專利名稱：甲烯基雙吲哚的制備方法及其應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥領(lǐng)域，具體而言，本發(fā)明涉及3，3’ -甲烯基雙吲哚的生產(chǎn)方法和藥物應(yīng)用。
背景技術(shù)：
3,3’ -甲烯基雙 Π 引哚(3,3 1 -methylenebis (IH-Indole)) (CAS 登記號1968-05-4)結(jié)構(gòu)如下所示，在自然界中為陸生或海洋生物的代謝產(chǎn)物，具備一定的藥用價值
O)現(xiàn)在已經(jīng)有ー些方法來合成3，3’-甲烯基雙吲哚及其類似物。例如，B. P. Bandgar等(Bandgar, B. P. ；Shaikh, K. A. Tetrahedron Lett. 2003,44,1959-1961.)報道了一種以單質(zhì)碘為催化劑高效快速合成雙吲哚衍生物的方法(反應(yīng)式如下所示)。但美中不足的是，反應(yīng)后處理必須使用大量的Na2S2O3，對環(huán)境有一定的污染，且反應(yīng)中使用了有毒的こ腈作為溶劑亦不符合綠色環(huán)保的理念。
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'人^^Shun-Jun Ji 等(Ji, S. -J. ；ffang, S. -Y. ；Zhang, Y. ；Loh, T. -P. Tetrahedron2004，60，2051-2055.)在無溶劑條件下，以單質(zhì)碘為催化劑，以芳香醛和吲哚為底物高效地合成了雙吲哚衍生物(反應(yīng)式如下所示)。盡管該方法反應(yīng)條件溫和、反應(yīng)時間短暫、操作簡便易行、產(chǎn)品收率高，但該方法只適用于芳香醛與吲哚的反應(yīng)，對脂肪醛和酮類化合物目前尚未見報道，可見此方法對底物的應(yīng)用具有一定局限性。
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'人 ニ—パ 0^ COG. V. Μ. Sharma 等(Sharma，G. V. Μ. ； Janardhan Reddy, J. ；Sree Lakshmi, P.；Radha Krishna，P. Tetrahedron Lett. 2004，45，7729-7732.)報道使用 1，3，5_ 三氯三嗪(TCT)為催化劑合成雙吲哚類化合物(反應(yīng)式如下所示)。但反應(yīng)中使用了有毒的乙腈作為溶劑，不符合當(dāng)前綠色環(huán)保、經(jīng)濟實效的合成理念。
權(quán)利要求
1.3，3’ -甲烯基雙吲哚的生產(chǎn)方法，其包括 (1)將吲哚和對甲苯磺酸溶于由95%(重量)乙醇和水組成的溶劑中，在氮氣保護(hù)的條件下，加入甲醛水溶液，其中在溶劑中，水和95% (重量)乙醇的體積比為I : 1-6，優(yōu)為I 1-3，最優(yōu)選為I : I. 5 ; (2)在室溫下避光反應(yīng)20-30小時，優(yōu)選為24小時； (3)過濾獲得步驟(2)反應(yīng)析出的固體；和 (4)重結(jié)晶純化步驟(3)獲得的固體。
2.前述權(quán)利要求之任一所述的方法，其中95%(重量)乙醇是95% (重量)工業(yè)乙醇。
3.前述權(quán)利要求之任一所述的方法，其中吲哚和甲醛的摩爾比為1-2 1，優(yōu)選為1.5-1. 95 1，更優(yōu)選為 1.85-1.92 I。
4.前述權(quán)利要求之任一所述的方法，其中吲哚和對甲苯磺酸的摩爾比為50-200 1，優(yōu)選為80-120 1，更優(yōu)選為95-100 I。
5.前述權(quán)利要求之任一所述的方法，其中甲醛水溶液和溶劑中的水的體積比為1 8-15，優(yōu)選為I : 9-12，最優(yōu)選為I : 10。
6.前述權(quán)利要求之任一所述的方法，其中在步驟(3)中，所述固體經(jīng)過甲醇淋洗，和/或，其中在步驟(4)中，重結(jié)晶使用的溶劑是乙酸乙酯。
7.前述權(quán)利要求之任一所述的方法，其中步驟(3)獲得的固體的純度大于97%，優(yōu)選大于98 %，更優(yōu)選為98. 5 %。
8.前述權(quán)利要求之任一所述的方法，其中生產(chǎn)得到的3，3’_甲烯基雙吲哚的純度大于99 %，優(yōu)選大于99. 3 %，更優(yōu)選為99. 5 %。
9.權(quán)利要求8所述的方法制備的高純度化合物在制備抗癌(如，結(jié)腸癌、胃癌，前列腺癌和肝癌)或抑制癌細(xì)胞(如，結(jié)腸癌細(xì)胞、胃癌細(xì)胞，前列腺癌細(xì)胞和肝癌細(xì)胞)藥物中的應(yīng)用。
10.權(quán)利要求10所述的應(yīng)用，其中包括， (1)實施權(quán)利要求8所述的方法；和 (2)將步驟(I)生產(chǎn)的高純度化合物與藥學(xué)上可接受的藥物載體配制成藥物。
全文摘要
本發(fā)明提供了3，3’-甲烯基雙吲哚的生產(chǎn)方法，其包括將吲哚和對甲苯磺酸溶于由95％(重量)乙醇和水組成的溶劑中，在氮氣保護(hù)的條件下，加入甲醛水溶液；在室溫下避光反應(yīng)20-30小時，優(yōu)選為24小時；過濾獲得步驟(2)反應(yīng)析出的固體；和重結(jié)晶純化步驟(3)獲得的固體。另外，本發(fā)明還提供了生產(chǎn)的高純度化合物在制備藥物中的應(yīng)用。
文檔編號A61P35/00GK102617442SQ20111002949
公開日2012年8月1日 申請日期2011年1月27日 優(yōu)先權(quán)日2011年1月27日
發(fā)明者劉尚鐘, 詹姆斯·周, 陳東 申請人:桂林商源植物制品有限公司