專利名稱：一種磷霉素或磷霉素精氨酸鹽與精氨酸的組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及磷霉素或磷霉素精氨酸鹽與精氨酸組合而的兩種組合物，屬于藥物制備技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
磷霉素，產(chǎn)品別名1，2-環(huán)氧丙基膦酸；英文名稱=Fosfomycin,英文別名 Phosphonomycm, (3-Methyloxiran-2-yl) phosphonic acid。分子式C3H704P，分子量138.06，CAS 登錄號(hào)23155-02_4。磷霉素最初AMi^ptomyces fradicle中分離，現(xiàn)已由合成法制取，其抗菌作用機(jī)制獨(dú)特，通過(guò)抑制烯醇式丙酮酸轉(zhuǎn)移酶的活性，可抑制細(xì)菌細(xì)胞壁的早期合成，從而發(fā)揮抗菌作用。磷霉素有三大特點(diǎn)一、抗菌譜廣，與其他抗生素之間沒(méi)有交叉耐藥性，多數(shù)呈現(xiàn)協(xié)同作用。ニ、使用安全，組織分布良好，不與血清蛋白結(jié)合，無(wú)抗原性，無(wú)需試敏，毒性低。三、 分子量很小，可以滲透到身體的各種組織，進(jìn)入人體后以原形經(jīng)腎小球?yàn)V過(guò)排泄，幾乎沒(méi)有腎小管排泄和重吸收。磷霉素本身為酸性，ロ服用制劑常用其鈣鹽或氨丁三醇鹽，注射用制劑常用其ニ 鈉鹽即磷霉素鈉。磷霉素鈉易溶于水，顯弱堿性，在分裝成注射用粉針劑前，需添加適量的檸檬酸調(diào)節(jié)PH值至中性，但添加的量小，混合均勻并保持均勻并不容易。同時(shí)注射用磷霉素鈉的含鈉量非常高，約為25%，易導(dǎo)致高鈉血癥，所以其產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)明確標(biāo)示心、腎功能不全、高血壓等患者慎用，從一定程度上限制了注射用磷霉素鈉的使用范圍。因磷霉素的獨(dú)特抗菌作用機(jī)制，和其它抗生素有協(xié)同抗菌作用，尤其是和喹喏酮類抗生素有協(xié)同、互補(bǔ)的抗菌作用，實(shí)際醫(yī)療中常需和喹喏酮類抗生素聯(lián)合使用。但據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，注射用磷霉素鈉和多種喹喏酮類抗生素存在配伍禁忌，如《中國(guó)醫(yī)院藥學(xué)雜志》 2004-24-7期，“注射用磷霉素鈉與臨床常用藥物配伍后的穩(wěn)定性”，等許多文獻(xiàn)對(duì)注射用磷霉素鈉配伍禁忌有報(bào)道或研究。所以注射用磷霉素鈉在實(shí)際的使用、操作中，存在一定的不便和風(fēng)險(xiǎn)，甚至和某些品種前后連續(xù)使用都需要非常注意和小心。磷霉素精氨酸鹽，為ー分子磷霉素和一分子L-精氨酸化合而成的磷霉素L-精氨酸鹽。分子式C9H19N405P，分子量ッ84. 26。有文獻(xiàn)《第二軍醫(yī)大學(xué)學(xué)根》，1991-4，“廣譜抗生素磷霉素衍生物的抗菌活性及其構(gòu)效關(guān)系”報(bào)道，經(jīng)微生物藥物學(xué)實(shí)驗(yàn)，磷霉素精氨酸鹽較磷霉素抗菌活性有所提高。但尚未有磷霉素精氨酸鹽產(chǎn)品上市銷售。精氨酸，即L-精氨酸，化學(xué)名L-2-氨基-5-胍基戊酸，英文通用名L-ARGININE， 分子式C6H14N402，分子量174. 20為ー堿性氨基酸，PH值在10. 5-12. O之間。其是ー種常用的藥用輔料，主要用于調(diào)節(jié)酸性藥的PH值至中性，如注射用鹽酸頭孢吡肟，為鹽酸頭孢吡肟和精氨酸的組合物，添加精氨酸調(diào)節(jié)注射劑PH值至中性，使之適合于注射。
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明涉及兩種抗生素的組合物，其中一種特別涉及由磷霉素和精氨酸組合而成的組合物，另ー種特別涉及由磷霉素精氨酸鹽和精氨酸組合而成的組合物。磷霉素精氨酸組合物由磷霉素和精氨酸組合而成，磷霉素和精氨酸的最佳重量比為1 2.5(以中國(guó)藥典項(xiàng)下方法折干折純計(jì)算)；磷霉素精氨酸鹽精氨酸組合物由磷霉素精氨酸鹽和精氨酸組合而成，磷霉素精氨酸鹽和精氨酸的最佳重量比為1.6 1(以中國(guó)藥典項(xiàng)下方法折干折純計(jì)算)。本發(fā)明的兩種組合物均可以將酸性的磷霉素或磷霉素精氨酸鹽調(diào)節(jié)至適合注射的中性，具有較好的流動(dòng)性和穩(wěn)定性，加水容易溶解至澄清，從而替代現(xiàn)在所使用的磷霉素鈉注射用粉針劑。