專利名稱：口腔護(hù)理產(chǎn)品及其使用和制造方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種用于雙相漱口水組合物的防腐劑體系以及使用和制備這些組合物的方法，所述組合物包含(i)包括水溶助長劑的親水相、(ii)疏水相和(iii)選自甲基異噻唑啉酮、苯甲酸鈉和山梨酸鉀和它們的組合的防腐劑。
背景技術(shù)：
由于漱口水的高水含量，它們在防止微生物污染中呈現(xiàn)特定的困難。雙相漱口水呈現(xiàn)特定的困難，因為親水相和疏水相應(yīng)保持分離，并且當(dāng)混合時形成暫時的乳液。在靜置后乳液自發(fā)回復(fù)為兩個原始相，而不形成乳液。參見，例如，美國專利公開20090311200，其內(nèi)容通過引用結(jié)合到本文中。選擇既有效又不會削弱雙相制劑的物理性質(zhì)的防腐劑不是無足輕重的。此外，一些防腐劑不利地影響產(chǎn)品的味道或美觀。最后，對于某些指示或在具體市場中，常規(guī)的試劑，例如乙醇和對羥基苯甲酸酯防腐劑，可能是不期望的。因此，需要確定用于雙相漱口水的改進(jìn)的防腐劑。發(fā)明概述
現(xiàn)在意外地發(fā)現(xiàn)包含以下的雙相漱口水穩(wěn)定并且有效:(i)包括水溶助長劑的親水相、(ii)疏水相和(iii)選自甲基異噻唑啉酮、苯甲酸鈉和山梨酸鉀和它們的組合的防腐劑。因此，本發(fā)明包括口腔護(hù)理組合物和使用所述組合物的方法，所述組合物有效抑制或降低斑塊的積累、降低產(chǎn)酸(致齲)細(xì)菌的水平、使牙齒再次礦物質(zhì)化以及抑制或減少牙齦炎。本發(fā)明還包括清潔口腔并且提供促進(jìn)口腔健康和/或全身健康(包括心血管健康)的改進(jìn)的方法(例如,通 過降低經(jīng)由口腔組織的全身感染的可能性)的組合物和方法。因此，本發(fā)明提供了一種漱口水組合物(本發(fā)明的組合物)，所述組合物包含(i)包括水溶助長劑的親水相、(ii)疏水相和(iii)選自甲基異噻唑啉酮、苯甲酸鈉、山梨酸鉀和它們的組合的防腐劑。本發(fā)明的組合物可包含另外的成分，例如，所述成分選自水、表面活性劑、溶劑、維生素、礦物質(zhì)、聚合物、酶、濕潤劑、增稠劑、另外的抗微生物劑、另外的防腐劑、調(diào)味劑、著色劑和/或它們的組合之中的一種或多種。在具體實施方案中，本發(fā)明可包含抗結(jié)石劑，例如多聚磷酸鹽，例如，焦磷酸鹽、三聚磷酸鹽或六偏磷酸鹽，例如，為堿金屬鹽(例如，鈉或鉀鹽)形式，和/或可包含合成的陰離子的聚合聚羧酸酯，例如馬來酸酐或馬來酸與另一種可聚合的乙烯式不飽和單體的1:4-4:1的共聚物，例如甲基乙烯基醚/馬來酸酐的共聚物。在本發(fā)明的組合物中，單獨或組合的防腐劑的有效量按重量計例如如下:MIT:小于0.1%，例如，0.0005-0.1%，例如0.001%、0.01%或0.05% ;苯甲酸鈉小于1%,例如0.1-0.5%，例如，0.11% 或 0.44% ;山梨酸鉀小于 1%，例如 0.05%-0.5%，例如，0.1%。本發(fā)明還包括包含以下的方法:施用當(dāng)施用于口腔時(例如，漂洗口腔，任選與刷結(jié)合)有效的組合物，以(i)減少或抑制形成齲齒，(ii)降低或抑制牙齒的去礦物質(zhì)化和促進(jìn)牙齒的再次礦物質(zhì)化，(iii)降低牙齒的過敏性，(iv)減少或抑制牙齦炎，(V)促進(jìn)口腔中潰瘍或創(chuàng)口的愈合，(vi)降低產(chǎn)酸細(xì)菌的水平，(vii)提高溶精氨酸菌(arginolytic bacteria)的相對水平，(viii)抑制在口腔中微生物生物膜的形成，(ix)在糖攻擊后提高和/或保持牙斑pH在至少pH 5.5的水平，(X)降低牙斑積累，(xii)治療、減輕或降低口干，(xii)清潔牙齒和口腔，(xiii)降低腐蝕，(xiv)增白牙齒，(xv)使牙齒對致齲細(xì)菌免疫；和/或(xvi)促進(jìn)全身健康，包括心血管健康，例如，通過降低經(jīng)由口腔組織的全身感染的可能性。發(fā)明詳述
