專利名稱：氨甲酰甲膽堿用于治療口干燥癥的用途的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及通過 將氨甲酰甲膽堿局部施用于口腔粘膜而治療唾液腺功能障礙。
背景技術：
口干燥癥可定義為主觀感覺到口腔干燥。這通常是分泌的唾液體積減少的結果，但也可能是由于唾液組成的改變。唾液腺機能減退定義為全部或者單個腺體的流速明顯降低。唾液腺功能障礙被用作描述患有口干燥癥和/或唾液腺機能減退的患者的概括性術語。在一般人群中口干燥癥的流行率在22-26%之間，并且在患有慢性疾病的患者中更普遍，例如在姑息治療人群中流行率在82-83%之間。唾液腺機能減退的最常見的原因是藥物治療；另一個原因是斯耶格倫氏綜合征(Sjogrens syndrome)。口干燥癥在癌癥患者中是一種重要病癥。在頭頸癌患者中，口干燥癥起因于對唾液腺的附帶輻射損傷。多達95%的頭頸癌患者患有明顯的口干燥癥，盡管頭頸癌僅占所有癌癥的不到5%?？诟稍锇Y在更大范圍的癌癥人群中也是一個問題。這些病人患有口干燥癥主要是由于他們所接受的藥物。這些藥物可包括細胞毒性化療劑如5-氟尿嘧啶、紫杉醇、鉬化合物和白消安(busuIphan );抗腫瘤激素劑,包括阿那曲唑(anastrOzOI e )和比卡魯胺(bicalutamide);以及非特別指定用于癌癥但尤其是在晚期癌癥患者中常用的并用藥物，如抗抑郁藥、阿片類止痛藥、抗組胺藥、皮質激素、H2阻斷劑、催眠藥和許多其它藥物。據報道口干燥癥在化療最常見的副作用中排名第四并且在最痛苦的副作用中排名第三(Zanni, Pharmacy Times August, 2007)。在一項對經歷輔助性化療的乳腺癌患者的研究中，發(fā)現44%具有顯著的唾液腺機能減退并且39%在化療一年后抱怨患有口干燥癥(Jensenet al. , 2008. Oral Oncology 44:162-173)。在骨髓移植患者中，在移植一個月后已發(fā)現唾液腺功能損傷，同時伴有唾液流量顯著下降，而在4個月后僅部分恢復(Jacobson etal. 1996, Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod, 81:38-43)。通過損傷唾液腺細胞，化療藥物可能會同時影響唾液產生的體積及其組成。在晚期癌癥患者一即患有被認為是不能治愈的癌癥的患者一中，通常使用姑息性化療以改善生存的質量和時間。除了由這種化療造成的任何口干燥癥以外，這種患者可能恰好還必須應對年齡增長的效應(該效應本身就可造成唾液流量下降最高達40%)，以及多種其他口干燥藥物的效應。在一項對120名晚期癌癥患者的研究中，117人接受了其他已知造成口干燥癥的藥物，這類藥物的中位數為4/患者(Davies et al. 2002, OralOncology, 38:680-685)。在該系列中，82%具有異常地低的非刺激性全唾液流速并且78%報道患有口干燥癥。另一個公布的對于99名連續(xù)的晚期癌癥患者的系列報道了 88%的口腔干燥率(Oneschuk et al. 2000, Support Care Cancer 8:372-376)。唾液腺機能減退的治療包括病因治療、癥狀治療和并發(fā)癥治療。癥狀治療包括使用唾液替代物或唾液刺激物。大量的藥劑已被用作唾液刺激物，包括育亨賓(yohimbine)和煙酰胺。最廣泛使用的是擬副交感神經藥、膽堿酯或抗膽堿酯酶藥物。