì)組織中毒的毒 性。美藍(lán)是一種無(wú)毒性染料，它的氧化型是藍(lán)色的，而還原型是無(wú)色的，用它來(lái)對(duì)酵母的活 細(xì)胞進(jìn)行染色，由于細(xì)胞中新陳代謝的作用，使細(xì)胞內(nèi)具有較強(qiáng)的還原能力，能使美藍(lán)從藍(lán) 色的氧化型變?yōu)闊o(wú)色的還原型，所以酵母的活細(xì)胞無(wú)色，而對(duì)死細(xì)胞或代謝緩慢的老細(xì)胞， 則因它們無(wú)此還原能力或還原能力極弱，而被美藍(lán)染成藍(lán)色或淡藍(lán)色。臨床上用于治療尿 路結(jié)石，閉塞性脈管炎、神經(jīng)性皮炎及口腔潰瘍。還試用于有亞硝酸鹽及苯胺類、氰化物引 起的中毒。
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明無(wú)肝素血透析用抗凝抑感劑及其制備方法，是以非肝素物質(zhì)的協(xié)同作用， 實(shí)現(xiàn)抗凝效果以替代肝素，并且達(dá)到抗凝、抑制感染、安全穩(wěn)定、適用人群廣的特點(diǎn)。其所用 原材料均具有安全性、可靠性、來(lái)源廣泛、價(jià)格較肝素低廉的特征。由于不使用昂貴的肝素， 可使透析成本大為降低，尤其沒(méi)有肝素的毒副作用與不良反應(yīng)，沒(méi)有肝素的使用禁忌癥，因 而提供了較肝素更加適用的透析用材，使肝素禁忌癥患者能獲得安全血透析，為肝素禁忌 癥的血透析患者提供了維系生命的生存條件，并且，對(duì)醫(yī)患人員易發(fā)的血透析感染(細(xì)菌 或病毒)提供了生物保護(hù)，減少操作人員血透感染，以上組合的特點(diǎn)是肝素與其他單組份 透析抗凝劑所不能比擬的。本發(fā)明提出了無(wú)肝素血透析用抗凝抑感的解決方案主要有一下 幾點(diǎn)⑴協(xié)作抗凝本發(fā)明，檸檬酸鈉、硫酸軟骨素、美藍(lán)兩兩組合具有一定的抗凝協(xié)同作用。三種組合用量小、抗凝作用更為優(yōu)越是本發(fā)明的顯著特征有優(yōu)勢(shì)。檸檬酸鈉具有抗凝作用；硫酸軟骨素具有溫和的抗凝活性，其活性并不依賴于抗 凝血酶III而發(fā)揮作用，它可以通過(guò)纖維蛋白原系統(tǒng)而發(fā)揮抗凝血活性，同時(shí)對(duì)膠原纖維 具有保護(hù)作用，使抗凝具有溫和的雙向保護(hù)作用；美藍(lán)具有溫和的離解鈣離子作用，注射用 于尿路溶石有作用，與檸檬酸鈉、硫酸軟骨素合用不僅具有協(xié)同抗凝作用，還有增加血液營(yíng) 養(yǎng)及毒素的彌散作用，利于患者透析。(2)抑感效能選擇美藍(lán)用于抑制感染與鈣離子螯合協(xié)同抗凝是本發(fā)明的第二特征與優(yōu)勢(shì)。從事 血透析的醫(yī)療護(hù)理操作人員職業(yè)性感染風(fēng)險(xiǎn)很大，時(shí)有患者交叉感染與操作者被感染的事 件發(fā)生。美藍(lán)其氧化還原的雙重作用，對(duì)真菌、細(xì)菌、病毒有失去活性、失去感染性的作用， 與檸檬酸合用使抑制感染與抗凝的雙重作用加強(qiáng)。減少醫(yī)患透析感染的機(jī)會(huì)，保護(hù)醫(yī)療護(hù) 理操作人員的安全。(3)原料來(lái)源廣、價(jià)格低，社會(huì)效益前景廣闊本發(fā)明所涉及的原材料來(lái)源廣泛、價(jià)格低廉，有穩(wěn)定的市場(chǎng)供應(yīng)，沒(méi)有肝素的毒副 作用、不良反應(yīng)與禁忌，產(chǎn)品適用人群較肝素更廣，是本發(fā)明的第三顯著優(yōu)勢(shì)，因而具有廣 闊的應(yīng)用前景與社會(huì)效益。四、實(shí)施方案1、本發(fā)明所用的原料、輔料、賦形劑、器具，根據(jù)其使用途徑，其標(biāo)準(zhǔn)與要求必須符 合或高于中華人民共和國(guó)的標(biāo)準(zhǔn)或相關(guān)要求。2、本發(fā)明的制造條件應(yīng)符合或達(dá)到中華人民共和國(guó)或所在地區(qū)主管部門(mén)的標(biāo)準(zhǔn) 或相關(guān)要求。3、本發(fā)明的目的可通過(guò)下述方案來(lái)實(shí)現(xiàn)檸檬酸鈉1份；美藍(lán)0. 001 0. 