因此，在第一實施方案中，本發(fā)明提供了一種雙相漱口水(組合物1.0)，所述雙相漱口水包含
包括水溶助長劑的親水相、疏水相和有效量的選自甲基異噻唑啉酮、苯甲酸鈉、山梨酸鉀和它們的組合的防腐劑。例如，以下組合物中的任一種:
1.0.1.組合物1.0，其中所述其中疏水相和親水相在這些相混合后自發(fā)分離，并且在室溫下在混合后I小時基本上不乳化。1.0.2.前述組合物中的任一種，其中所述親水相的水溶助長劑組分包含聚乙二醇、多元醇或它們的混合物。1.0.3.前述組合物中的任一種，其中所述水溶助長劑組分包含乙二醇、丙二醇、甘油、一縮二乙二醇、一縮二丙二醇、二縮三丙二醇、苯二甲醇、1，3-丁二醇、1，4-丁二醇、1，2，6-己三醇、山梨糖醇、木糖醇或它們的組合。1.0.4.前述組合物中的任一種，其中所述水溶助長劑組分包含甘油和/或丙二 醇。1.0.5.前述組合物中的任一種，其中所述水溶助長劑組分包含山梨糖醇。1.0.6.前述組合物中的任一種，其中所述疏水相包含選自肉豆蘧酸異丙酯、礦物油、食用油和它們的組合的油。1.0.7.前述組合物中的任一種，所述組合物包含按體積計1%_90%的親水相。1.0.8.前述組合物中的任一種，所述組合物具有15:85的疏水與親水重量比。1.0.9.前述組合物中的任一種，其中所述親水相包含水溶助長劑組分。1.0.10.前述組合物中的任一種，所述組合物基本上不含陽離子表面活性劑。1.0.11.前述組合物中的任一種，其中所述防腐劑單獨或組合存在，其量按重量計為:MIT:小于0.1%，例如，0.0005-0.1%，例如0.001%,0.01%或0.05% ;苯甲酸鈉小于1%,例如0.1-0.5%,例如，0.11%或0.44% ；山梨酸鉀小于1%,例如0.05%-0.5%,例如，0.1%。1.0.12.前述組合物，其中所述防腐劑包含苯甲酸鈉。1.0.13.前述組合物，其中所述防腐劑包含苯甲酸鈉和山梨酸鉀。1.0.14.前述組合物，所述組合物包含⑴0.05%-0.5%苯甲酸鈉和(ii)
0.05%-0.2% 山梨酸鉀和 / 或 0.0005 %-0.01% MIT。1.0.15.前述組合物中的任一種，其中所述親水相還包含十六烷基氯化吡啶鎗，例如，其量為0.01-0.1%，例如，0.05%。1.0.16.前述組合物中的任一種，其中所述親水相還包含酸，例如有機(jī)酸，例如，檸檬酸。1.0.17.前述組合物中的任一種，所述組合物還包含抗結(jié)石劑，例如多聚磷酸鹽，例如,焦磷酸鹽、三聚磷酸鹽或六偏磷酸鹽,例如，為鹽形式,例如,鈉或鉀鹽形式,例如,其量為 0.1-3%。1.0.18.前述組合物，其中所述抗結(jié)石劑為選自焦磷酸四鈉和焦磷酸四鉀和它們的混合物的焦磷酸鹽。1.0.19.前述組合物，所述組合物包含0.1-1%焦磷酸四鈉和1_2%焦磷酸四鉀，例如0.25-0.75%焦磷酸四鈉和1.0-1.5%焦磷酸四鉀。1.0.20.前述組合物中的任一種，所述組合物包含至少一種選自以下的聚合物:聚乙二醇；合成的陰離子的聚合聚羧酸酯，例如聚乙烯基甲基醚馬來酸共聚物；多糖(例如，纖維素衍生物，例如羧甲基纖維素或多糖樹膠，例如黃原膠或角叉菜膠)；和它們的組
口 ο1.0.21.前述組合物中的任一種，所述組合物包含合成的陰離子的聚合聚羧酸酯，例如，其量為1-10%，例如，2.5-7.5%。1.0.22.前述組合物，其中所述合成的陰離子的聚合聚羧酸酯為馬來酸酐或馬來酸與另一種可聚合的乙烯式不飽和單體的1:4-4:1的共聚物，例如分子量(M.W.)為30，000-5, 000, 000道爾頓(例如1000kD_3000kD)的甲基乙烯基醚/馬來酸酐。1.0.23.前述組合物，所述組合物包含具有通式+CHrmOCH3hCH{COOm-mCOOHhh的甲基乙烯基醚/馬來酸酐的共聚物，在25 °C時CP粘度為l-3kCP，例如，1.7X103 CP，標(biāo)稱分子量為1000kD_3000kD，例如，
