專利名稱：注射用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉的醫(yī)藥用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及注射用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉(4 1)的醫(yī)藥用途。
背景技術(shù)：
現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究表明，疼痛的發(fā)病機(jī)理及臨床表現(xiàn)紛繁復(fù)雜。疼痛病證可導(dǎo)致血液 流變學(xué)的異常，可引起神經(jīng)興奮性的異常，可引起神經(jīng)精神行為的異常等。注射用哌拉西 林鈉他唑巴坦鈉主要適用于對其敏感的葡萄球菌屬、大腸菌屬、枸櫞酸菌屬、腸桿菌屬、克 雷伯氏菌屬、普羅威登斯菌屬、綠膿菌屬引起的敗血癥、復(fù)雜性膀胱炎、腎盂腎炎等，療效確 切。但注射用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉在治療疼痛反應(yīng)的應(yīng)用未見報道。我們的實驗證實注射用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉(4 :1)在腹腔注射給藥后，對實驗 小鼠有明顯的鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜作用?？梢宰鳛榭谷嘶騽游锏奶弁吹乃幬飸?yīng)用。
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明所要解決的問題是提供一種注射用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉的用途。本發(fā)明提供的技術(shù)方案是注射用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉在制備鎮(zhèn)痛或鎮(zhèn)靜藥物 中的應(yīng)用。所述鎮(zhèn)痛藥物是指對軀體痛的鎮(zhèn)痛藥物。所述鎮(zhèn)痛藥物是指對內(nèi)臟痛的鎮(zhèn)痛藥物。所述注射用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉為哌拉西林鈉和他唑巴坦鈉重量比4 1的復(fù) 方制劑。本發(fā)明可用作抗人或動物疼痛的藥物。本發(fā)明所述藥物可通過注射給予。本領(lǐng)域 技術(shù)人員可根據(jù)實際情況容易地確定給藥劑量，一般可按照現(xiàn)有技術(shù)中注射用哌拉西林鈉 他唑巴坦鈉(4 1)的常規(guī)劑量給予。
具體實施例方式本發(fā)明通過以下實例作進(jìn)一步說明。 材料與方法
1.實驗材料 動物
實驗動物昆明種小鼠，清潔級，動物合格證號SCXK (蘇)2009-16。體重18士5 g，雌 雄兼?zhèn)洌赡暇┐髮W(xué)實驗動物中心提供。上述動物均在南京大學(xué)實驗動物中心SPF級飼養(yǎng)室飼養(yǎng)，實驗期間自由飲水、攝 食，室內(nèi)溫度控制在22 M°C、通風(fēng)及濕度良好。藥品、試劑、配制、給藥途徑
注射用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉(4 1)規(guī)格0. 625g (含哌拉西林0. 5g，他唑巴坦 0. 125g)，批號100802，華北制藥股份有限公司提供。
藥物配制用蒸餾水配成所需濃度，即大劑量組的給藥劑量為1. 8 g /kg，相當(dāng)于 臨床人用量的12倍，用蒸餾水配成18 %濃度，中劑量組的給藥劑量為0.9 g /kg，相當(dāng)于 臨床人用量的6倍，用蒸餾水配成9 %濃度，小劑量組的給藥濃度0.45g /kg，相當(dāng)于臨床人 用量的3倍，用蒸餾水配成4. 5 %濃度。嗎啡注射液規(guī)格1 mL 10 mg，批號090701-2，沈陽第一制藥廠。藥物配制用蒸餾水配成0. 1 %濃度。醋酸規(guī)格500 mL 1瓶，批號090701-2，上海松江佘山化工廠。藥物配制用蒸餾水配成0. 6 %濃度。給藥途徑均為腹腔注射。器材
HSS-IB型恒溫浴槽，成都儀器廠生產(chǎn)。FA160電子天平，上海天平儀器廠。程控自主活動箱ZIL-2，中國醫(yī)科院藥研所制。統(tǒng)計方法
應(yīng)用SPSS 13.0統(tǒng)計軟件，計量資料采用“均數(shù) *標(biāo)準(zhǔn)差(i* s)”表示，兩組間比較采用 檢驗，多組間比較采用單因素方差分析。計數(shù)資 料用X2檢驗。實驗方法
注射用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉(4 1)的鎮(zhèn)痛實驗 熱板法 儀器連接