最熟知的是匹魯卡品(pilocarpine),其主要作用于毒蕈堿受體(muscarinic receptor)。毒蕈堿激動劑當全身給藥時傾向于產生副作用，包括出汗和心血管改變(cardiovascularchange)。氯貝膽堿(bethanechol chloride)，也稱為氯化氨甲酰甲膽堿，是一種已知的臨床上使用了多年的藥物。其可以片劑的形式和注射劑形式購得，并且用作胃腸道平滑肌，特別是膀胱的刺激物。其在手術后腹部膨脹和胃輕癱的某些情況下也可以具有價值。其通過口服給予，優(yōu)選在空腹時以便使惡心和嘔吐減至最低。對于急性術后或產后非阻塞性尿潴留或具有潴留的膀胱神經原性弛緩(neurogenic atony)的治療,推薦每天3-4次的10-50mg的氯貝膽堿口服劑量。已有報道稱以25mg每天給藥四次的氯貝膽堿可造成明顯的副作用，如腹部絞痛、視力模糊、疲勞以及尿頻增加。該藥物也可通過皮下注射給予，但是，腸胃外劑型在美國不再出售。據報道，如果將其通過靜脈注射或肌內注射途徑給藥，很可能會出現嚴重的膽堿能反應。也已報道了皮下注射后的嚴重反應。氨甲酰甲膽堿在患有甲狀腺功能亢進、胃潰瘍、潛伏或活性支氣管哮喘、冠狀動脈疾病、胃腸道或膀胱頸的機械性梗阻、顯著的迷走神 經過敏、癲癇、帕金森病、痙攣性胃腸道功能紊亂、腹膜炎或胃腸道的急性炎癥、明顯的心動過緩、或者低血壓或血管舒縮不穩(wěn)定的患者中是禁忌的。在兒科患者中，氨甲酰甲膽堿的安全性和效力還未確定。在少量的臨床研究中，已經在口干燥癥的治療中測試了口服給藥的氯氨甲酰甲膽堿。據報道該藥物增加了唾液流量?，F有數據顯示，對唾液分泌的作用是劑量相關的，直至可通過口服途徑安全給藥的最大劑量。在一項對患有與頭頸癌相關的口干燥癥的患者的研究中，據報道在被考慮登記的總共55名患者中，12名(22%)患者由于全身狀況(systemiccondition)而不適宜口服氨甲酰甲膽堿(Jham et al. 2007, Oral Oncol. 43:137-142)。一種增加效力但又避免其他副作用的潛在方法可能是將藥物通過局部施用給予至口腔粘膜以直接靶向下層的小唾液腺。為使其起作用，該藥物必須能夠穿過口腔粘膜。口腔藥物遞送的概念是公知的并且已發(fā)表了大量關于這一主題的綜述；參見例如BuccalDrug Delivery by John Smart (2005), Expert Opin. Drug Deliv.，2 (3) : 507-517。在這篇文章的摘要中，其總結道“但是，雖然避免了首過效應(first pass effects), 口腔粘膜對于藥物吸收是一個艱難的障礙”。并且隨后“目前這種途徑限于有限數量的可輕易穿過口腔粘膜的親脂性小分子的遞送”。通常，藥物穿過口腔組織的滲透性取決于該藥物的物理化學特性，如親脂性、分子量和在生理PH下的電離度。有兩種可能的通過口腔粘膜的復層扁平上皮的吸收途徑，其為跨細胞(細胞內，穿過細胞)途徑和細胞旁路(細胞間，繞過細胞)途徑。據報道滲透主要是通過由膜被覆顆粒所產生的細胞內脂質的細胞旁路途徑；但是，所采取的途徑取決于所述藥物的物理化學特性。通常主要是親脂性的小分子(具有I. 6-3. 3的Log P范圍)吸收最快，并且大多數成功地通過口腔或舌下途徑遞送的藥物都是親脂性的。具有小于0或小于I的Log P值的化合物通常被認為是過于親水而難以成為候選藥物，特別是當其需要穿過親脂性生物膜以發(fā)揮其活性時?；瘜W上，氯貝膽堿是一種季銨化合物，其本質上極性很高且具有高水溶性(親水性)和約-4. 0的推算Log P值。該值是文獻中所報道的對于臨床上使用的藥劑的最低值之一。與這些物理化學特性相一致，氨甲酰甲膽堿在治療劑量下無法有效穿透到CNS中并且僅會被胃腸道很差地吸收。