1.98 X 106，例如其量按重量計為1-10%，例如，5%。1.0.24.前述 組合物中的任一種，其不含乙醇。1.0.25.前述組合物中的任一種，所述組合物還包含游離或鹽形式的堿性氨基酸，例如精氨酸，例如其量為0.1-3%，例如0.8%。1.0.26.前述組合物中的任一種，所述組合物還包含可溶性鈣鹽，例如，選自甘油磷酸鈣和可溶性羧酸的鹽，和它們的混合物，例如，其中所述鈣鹽選自檸檬酸鈣、蘋果酸鈣、乳酸鈣、甲酸鈣、富馬酸鈣、葡糖酸鈣、葡糖酸乳酸鈣、天冬氨酸鈣和丙酸鈣和它們的混合物。1.0.27.前述組合物中的任一種，所述組合物還包含氟化物源，例如，氟化物鹽(例如氟化鈉)或其中所述氟化物與另一個原子共價鍵合，例如，單氟磷酸鹽(例如單氟磷酸鈉)、氟硅酸鹽(例如，氟硅酸鈉或氟硅酸銨)或氟硫酸鹽(例如，六氟硫酸鹽)、氟化胺和它們的組合。1.0.28.前述組合物，其中所述氟化物鹽以提供100-250 ppm可用的氟化物的量存在。1.0.29.前述組合物中的任一種，所述組合物包含氟化鈉，其量為0.01-0.1%，例如，0.05%。1.0.30.前述組合物中的任一種，其中pH為5-6.5，例如5.5。1.0.31.前述組合物中的任一種，所述組合物還包含研磨劑或顆粒。1.0.32.前述組合物中的任一種，所述組合物包含非離子表面活性劑，例如，其量為0.5 -5%,例如1-2%,選自polaxamers (例如,polaxamer 407)、聚山梨酸酯(例如,聚山梨酸酯20)、聚烴氧基氫化蓖麻油(例如，聚烴氧基40氫化蓖麻油)，和它們的混合物。
1.0.33.前述組合物中的任一種，所述組合物包含至少一種濕潤劑。1.0.34.前述組合物中的任一種，所述組合物包含至少一種選自甘油、山梨糖醇、丙二醇和它們的組合的濕潤劑，例如，總量為10-40%。1.0.35.前述組合物中的任一種，所述組合物包含聚合物膜。1.0.36.前述組合物中的任一種，所述組合物包含調(diào)味劑、香料和/或顏料。1.0.37.前述組合物中的任一種，所述組合物包含至少50%水。1.0.38.前述組合物中的任一種，所述組合物包含選自以下的抗菌劑:鹵代二苯基醚(例如三氯生)、草本提取物和精油(例如，迷迭香提取物、茶提取物、木蘭提取物、百里酚、薄荷醇、桉葉腦、香葉醇、香芹酚、檸檬醛、日柏酚、兒茶酚、水楊酸甲酯、表掊兒茶素沒食子酸鹽、表掊兒茶素、沒食子酸、米斯瓦克(miswak)提取物、沙棘提取物)、雙胍防腐劑(例如，氯己定、阿來西定或奧替尼啶)、季銨化合物(例如，十六烷基氯化吡啶鎗(CPC)、苯扎氯銨、十四烷基氯化吡啶鎗(TPC)、N-十四烷基-4-乙基氯化吡啶鎗(TDEPC))、苯酚防腐劑、?？颂驵?、奧替尼啶、血根堿、聚維酮碘、地莫匹醇、5-正辛酰-3’ -三氟甲基-水楊酰苯胺(salifluor)、其它金屬離子(例如，鋅鹽(例如檸檬酸鋅)、亞錫鹽、銅鹽、鐵鹽)、血根堿、蜂膠和氧化試劑(例如，過氧化氫、緩沖的過氧硼酸鈉或過氧碳酸鈉)、鄰苯二甲酸及其鹽、單過氧鄰苯二甲酸(monoperthalic acid)及其鹽和酯、硬脂酸抗壞血酸酯、肌氨酸油?；?、硫酸烷基酯、硫代琥珀酸二辛酯、水楊酰苯胺、度米芬、地莫匹醇、辛哌醇和其它哌啶子基衍生物、煙酸制劑、亞氯酸鹽；和前述中的任一種的混合物。1.0. 39.前述組合物中的任一種，所述組合物包含抗氧化劑，例如，選自輔酶Q10、PQQ、維生素C、維生素E、維生素A、茴三硫(anethole-dithiothione)和它們的混合物。1.0.40.前述組合物中的任一種，所述組合物包含增白劑。