將HSS-IB型恒溫浴槽中的水槽蓋取掉，往水槽中加水至以放入鎮(zhèn)痛槽后水不溢出為 準(zhǔn)；鎮(zhèn)痛槽放入恒溫浴槽的浴槽后用支承板上左右兩側(cè)的螺套和壓緊板壓住鎮(zhèn)痛槽；將 水槽的出水及回水口用一根橡膠管連通；開啟電源開關(guān)；在電源接通的狀態(tài)下，將設(shè)定鈕 子開關(guān)置于“設(shè)定”后，調(diào)節(jié)溫度調(diào)節(jié)旋鈕，直到顯示器顯示出所需要的^°C，設(shè)定完成后 將設(shè)定鈕子開關(guān)置于“液溫”，儀器顯示溫度逐漸達(dá)到設(shè)定值，直至穩(wěn)定顯示槽內(nèi)實際液溫 55士0. I0Co篩選實驗動物
將小鼠置于鎮(zhèn)痛槽內(nèi)，密切觀察小鼠的活動。一般情況下，大多數(shù)小鼠在熱刺激下可出 現(xiàn)前或后肢舉起、跳躍、舔后爪等，以舔后爪出現(xiàn)時間作為痛閾的指標(biāo)。當(dāng)出現(xiàn)舔后爪時，立 即記錄時間(即痛閾值)，然后取出小鼠。用此法篩選出痛閾值在5 30 s的雌性小鼠50 只供實驗用。動物分組與正常痛閾測定
將篩選好的50只小鼠，按隨機(jī)數(shù)字表法分為5組，每組10只①組為生理鹽水對照組； ②組為0. 1 %嗎啡溶液組；③組為注射用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉(4 :1)大劑量組(濃度為 18 %)；④組為注射用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉(4:1)中量組(濃度為9 %)；⑤組為注射用哌 拉西林鈉他唑巴坦鈉(4 1)小劑量組(濃度為4. 5 %)。將每只小鼠正常痛閾值各測2次， 每次間隔5 min，取其平均值為給藥前正常痛閾值。給藥①組生理鹽水；②組0. 1 %嗎啡溶液；③組注射用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉(4 1)大劑 量組；④組注射用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉(4 1)中劑量組；⑤組注射用哌拉西林鈉他唑巴 坦鈉(4:1)小劑量組。小鼠均腹腔注射給藥，為0. 1 mL/10 g，連續(xù)給藥5天，每天1次。末 次給藥后30 min、45 min、60 min、90 min各測小鼠痛閾值，如果用藥后放入鎮(zhèn)痛槽內(nèi)60 s 仍無反應(yīng)，即將小鼠取出，以免時間太長把腳燙傷，其痛閾值按60 s計算。醋酸扭體法
取昆明小鼠50只，雌雄各半，隨機(jī)分為5組①組為生理鹽水對照組；②組為0. 1 %嗎 啡溶液組；③組為注射用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉(4 :1)大劑量組(濃度為18 %)；④組為注 射用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉(4 :1)中量組(濃度為9 %)；⑤組為注射用哌拉西林鈉他唑巴 坦鈉(4:1)小劑量組(濃度為4. 5 %)。小鼠均腹腔注射給藥，給藥量均為0. 1 mL/10 g， 連續(xù)給藥5天，每天1次。末次給藥30 min后，各鼠均腹腔注射0.6 % (體積百分比)醋酸 0.1 mL/10 g(醋酸溶液臨用前配制)。觀察并記錄20 min內(nèi)各組出現(xiàn)的扭體反應(yīng)(腹部 內(nèi)凹、伸展后肢、臀部抬高)次數(shù)。小鼠自主活動實驗 篩選合格小鼠
將小鼠放人自主活動箱內(nèi)，選取30分鐘內(nèi)小鼠自主活動次數(shù)相近的小鼠，雌雄各25 只，并記錄這些小鼠的活動次數(shù)作為該小鼠給藥前的自主活動次數(shù)。動物分組
將篩選合格的50只小鼠隨機(jī)分成5組，每組10只，雌雄各半，①組為生理鹽水對照 組；②組為0. 1 %嗎啡溶液組；③組為注射用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉(4 :1)大劑量組(濃 度為18 %)；④組為注射用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉(4:1)中量組(濃度為9 %)；⑤組為注射 用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉(4 1)小劑量組(濃度為4. 5 %)。給藥
注射用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉(4:1)各劑量組每天腹腔注射給藥量均為0.1 mL/10 g， 0. 1 %嗎啡組每天給藥量為0. 1 mL/10 g腹腔注射給藥1次，空白對照組每天給予給藥組 同體積的生理鹽水，連續(xù)給藥3天。測試
以最后一次給藥1小時后，將小鼠放人自主活動箱內(nèi)，適應(yīng)5分鐘后記錄小鼠30分 鐘內(nèi)的自主活動次數(shù)。實驗結(jié)果