發(fā)明內容
本發(fā)明涉及氨甲酰甲膽堿(例如作為氯化物)當局部施用于口腔粘膜時用于治療口干燥癥的用途，優(yōu)選用于人。當以某些制劑如此給藥時，并且甚至在低于已知的當口服給藥時與副作用有關的劑量的劑量下，出人意料地發(fā)現氯貝膽堿是所述癥狀的有效治療劑。這是非常令人驚訝的，因為氯貝膽堿的物理化學特性使得本領域技術人員很難考慮到使用這種藥物進行局部施用，其中將要求該藥物穿過口腔粘膜的通道以發(fā)揮活性。尤其是在口干燥癥的治療中局部使用時，其中將要求氨甲酰甲膽堿穿透口腔粘膜以使該藥物抵達下面的唾液腺。根據本發(fā)明的另一個方面，新型制劑是以一種包裝的形式，所述包裝包含并且可分配一種包含氨甲酰甲膽堿的液體或半固體制劑。
具體實施方式
對于本發(fā)明，氨甲酰甲膽堿通常通過口腔途徑給予，意在對唾液腺產生直接作用，由此導致與口干燥癥有關的癥狀的改善。在本發(fā)明的一個實施方案中，氨甲酰甲膽堿的給藥劑量在口腔內保持一段特定的時間以促進對小唾液腺的局部作用。然后口腔內含物被吞咽使得任何未通過口腔粘膜吸收的藥物有機會通過胃腸吸收進入體循環(huán)，并且這實現了對唾液流(包括來自大腺體的唾液流)的二次刺激。所述制劑在被吞咽前保持于口腔內的時間可為30秒至5分鐘，優(yōu)選I至3分鐘，更優(yōu)選2分鐘。本發(fā)明的一種制劑通常以單個單位劑量的形式。其可被包裝為，例如囊劑、小瓶、吹灌封容器、具有單獨的手工給藥(例如使用注射器)劑量的多劑量容器、具有單位劑量分配器(例如單劑量泵或噴霧)的多劑量容器、管中的半固體(從管中可擠出合適的量)。治療用途的制劑(通常是無菌的)優(yōu)選地包含自身防腐體系(例如乙醇或其他醇)和/或包括一種合適的防腐劑。當預期氨甲酰甲膽堿在口腔內停留一段時間后被吞咽時，液體或半固體制劑的給藥體積通常在0. Iml至I. Oml之間，優(yōu)選0. 25ml至0. 75ml,更優(yōu)選0. 3ml至0. 6ml。為了幫助氨甲酰甲膽堿抵達小唾液腺，氨甲酰甲膽堿可以飽和溶液形式存在于所述制劑中。存在許多用于遞送藥物至口腔粘膜的遞送體系(參見Smart 2005 ;該參考文獻以引用方式全文納入本文中)。這些包括口腔生物粘附體系，其可為片劑、貼劑、薄膜、半固體、液體和顆粒。半固體制劑包括凝膠和軟膏。合適的劑量水平可通過本領域技術人員已知的任何合適方法確定。氯貝膽堿的優(yōu)選劑量(單次給藥)為Img至50mg,優(yōu)選2mg至25mg且更優(yōu)選3mg至9mg。每天可給藥多于一次。將本發(fā)明的產物與其他種類的藥物結合或共同給藥是有利的。可共同給藥的藥物包括，但不限于，乙酰膽堿酯酶抑制劑。以下研究可為本發(fā)明的效用提供證據。臨床前研究在下文概述的實驗中，用于口腔給藥的氯貝膽堿可被制備為溶劑混合物的飽和溶液，所述溶劑混合物包含PEG 400、甘油、乙醇和磷酸鈉緩沖液。具體的溶劑量為30%的PEG400、30%的甘油、20%的乙醇與20%的磷酸鹽緩沖液(通過混合50ml的0. IM磷酸二氫鈉(單水合物)與足夠的0. IM磷酸氫二鈉(七水合物)，直至pH達到5. 5而形成)。存在的氯貝膽喊最聞達33%。為了制備氯貝膽堿的飽和溶液，使用了以下方法。將一個磁力攪拌子(magneticflea)置于20ml閃爍計數瓶(scintillation vial)中并記錄二者的重量。