1.0.41.前述組合物中的任一種，所述組合物包含選自增白活性物質(zhì)的增白劑，所述增白活性物質(zhì)選自過氧化物、金屬亞氯酸鹽、過硼酸鹽、過碳酸鹽、過氧酸、次氯酸鹽和它們的組合。1.0.42.前述組合物中的任一種，所述組合物還包含過氧化氫或過氧化氫源，例如，過氧化脲或過氧化物鹽或復(fù)合物(例如，諸如過氧磷酸鹽、過氧碳酸鹽、過硼酸鹽、過氧硅酸鹽或過硫酸鹽；例如過氧磷酸鈣、過硼酸鈉、過氧碳酸鈉、過氧磷酸鈉和過硫酸鉀)，或過氧化氫聚合物復(fù)合物例如過氧化氫-聚乙烯基吡咯烷酮聚合物復(fù)合物。1.0.43.前述組合物中的任一種，所述組合物還包含干涉或防止細(xì)菌附著的試劑，例如，對羥基苯甲酸甲酯或殼聚糖。1.0.44.前述組合物中的任一種，所述組合物還包含生理學(xué)上可接受的鉀鹽，例如，硝酸鉀或氯化鉀，其量有效降低牙齒敏感性。1.0.45.前述組合物中的任一種，所述組合物包含0.01%_1%的生理學(xué)上可接受的鉀鹽，例如，硝酸鉀和/或氯化鉀。1.0.46.前述組合物中的任一種，其在施用于口腔時有效，例如，通過漂洗，任選與刷結(jié)合，以(i)減少或抑制形成齲齒，(ii)降低、修復(fù)或抑制牙釉質(zhì)的齲齒前損害，其由例如定量光誘導(dǎo)的熒光(QLF)或電齲齒測量(ECM)檢測，(iii)降低或抑制牙齒去礦物質(zhì)化和促進(jìn)牙齒再次礦物質(zhì)化，(iv)降低牙齒的過敏性，(V)減少或抑制牙齦炎，(vi)促進(jìn)口腔中潰瘍或創(chuàng)口的愈合，(vii)降低產(chǎn)酸細(xì)菌的水平，(viii)提高溶精氨酸菌(arginolytic bacteria)的相對水平，(ix)抑制口腔中微生物生物膜形成，(x)在糖攻擊后，提高和/或保持斑塊PH在至少pH 5.5的水平，(xi)減少斑塊積累，(xii)治療、減輕或降低口干，(xiii)清潔牙齒和口腔，(xiv)降低腐蝕，(XV)防止污潰和/或增白牙齒，(xvi)使牙齒對致齲細(xì)菌免疫；和/或(xvii)促進(jìn)全身健康，包括心血管健康，例如，通過降低經(jīng)由口腔組織的全身感染的可能性。1.0.47.一種通過組合前述組合物的任一種中所述的成分而獲得或可獲得的組合物?；钚猿煞值乃交谶f送體系和特定活性物質(zhì)的性質(zhì)而變化。例如，鋅鹽可存在的量為例如0.05-2重量％，例如，0.1-1重量％。氟化物可存在的量為例如25-250 ppm，或最多為專業(yè)或處方治療產(chǎn)品的10倍高。另外的抗菌劑的量類似地變化，這取決于所用的試齊[J。例如，三氯生漱 口水可含有例如0.03重量％三氯生。在另一種實施方案中，本發(fā)明包括一種改善口腔健康的方法，所述方法包括向有需要的受試者的口腔中施用有效量的上述實施方案中的任一種的口腔組合物，例如，一種方法使得
1.減少或抑制形成頻齒，
i1.降低、修復(fù)或抑制早期牙釉質(zhì)損害，其由例如定量光誘導(dǎo)的熒光(QLF)或電齲齒測量(ECM)檢測，
ii1.降低或抑制牙齒去礦物質(zhì)化和促進(jìn)牙齒再次礦物質(zhì)化，
iv.降低牙齒的過敏性，
V.減少或抑制牙齦炎，
v1.促進(jìn)口腔中潰瘍或創(chuàng)口的愈合，
vi1.抑制口腔中微生物生物膜的形成，
vii1.在糖攻擊后提高和/或保持斑塊pH在至少pH5.5的水平，
ix.減少斑塊積累，
X.治療口干，
x1.增強(qiáng)全身健康，包括心血管健康，例如，通過降低經(jīng)由口腔組織的全身感染的可能
性，
xi1.增白牙齒，
xii1.降低牙齒的腐蝕，