8份; 硫酸軟骨素0.001 10份；以上述物質(zhì)按比例與其他輔料與賦形劑混合制成制劑。4、本發(fā)明三種主要原料的用量是根據(jù)它們的量效關(guān)系、協(xié)同關(guān)系以及輔料、賦形 劑來(lái)確定，若不符合上述比例與要求，不僅增加成本，將會(huì)使協(xié)同關(guān)系失調(diào)或產(chǎn)生副作用， 失去最佳效果。5、本發(fā)明中的混合是均勻混合，是預(yù)混合制劑；也可以是臨用時(shí)用單組分或兩種 以上組份組套包裝的制劑，在臨用前溶解、混合配伍。6、制劑的劑型為混合均勻的單組份裝入安瓶或密封于其他無(wú)毒、無(wú)菌包裝容器內(nèi) 的粉劑或溶液；也可以是臨用時(shí)混合的兩組份或多組份的組套包裝。7、其成品是溶液或粉劑的無(wú)菌包裝，置于無(wú)毒、無(wú)菌密封包裝容器內(nèi)或置于密封 的輸注器具內(nèi)，也可以在使用時(shí)再置于輸注器具內(nèi)。實(shí)施例1、檸檬酸鈉6. 0克、硫酸軟骨素3. 0克、亞甲藍(lán)0. 3克、對(duì)羥基苯甲酸乙酯0. 35克、 藥用乙醇2毫升、注射用水至100毫升。先用約80毫升的水溶解檸檬酸鈉與硫酸軟骨素后 得A液，用2毫升乙醇溶解對(duì)羥基苯甲酸乙酯得B液，在不斷攪拌下將B液滴加入A液后再 加入美藍(lán)，加注射用水至100毫升后，灌封于10毫升安瓶?jī)?nèi)滅菌，即得到成品。實(shí)施例2、檸檬酸鈉6. 6克、硫酸軟骨素1. 5克、亞甲藍(lán)0. 5克、對(duì)羥基苯甲酸甲酯0. 2克、對(duì)羥基苯甲酸丙酯0. 05克、吡咯烷酮羧酸鈉0. 5克、加注射用水60毫升左右攪拌溶解，再加 注射用水至100毫升致均勻后灌封于20毫升安瓶，滅菌，與無(wú)菌血透析輸注管組套包裝，即 得到成品。
權(quán)利要求
1.無(wú)肝素血透析用抗凝抑感劑及其制備方法，其特征在于檸檬酸鈉1份美藍(lán)0. 001 0.8份、硫酸軟骨素0.001 10份，以上述物質(zhì)按比例與賦形劑與輔料組成的不含肝素的制劑。
2.根據(jù)權(quán)利要求1，其中所述的賦形劑與輔料的特征為調(diào)整PH的酸性或堿性物 質(zhì)；調(diào)整滲透壓的物質(zhì)；抑菌助劑；抗凝助劑(葡萄糖酸鈉、草酸鉀、草酸鈉、EDTA-K2或 EDTA-Na2)；溶劑劑；助溶劑；電解質(zhì)；包裝器具；輸注器具。
3.依據(jù)權(quán)利要求1、2、所述的制劑中的賦形劑與輔料，其特征在于除原料之外，根據(jù)透 析需要所含的抑菌助劑的對(duì)羥基苯甲酸酯或?qū)αu基苯甲酸酯衍生物、烷基多苷、陽(yáng)離子表 面活性劑、雜環(huán)類陽(yáng)離子表面活性劑(咪唑啉、嗎啉胍類、三嗪類衍生物)；透析增效劑的二 甲基亞砜或吡咯烷酮羧酸鈉、聚谷氨酸等；調(diào)整平衡人體內(nèi)環(huán)境的鹽類；溶解劑；穩(wěn)定劑。
4.根據(jù)權(quán)利要求1、2、3所述的制劑，其制備方法特征在于依透析治療目的選擇輔料、 賦形劑與檸檬酸鈉、美藍(lán)、硫酸軟骨素制成單組份或多組分包裝的粉劑、溶液劑、無(wú)菌粉劑、 滅菌溶液劑、透析溶液劑，血液透析(HD)、血液過(guò)濾(HF)和血液透析過(guò)濾(HDF)臨用前混合 或預(yù)先混合的制劑。
全文摘要
本發(fā)明無(wú)肝素血透析用抗凝抑感劑及其制備方法，其組成為檸檬酸鈉1份，美藍(lán)0.001～0.8份，硫酸軟骨素0.001～10.0份或與適量輔料及賦形劑組成的制劑，提供了較肝素以及其他種類的單組份透析抗凝劑所不具備的協(xié)同優(yōu)勢(shì)，沒(méi)有肝素的毒副作用與禁忌，使產(chǎn)品適用人群較肝素更廣，并且，對(duì)醫(yī)患人員易發(fā)的透析感染(細(xì)菌或病毒)提供了生物保護(hù)，減少操作人員與患者的血透感染。原料來(lái)源廣、價(jià)格低、市場(chǎng)豐富、供應(yīng)穩(wěn)定，具有應(yīng)用前景與社會(huì)經(jīng)濟(jì)效益。
文檔編號(hào)A61P13/04GK102125543SQ20111004735
公開(kāi)日2011年7月20日 申請(qǐng)日期2011年2月28日 優(yōu)先權(quán)日2011年2月28日
發(fā)明者潘玲, 王嘯龍, 王民 申請(qǐng)人:王嘯龍