將精確的0. 8gPH5. 5的緩沖溶液置于該容器中。將氯貝膽堿逐漸地加入到該容器中，同時留有時間使氨甲酰甲膽堿溶解于所述緩沖溶液中直至獲得飽和溶液。發(fā)現需要加入另外的0. 235g緩沖溶液以確保形成氨甲酰甲膽堿的可動性懸液(mobile suspension)制劑。一旦得到所述飽和溶液(含有未溶解的氨甲酰甲膽堿)，將所述瓶置于天平上并記錄總重量。從所述總重量中扣除磁力攪拌子和空瓶的重量以得到所述飽和溶液的最終重量。該重量占最終制劑的20%。計算乙醇、甘油和PEG 400的量以制備含30%PEG 400、30%甘油、20%乙醇、20%緩沖液和氨甲酰甲膽堿的溶液。然后在室溫下使用磁力攪拌子將該溶液混合30分鐘。為了確保飽和，加入另外兩等份氯貝膽堿并繼續(xù)攪拌，得到粘性澄清溶液，存在少量的未溶解的氨甲酰甲膽堿。最終制劑的pH為6. 7。 在一項效力研究中，將雄性Sprague-Dawley大鼠用腹膜內注射的40mg/kg戍巴比妥麻醉。在15-30分鐘后，將Parafilm球插入其口腔的后部以阻止溶液和唾液流失到食道和氣管中。在T-10，將一個脫脂棉球插入其口腔中并且10分鐘后取出，擦掉多余的唾液。在T=O分鐘，用移液器管將藥物或賦形劑滴入到口腔中。向口腔的一側滴入10微升并向另一側滴入10微升。在T+20分鐘將另一個脫脂棉球插入口腔中并且10分鐘后取出，擦掉多余的唾液。插入下一個球并在10分鐘后取出，并且重復該程序持續(xù)最高達70分鐘。通過在從口腔內取出后球的最終重量減去最初的球重量，計算出球中的唾液量。結果顯示氨甲酰甲膽堿當局部施用時導致唾液分泌量持續(xù)且顯著的增加持續(xù)最高達70分鐘。經重復量數雙因子變異數分析(repeated measures two-way ANOVA)及隨后的Bonferronis事后檢驗分析唾液產生數據(GraphPad Prism版本5. 0, GraphPadSoftware, San Diego, California, USA)。通過單因子變異數分析及隨后的Dunnett’ s多重比較檢驗或未配對樣本T檢驗分析總唾液產生數據和唾液產生曲線下方的面積(GraphPadPrism)。氨甲酰甲膽堿在70分鐘的收集期內使總的唾液產生增加至比賦形劑效果高72%，并且這在P小于0. 01 (n=4)時是顯著的。在獨立實驗中，當施用至大鼠的口腔時，氨甲酰甲膽堿(飽和溶液，見上文)的作用與毒扁豆堿(在鹽水中的1%溶液)對心血管和呼吸參數的作用相當。用氨基甲酸乙酯(I. 75g/kg腹膜內給藥)促使動物麻醉。每個動物均通過連接至Fleisch (尺寸00)呼吸速度描記器和壓力傳感器(壓力范圍±2cm H20)的氣管套管進行人工換氣。使用一個肺功能數據獲取系統(tǒng)(Powerlab, AD Instruments)記錄肺擴張壓的變化并實時顯示于個人電腦上。左頸動脈插入導管以記錄血壓和心率，而左頸靜脈插入導管以給藥。對于局部給藥，在15-30分鐘后將一個Parafilm球插入其口腔的后部以阻止溶液流失到食道和氣管中。在T-10分鐘將一個脫脂棉球插入其口腔中，并且10分鐘后取出并擦掉多余的唾液。在T=O分鐘用一根移液管滴入毒扁豆堿(1%，左側和右側各10微升)或氨甲酰甲膽堿(左側和右側各10微升)。在T=IO分鐘，將另一個脫脂棉球插入口腔中，10分鐘后取出并擦掉多余的唾液。在90分鐘內記錄對于基線心血管和呼吸參數的作用。毒扁豆堿使所有測量的參數均產生變化，觀察期間見到的平均最大作用為肺擴張壓增加44%、平均動脈壓降低17%和心率降低9. 