xiv.使牙齒對致齲細(xì)菌和它們的作用免疫(或保護(hù)牙齒)，和/或 XV.清潔牙齒和口腔。本發(fā)明還包含甲基異噻唑啉酮、苯甲酸鈉、山梨酸鉀和它們的組合中的任一種在制造本發(fā)明的組合物中的用途，例如，用于以上方法中所述的任一指示。本發(fā)明的組合物包含親水相和疏水相以及水溶助長劑組分，當(dāng)混合時，它們形成暫時的水包油型乳液，其在混合后5秒至I小時內(nèi)分解并分離返回至疏水相和親水相。意外地測定出親水相和疏水相的分離完全，例如，在兩相之間不存在乳液。不旨在受限于理論，認(rèn)為疏水相的高HLB允許兩相完全分離。本發(fā)明的組合物的疏水相可含有任何口腔可接受的(例如，一般公認(rèn)為安全的)疏水液體。這樣的材料為本領(lǐng)域已知，并且可包括肉豆蘧酸異丙酯、液體石蠟(礦物油)、食用油例如橄欖油、玉米油、椰油、豆油和它們的組合。優(yōu)選的疏水相包含液體石蠟、肉豆蘧酸異丙酯。優(yōu)選，疏水相的HLB為7-12，例如，10。本發(fā)明的組合物的親水相基于水性，例如，具有按重量計40%_95%的水。其它可用的材料還可包括口腔可接受的醇、濕潤劑或聚合物。在一種實施方案中，濕潤劑(基于純的濕潤劑)通常按重量計構(gòu)成漱口水組合物的10%-50%，或者在另一實施方案中，為15%-25%。親水相可任選包括一種或多種聚合物，例如，在親水相中，例如聚乙烯基甲基醚馬來酸共聚物、多糖(例如纖維素衍生物，例如羧甲基纖維素，或多糖樹膠，例如黃原膠或角叉菜膠)。本發(fā)明的組合物可含有口腔可接受的聚乙烯基甲基醚/馬來酸酐(PVME/MA)共聚物。PVME/MA共聚物按重量計以0.1%-20%，例如0.5%_10%存在。通常，共聚物中的甲基乙烯基醚與馬來酸酐的比率為1:4-4:1，并且共聚物的平均分子量為30，000-1，000，000，例如 30，000-500, 000。優(yōu)選的 PVME/MA 共聚物包括以 GANTREZ 商標(biāo)得自 ISP (Wayne, N.J.)的那些。如果以增強(qiáng)抗菌的有效量存在，則PVME/MA共聚物也可用作抗菌增強(qiáng)劑。水溶助長劑為本領(lǐng)域已知,并且包括在水溶液中使疏水化合物增溶的化合物。水溶助長劑為低分子量兩親化合物，其類似表面活性劑，因為它們具有親水性基團(tuán)，并且在表面活性劑術(shù)語中，其可描述為低分子量疏水物。親水性基團(tuán)可與有機(jī)部分連接，該有機(jī)部分為太短的基團(tuán)以至于不能賦予真正的表面活性性質(zhì)。可用于本發(fā)明的水溶助長劑可包括芳族磺酸酯、芳族磷酸酯、二羧酸酯和聚羧酸酯、聚乙二醇和醇(包括多元醇)?？捎糜诒景l(fā)明的水溶助長劑的HLB值為7-18 。雖然任何水溶助長劑可用于本發(fā)明(優(yōu)選GRAS)，但是水溶助長劑可具有與疏水相類似的HLB值，因此，可用于所述組合物的確切水溶助長劑將取決于疏水相的組成。優(yōu)選，偶合體系的HLB大于疏水相的HLB，例如，比疏水相的HLB大10%、15%,20%或30%。測定HLB的方法為本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知。本發(fā)明中的水溶助長劑組分包含一種或多種聚乙二醇和/或多元醇，優(yōu)選二醇和/或三醇。優(yōu)選，偶合體系包含甘油和丙二醇。偶合體系中甘油與丙二醇的確切比率將取決于本發(fā)明的水溶助長劑組分的期望的HLB。由于水溶助長劑缺乏表面活性劑性質(zhì)，油相在水中的分散不是熱動力學(xué)穩(wěn)定的，通過將兩相混合而形成的乳液在混合后立即回復(fù)成為分開的和不同的相。本發(fā)明的組合物結(jié)合一種或多種本領(lǐng)域已知的表面活性劑。合適的表面活性劑包括在整個寬的PH范圍內(nèi)相當(dāng)穩(wěn)定的那些，例如，陰離子、陽離子、非離子或兩性離子表面活性劑。優(yōu)選的表面活性劑為非離子表面活性劑。