注射用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉(4 :1)對熱板法所致小鼠疼痛的影響，熱板法是鎮(zhèn)痛藥 物篩選、檢測中的常用的方法。通過熱板法測試注射用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉(4 :1)對小 鼠的因熱刺激導(dǎo)致的軀體痛的鎮(zhèn)痛作用。與生理鹽水對照組比較，給藥前各組痛閾值比較無顯著性差異；0. 1 %嗎啡溶液 組、注射用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉(4 :1)大劑量組，給藥后30 min,45 min,60 min,90 min 與生理鹽水對照組比較有非常顯著性差異(P < 0. 01)；注射用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉 (4:1)大劑量組，給藥后30 min,45 min,60 min,90 min與給藥前比較均有顯著性差異(P < 0. 01)；注射用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉(4 :1)中劑量組給藥后30 min,45 min,60 min與 生理鹽水對照組比較有顯著性差異(P < 0.01，P < 0. 05)；注射用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉(4:1)中劑量組給藥后30 min、45 min、60 min、90 min與給藥前比較均有非常顯著性差異 (P < 0. 01)。注射用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉(4 :1)小劑量組給藥后30 min與生理鹽水對 照組比較有顯著性差異(P < 0. 01)；注射用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉(4:1)小劑量組給藥 后30 min,45 min與給藥前比較均有顯著性差異(P < 0.01，P < 0.05)。結(jié)果見表1。
表1注射用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉(4 1)對熱板法所致小鼠疼痛的影響(χ 土 S， n=10)
注與生理鹽水對照組比較，aZX 0. 01，bZX 0. 05 ；與自身藥前痛閾比較，e K 0. 01，d Κ0. 05。
注射用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉(4 :1)對醋酸扭體法所致小鼠疼痛的影響，通過醋酸扭 體法測試注射用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉(4 :1)對小鼠的因傷害性刺激導(dǎo)致的內(nèi)臟痛的鎮(zhèn) 痛作用。動物經(jīng)腹腔注射醋酸溶液后，可以模擬腹腔炎癥引起的腹腔內(nèi)臟痛癥狀。通過觀 察藥物處理組與對照組扭體癥狀的差別，可以確定該藥物是否具有鎮(zhèn)痛效應(yīng)。0. 1 %嗎啡溶液組與生理鹽水對照組比較有非常顯著性差異(P < 0.01)；注射用 哌拉西林鈉他唑巴坦鈉(4:1)大劑量組與生理鹽水對照組比較有非常顯著性差異(P < 0. 01)；注射用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉(4 1)中、小劑量組與生理鹽水對照組比較均有顯著性 差異(P < 0. 05)。結(jié)果見表2。表2 注射用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉(4 1)對醋酸扭體法所致小鼠疼痛的影響 (χ ± s, n=10)
權(quán)利要求
1.注射用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉在制備鎮(zhèn)痛或鎮(zhèn)靜藥物中的應(yīng)用。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其特征在于所述鎮(zhèn)痛藥物是指對軀體痛的鎮(zhèn)痛藥物。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其特征在于所述鎮(zhèn)痛藥物是指對內(nèi)臟痛的鎮(zhèn)痛藥物。
4.根據(jù)權(quán)利要求1或2或3所述的應(yīng)用，其特征在于所述注射用哌拉西林鈉他唑巴 坦鈉為哌拉西林鈉和他唑巴坦鈉重量比4 1的復(fù)方制劑。
全文摘要
本發(fā)明涉及注射用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉(41)在制備鎮(zhèn)痛或鎮(zhèn)靜藥物中的應(yīng)用。注射用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉(41)可通過降低熱板法所致的小鼠疼痛反應(yīng)、降低醋酸扭體法所致小鼠疼痛反應(yīng)以及減少小鼠自主活動次數(shù)?？梢宰鳛榭谷嘶騽游锏奶弁捶磻?yīng)的藥物應(yīng)用。
文檔編號A61P29/00GK102078322SQ20111003978
公開日2011年6月1日 申請日期2011年2月17日 優(yōu)先權(quán)日2011年2月17日
發(fā)明者吳金波, 張宇玄, 彭俊, 熊昕, 黃偉, 黃層霄 申請人:武漢同源藥業(yè)有限公司