3%(所有的n=2)。與之相比，氨甲酰甲膽堿對于這些參數中任意一個均產生極小(并且不顯著)的作用，對于肺擴張壓、平均動脈壓和心率的平均最大變化分別為0%的變化、3%的降低和1%的降低(n=3)。為進行額外的比較，在大鼠中研究了氨甲酰甲膽堿(在鹽水中制備，給藥體積0. Iml)在0.3毫克/kg至300毫克/kg的劑量范圍內靜脈給藥的作用。劑量對于每個動物按升序給予(n=3)，并且在5分鐘內監(jiān)測心血管和呼吸效果或直至記錄的參數回到基線(無論何者，取較晚的那一個)。氨甲酰甲膽堿甚至在0. 3毫克/kg的最低給藥劑量下也使平均動脈壓和心率產生顯著降低(分別降低31%和6%)，同時在3毫克/kg及以上的劑量下見到了肺擴張壓的增加。使用300毫克/kg的氨甲酰甲膽堿所觀察到的效果為平均動脈壓降低72%，心率降低69%并且肺擴張壓增加30%。這些數據連同上文所示的效力數據一起，表明局部施用氨甲酰甲膽堿可實現刺激唾液流量而不會因為口腔吸收產生不利的全身作用。相反，該數據表明毒扁豆堿可通過口腔粘膜充分良好地吸收，產生了有害作用。臨床研究 一個同齡組的大約20名患有口干燥癥的患者隨機地接受了安慰劑或氨甲酰甲膽堿制劑或反之亦然，在治療階段之間具有至少3天的清除期(washout)。每次給予的治療形式為保留于口腔粘膜處I至2分鐘然后吞咽的少量(大約0. 5ml)溶液。臨床研究包括生命體征、血液學/化學和口腔粘膜的外觀。效力量度包括使用標準技術測量的唾液流量以及大腺體和小腺體的組成(參見例如Ferguson 1999, Archives of OralBiol. , 44:Sll-S14;Boros et al. , Archives of Oral Biol.，44:S59-S62)以及使用有效測量法對主觀口腔干燥/舒適度的評估(參見例如Chainani-Wu et al. , 2006, Spec. CareDentist 26(4) :164_170)。氨甲酰甲膽堿被證明增加了唾液流量并改善了主觀口腔干燥/舒適度的評分。
權利要求
1.用于局部給藥的氨甲酰甲膽堿，用于治療口干燥癥。
2.權利要求I的氨甲酰甲膽堿，其中所述口干燥癥與頭頸癌有關。
3.權利要求I的氨甲酰甲膽堿，其中所述口干燥癥與藥物治療有關。
4.權利要求I的氨甲酰甲膽堿，其中所述口干燥癥與癌癥化療治療有關。
5.權利要求I的氨甲酰甲膽堿，其中所述口干燥癥與斯耶格倫氏綜合征有關。
6.權利要求I的氨甲酰甲膽堿，其中所述口干燥癥與晚期癌癥有關。
7.前述權利要求中任一項的氨甲酰甲膽堿，其中所述化合物是氯化物的形式。
8.前述權利要求中任一項的氨甲酰甲膽堿，其中所述化合物是S-對映異構體的形式。
9.前述權利要求中任一項的氨甲酰甲膽堿，其在一種制劑中給藥，所述制劑在被吞咽之前會在口腔中保持一段時間。
10.一種形式為一種包裝的單位劑量，所述包裝含有并且可分配一種包含氨甲酰甲膽堿的液體或半固體制劑。
11.權利要求10的單位劑量，其中所述制劑包含一種防腐劑。
12.權利要求10或11的單位劑量，其中所述制劑是無菌的。
全文摘要
局部給予氨甲酰甲膽堿用于治療口干燥癥。
文檔編號A61P43/00GK102711752SQ201080061277
公開日2012年10月3日 申請日期2010年11月11日 優(yōu)先權日2009年11月12日
發(fā)明者J·C·吉爾伯特, M·G·威力, N·庫珀, R·W·格雷斯特伍德 申請人:阿卡西亞制藥有限公司