優(yōu)選，降低本發(fā)明組合物中的表面活性劑的量，使得在產(chǎn)生乳液時疏水相在親水相中的分散體最小化，所述乳液在這些相混合后2分鐘內(nèi)不分離。意外地發(fā)現(xiàn)使表面活性劑含量最小化和水溶助長劑的存在允許兩相的有效分離。在本發(fā)明的一種實施方案中，口腔組合物不含或基本上不含表面活性劑，尤其是陰離子、陽離子和兩性離子表面活性劑。非離子表面活性劑可以有限的量用于本發(fā)明。這樣的非離子表面活性劑可定義為通過氧化烯基團(tuán)(親水性質(zhì))與有機(jī)疏水性化合物(其可為脂族或烷基芳族性質(zhì))縮合而生產(chǎn)的化合物。合適的非離子表面活性劑的實例包括但不限于普盧蘭尼克(Pluronic)、燒基苯酹的氧化乙烯縮合物、由氧化乙烯與氧化丙烯和乙二胺的反應(yīng)產(chǎn)物的縮合衍生的產(chǎn)物、脂族醇的氧化乙烯縮合物、長鏈?zhǔn)灏费趸?、長鏈?zhǔn)屐⒀趸?、長鏈二烷基亞砜和這些材料的混合物。本發(fā)明的組合物可含有按重量計0.0OOP/o-0.01%的表面活性劑。本發(fā)明的組合物旨在口腔中的局部使用，因此用于本發(fā)明的鹽按提供的量和濃度應(yīng)對于這種使用是安全的。合適的鹽包括本領(lǐng)域已知的藥學(xué)上可接受的鹽，通常認(rèn)為其按提供的量和濃度是生理學(xué)上可接受的。生理學(xué)上可接受的鹽包括衍生自藥學(xué)上可接受的無機(jī)或有機(jī)的酸或堿的那些，例如由形成生理學(xué)上可接受的陰離子的酸形成的加酸鹽(acidaddition salt)，例如，鹽酸或溴化物鹽，以及由形成生理學(xué)上可接受的陽離子的堿形成的加堿鹽(base addition salt),例如衍生自堿金屬(例如鉀和鈉)或堿土金屬(例如I丐和鎂)的那些?？墒褂帽绢I(lǐng)域已知的標(biāo)準(zhǔn)程序得到生理學(xué)上可接受的鹽，例如，通過使堿性足夠的化合物(例如胺)與提供生理學(xué)上可接受的陰離子的合適的酸反應(yīng)。氟化物離子源:口腔護(hù)理組合物還可包括一種或多種氟化物離子源，例如，可溶性氟化物鹽。各種各樣產(chǎn)生氟化物離子的材料可用作本發(fā)明組合物中的可溶性氟化物源。合適的產(chǎn)生氟化物離子的材料的實例可見于Briner等人的美國專利號3，535，421 ；Parran,Jr.等人的美國專利號4，885，155和Widder等人的美國專利號3，678，154，其通過引用結(jié)合到本文中。代表性氟化物離子源包括但不限于氟化亞錫、氟化鈉、氟化鉀、單氟磷酸鈉、氟硅酸鈉、氟硅酸銨、氟化胺、氟化銨和它們的組合。在某些實施方案中，氟化物離子源包括氟化亞錫、氟化鈉、單氟磷酸鈉以及它們的混合物。當(dāng)制劑包含鈣鹽時，氟化物鹽優(yōu)選為其中氟化物與另一個原子共價鍵合(例如，如在單氟磷酸鈉中)而不是僅離子鍵合(例如，如在氟化鈉中)的鹽。調(diào)味劑
本發(fā)明的口腔護(hù)理組合物也可包含調(diào)味劑。用于本發(fā)明的實踐的調(diào)味劑包括但不限于精油以及各種調(diào)味醛、酯、醇和類似的材料，以及增甜劑，例如糖精鈉。精油的實例包括以下的油:留蘭香、胡椒薄荷、冬青、黃璋、丁香、鼠尾草、桉樹、馬郁蘭、肉桂、檸檬、酸橙、葡萄柚和橙。還可用的是諸如薄荷醇、香芹酮和茴香腦的化學(xué)物質(zhì)。某些實施方案采用胡椒薄荷和留蘭香的油。調(diào)味劑以0.01-1重量％的濃度加入到口腔組合物中。螯合劑和抗結(jié)石劑