更為關(guān)鍵的是，磷霉素鈉注射用粉針劑含鈉量達(dá)到25%，很容易導(dǎo)致高鈉血癥，而本發(fā)明的兩種組合物均不含鈉離子；而且磷霉素鈉注射用粉針劑不可以和喹喏酮類抗生素合并使用，混合后溶液容易變渾濁或產(chǎn)生沉淀、結(jié)晶，而本發(fā)明的兩種組合物在加入到5% 的葡萄糖或0.9%的氯化鈉中溶解后，可以和喹喏酮類抗生素合并使用。因此使用時(shí)更為穩(wěn)定、方便，使用范圍也更廣泛、安全。本發(fā)明的兩種組合物的特征是1、其中一種組合物的特征在于該組合物由磷霉素和精氨酸組成，該組合物中磷霉素和精氨酸的最佳重量比為1 2.5(以中國(guó)藥典方法折干折純計(jì)算)。2、另ー種組合物的特征在于該組合物由磷霉素精氨酸鹽和精氨酸組成，該組合物中磷霉素和精氨酸的最佳重量比為1.6 1(以中國(guó)藥典方法折干折純計(jì)算)。3、磷霉素精氨酸組合物的磷霉素與精氨酸的重量合適比例范圍(以中國(guó)藥典方法折干折純計(jì)算)為1 1至1 3。4、磷霉素精氨酸鹽精氨酸組合物中磷霉素精氨酸與精氨酸的的重量合適比例范圍(以中國(guó)藥典方法折干折純計(jì)算)為5 1至1 1?，F(xiàn)市場(chǎng)上使用的注射用磷霉素鈉，添加了少量的檸檬酸調(diào)節(jié)PH值為中性，以適合于注射使用，但混合均勻并保持均勻并不容易，有多篇專利申請(qǐng)對(duì)此進(jìn)行改迸。本發(fā)明采用無(wú)菌磷霉素或無(wú)菌磷霉素精氨酸鹽和精氨酸組成組合物，容易調(diào)節(jié)混合物的PH值至中性，容易混合均勻并保持均勻。同時(shí)還發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明組合物具有以下兩個(gè)意想不到效果1.本發(fā)明的兩種組合物均不含鈉離子，使用范圍更為廣泛。而磷霉素鈉注射用粉針劑含鈉量達(dá)到25%，很容易導(dǎo)致高鈉血癥，心、腎功能不全、高血壓等患者不宜使用。2.磷霉素鈉注射用粉針劑不可以和喹喏酮類抗生素合并使用，混合后溶液容易變渾濁或產(chǎn)生沉淀、結(jié)晶，而本發(fā)明的兩種組合物在加入到5%的葡萄糖或0.9%的氯化鈉中溶解后，可以和喹喏酮類抗生素合并使用。因此使用時(shí)更為穩(wěn)定、方便。具體試驗(yàn)結(jié)果如下以下試驗(yàn)樣品注射用磷霉素鈉，市售品，哈藥總廠生產(chǎn)；磷霉素精氨酸組合物， 按實(shí)施例1制備；磷霉素精氨酸鹽組合物按實(shí)施例4制備。1.鈉含量按中國(guó)藥典通則方法測(cè)定。
權(quán)利要求
1.兩種抗生素組合物，其中一種組合物的特征在于該組合物由磷霉素和精氨酸組成，該組合物中磷霉素和精氨酸的最佳重量比為1 2.5(以中國(guó)藥典方法折干折純計(jì)算)。
2.兩種抗生素組合物，另ー種組合物的特征在于該組合物由磷霉素精氨酸鹽和精氨酸組成，該組合物中磷霉素精氨酸鹽和精氨酸的最佳重量比為1.6 1(以中國(guó)藥典方法折干折純計(jì)算)。
3.如權(quán)利要求1所述，.該組合物的重量合適比例范圍(以中國(guó)藥典方法折干折純計(jì)算)為磷霉素與精氨酸比例為1 1至1 3。
4.如權(quán)利要求2所述，.該組合物的重量合適比例范圍(以中國(guó)藥典方法折干折純計(jì)算)為磷霉素精氨酸與精氨酸比例為5 1至1 1。
5.如權(quán)利要求1-4所述的抗生素組合物，其特征在于所述組合物中可另包含ー種或多種藥學(xué)上可接受的輔料。
6.如權(quán)利要求1-4任一項(xiàng)所述的抗生素組合物，其特征在于該抗生素組合物是臨床可接受的藥物制劑。
7.如權(quán)利要求1-4所述的抗生素組合物，其特征在于所述藥物制劑優(yōu)選注射用無(wú)菌粉末制劑。
8.如權(quán)利要求1-4所述的抗生素組合物的制備方法，其特征在于包括將無(wú)菌磷霉素或無(wú)菌磷霉素精氨酸鹽和精氨酸粉末混合，得到含有二者混合物的步驟。
全文摘要
本發(fā)明涉及兩種抗生素的組合物，其中一種特別涉及磷霉素和精氨酸的組合物，另一種特別涉及磷霉素精氨酸鹽和精氨酸的組合物。磷霉素精氨酸組合物由磷霉素和精氨酸組合而成，磷霉素和精氨酸的最佳重量比為1∶2.5；磷霉素精氨酸鹽精氨酸組合物由磷霉素精氨酸鹽和精氨酸組合而成，磷霉素精氨酸鹽和精氨酸的最佳重量比為1.6∶1。這兩種組合物均可以制備成注射用粉針劑，且均不含鈉離子不會(huì)引起高鈉血癥，溶解于5％葡萄糖或0.9％氯化鈉溶液后，可以和喹喏酮類抗生素配伍使用。因此使用范圍也更廣泛、安全，使用時(shí)更為穩(wěn)定、方便。
文檔編號(hào)A61P31/00GK102579466SQ20111000364
公開(kāi)日2012年7月18日 申請(qǐng)日期2011年1月10日 優(yōu)先權(quán)日2011年1月10日
發(fā)明者王樂(lè) 申請(qǐng)人:王樂(lè)