本發(fā)明的口腔護(hù)理組合物也可任選包含一種或多種能絡(luò)合存在于細(xì)菌細(xì)胞壁中的鈣的螯合劑。該鈣的結(jié)合減弱細(xì)菌細(xì)胞壁并且加強(qiáng)細(xì)菌溶解。適于用作本發(fā)明中的螯合劑或抗牙斑劑的一組試劑為可溶性焦磷酸鹽。用于本發(fā)明的組合物中的焦磷酸鹽可為任何堿金屬焦磷酸鹽。在某些實施方案中，鹽包括四堿金屬焦磷酸鹽、二堿金屬二酸焦磷酸鹽、三堿金屬一元酸焦磷酸鹽和它們的混合物，其中所述堿金屬為鈉或鉀。鹽可按其水合和非水合形式兩者使用?？捎糜诒景l(fā)明組合物的有效量的焦磷酸鹽通常足以提供至少0.5重量％焦磷酸鹽離子，0.9-3重量％。這些化合物也通過降低水活度有助于組合物的防腐。塵
本發(fā)明的口腔護(hù)理組合物也可任選包括一種或多種酶?？捎玫拿赴ㄈ魏慰捎玫牡鞍酌?、葡聚糖水解酶、內(nèi)切糖苷酶、淀粉酶、齒斑葡聚糖酶、脂肪酶和黏蛋白酶或它們的相容混合物。在某些實施方案中，酶為蛋白酶、葡聚糖酶、內(nèi)切糖苷酶和齒斑葡聚糖酶。在另一實施方案中，酶為木瓜蛋白酶、內(nèi)切糖苷酶、或葡聚糖酶和齒斑葡聚糖酶的混合物。適用于本發(fā)明的另外的酶公開于Dring等人的美國專利號5，000，939 ;美國專利號4，992, 420 ;美國專利號4，355，022 ;美國專利號4，154，815 ;美國專利號4，058，595 ;美國專利號3，991，177 ；和美國專利號3，696，191，均通過引用結(jié)合到本文中。本發(fā)明中若干相容的酶的混合物的酶在一種實施方案構(gòu)成0.002%-2.0%，或在另一實施方案中為0.05%-1.5%，或在又一實施方案中為 0.l%-0.5%o水
水存在于本發(fā)明的口腔組合物中。用于制備商品口腔組合物的水應(yīng)為去離子的并且不含有機(jī)雜質(zhì)。水通常構(gòu)成組合物的余量，并且按重量計占口腔組合物的10%-90%，例如，40%-70%。所述水的量包括加入的游離水加上連帶其它材料(例如連帶山梨糖醇或本發(fā)明的任何組分)被引入的量。濕潤劑
在口腔組合物的某些實施方案中，還期望加入濕潤劑，通過降低水活度以降低蒸發(fā)并有助于防腐。某些濕潤劑也可為組合物賦予期望的甜味或香味。在一種實施方案中，濕潤劑(基于純的濕潤劑)通常按重量計占組合物的15%-70%，或者在另一實施方案中為30%-65%。合適的濕潤劑包括可食用的多元醇，例如甘油、山梨糖醇、木糖醇、丙二醇以及其它多元醇和這些濕潤劑的混合物。在某些實施方案中，可使用甘油和山梨糖醇的混合物作為本文組合物的濕潤劑組分。本發(fā)明在其方法方面涉及向口腔施用安全和有效量的本文描述的組合物。本發(fā)明的組合物和方法可用于一種方法，以通過促進(jìn)修復(fù)和再次礦物質(zhì)化而保護(hù)牙齒，特別是減少或抑制形成齲齒，降低或抑制牙齒去礦物質(zhì)化和促進(jìn)牙齒再次礦物質(zhì)化，降低牙齒的過 敏性，和降低、修復(fù)或抑制早期牙釉質(zhì)損害，其由例如定量光誘導(dǎo)的熒光(QLF)或電齲齒測量(ECM)檢測。增強(qiáng)口腔健康也提供全身健康方面的益處，因為口腔組織可為全身感染的入口。良好的口腔健康與全身健康相關(guān)，包括心血管健康。因此，本發(fā)明的組合物和方法可用于增強(qiáng)全身健康，包括心血管健康。從始至終使用的“范圍”用作描述該范圍內(nèi)的每個和所有值的簡記。可選擇該范圍內(nèi)的任何值作為該范圍的端點。此外，本文引用的所有參考文獻(xiàn)通過引用以其全文結(jié)合到本文中。在本公開內(nèi)容與引用的參考文獻(xiàn)的定義沖突的情況下，以本公開內(nèi)容為準(zhǔn)。應(yīng)理解的是，當(dāng)描述制劑時，如本領(lǐng)域所常見，可在它們的成分方面作描述，然而在其制備、儲存和使用時，這些成分可能在實際制劑中彼此反應(yīng)，并且這些產(chǎn)品旨在被所描述的制劑涵蓋。以下實施例進(jìn)一步描述和表明本發(fā)明范圍內(nèi)的說明性實施方案。給出實施例僅用于說明，并且不看作是本發(fā)明的限制，因為在不偏離本發(fā)明的精神和范圍下，許多變化是可能的。除了本文顯示和描述的那些以外，本發(fā)明的各種修改對于本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)該是顯而易見的，并且旨在落入所附權(quán)利要求內(nèi)。實施例1 -漱口水
使用以下成分制備本發(fā)明的制劑，重量百分比相對于最終的雙相制劑而給出
權(quán)利要求
1.一種雙相漱口水，所述雙相漱口水包含 親水相、疏水相、水溶助長劑和有效量的選自甲基異噻唑啉酮、苯甲酸鈉、山梨酸鉀和它們的組合的防腐劑。
2.權(quán)利要求1的漱口水，其中所述水溶助長劑組分包含甘油和/或丙二醇。
3.前述權(quán)利要求中任一項的漱口水，其中所述疏水相包含選自肉豆蘧酸異丙酯、礦物油、食用油和它們的組合的油。
4.前述權(quán)利要求中任一項的漱口水，其中所述親水相包含水溶助長劑組分。
5.前述權(quán)利要求 中任一項的漱口水，其中所述防腐劑單獨或組合存在，其量按重量計為:MIT 0.0005-0.15% ;苯甲酸鈉 0.1-0.5% ;山梨酸鉀 0.05%-0.5。
6.前述權(quán)利要求中任一項的漱口水，所述漱口水包含(i)0.05%-0.5%苯甲酸鈉和(ii)0.05%-0.2% 山梨酸鉀和 / 或 0.0005 %-0.01% MIT。
7.前述權(quán)利要求中任一項的漱口水，其中所述親水相還包含十六烷基氯化吡啶鎗，例如，其量為0.01-0.1%，例如，0.05%。
8.前述權(quán)利要求中任一項的漱口水，所述漱口水還包含焦磷酸鹽。
9.前述權(quán)利要求中任一項的漱口水，所述漱口水還包含合成的陰離子的聚合聚羧酸酯。
10.前述權(quán)利要求中任一項的漱口水，所述漱口水還包含氟化物離子源。
11.前述權(quán)利要求中任一項的漱口水，其不含乙醇。
12.前述權(quán)利要求中任一項的漱口水，所述漱口水還包含一種或多種濕潤劑、調(diào)味劑和表面活性劑。
13.前述權(quán)利要求中任一項的漱口水，其中所述親水相包含有效量的所述防腐劑。
14.一種改善口腔健康的方法，所述方法包含向有需要的受試者的口腔施用有效量的前述權(quán)利要求中任一項的漱口水，以 a.減少或抑制頻齒形成， b.降低、修復(fù)或抑制早期牙釉質(zhì)損害， c.降低或抑制牙齒的去礦物質(zhì)化和促進(jìn)牙齒的再次礦物質(zhì)化， d.降低牙齒的過敏性， e.減少或抑制牙齦炎， f.促進(jìn)口腔中潰瘍或創(chuàng)口的愈合， g.抑制在口腔中微生物生物膜的形成， h.在糖攻擊后提高和/或保持牙斑pH在至少pH5.5的水平， `i.降低牙斑積累， j.治療、減輕或降低口干， k.增白牙齒， ` 1.增強(qiáng)全身健康，包括心血管健康， m.降低牙齒的腐蝕， η.使牙齒對致齲細(xì)菌和它們的作用免疫，和/或 ` ο.清潔牙齒和口腔。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種雙相漱口水以及使用和制備所述組合物的方法，所述雙相漱口水包含親水相、疏水相和水溶助長劑，其中所述親水相包含有效量的選自甲基異噻唑啉酮、苯甲酸鈉、山梨酸鉀和它們的組合的防腐劑。
文檔編號A61K8/34GK103189036SQ201080070115
公開日2013年7月3日 申請日期2010年11月12日 優(yōu)先權(quán)日2010年11月12日
發(fā)明者C.盧斯, G.塞夫茨克, S.梅洛, K.史密斯-韋布斯特, J.內(nèi)斯塔, R.迪龍, E.S.阿瓦尼蒂多, C.丘勒 申請人:高露潔-棕欖公司