專利名稱：微生物感染的治療的制作方法
微生物感染的治療本發(fā)明涉及微生物感染的治療，特別是由微生物感染引起的呼吸道疾病。特別地，本發(fā)明涉及通過(guò)使用某些烷基取代或未取代的2-芳基乙酸或2-芳基，N-羥基乙酰胺衍生物或己酮可可堿來(lái)治療由病原性感染引起的呼吸道疾病，涉及這些化合物在治療方法中的用途。本發(fā)明特別涉及病毒感染的治療，例如流行性感冒病毒株，不僅包括已有的病毒，還包括從已有病毒變異的能引起流感流行的衍生病毒株。呼吸道疾病是用于呼吸系統(tǒng)疾病的術(shù)語(yǔ)，包括上呼吸道和下呼吸道(例如肺、胸膜腔、支氣管、氣管、以及與呼吸有關(guān)的神經(jīng)和肌肉)的疾病。呼吸道疾病可能很溫和并且是自我限制的(例如普通感冒)，所以通常不需要治療便能好。然而，呼吸道疾病也可能威脅生命，例如細(xì)菌性肺炎或病毒性肺炎，所以對(duì)于更易受微生物感染影響的人來(lái)說(shuō)可能需要額外的照顧和額外的治療，例如年幼者、老人、業(yè)已存在肺部疾病的人、以及免疫系統(tǒng)弱的人。呼吸道疾病的治療取決于要治療的具體疾病、疾病的嚴(yán)重性和患者。預(yù)防接種可以預(yù)防某些呼吸道疾病，也可以使用抗生素。然而，病毒和真菌感染的增長(zhǎng)和人類細(xì)菌性病原體中抗微生物藥物抗性的出現(xiàn)是一個(gè)日益加劇的世界性問(wèn)題。此外，自從抗微生物劑的引入，抗藥性的出現(xiàn)已變得越來(lái)越普遍，特別是對(duì)于重要的病原體來(lái)說(shuō)，例如E. coli (大腸桿菌)和Staphylococcus spp (葡糖球菌)。因此，對(duì)這些微生物的有效治療和對(duì)呼吸道疾病的控制成為更大的挑戰(zhàn)。對(duì)于所有動(dòng)物的生存來(lái)說(shuō)，對(duì)疾病的抵御很重要，該目的所應(yīng)用的機(jī)制是動(dòng)物的免疫系統(tǒng)。免疫系統(tǒng)非常復(fù)雜，包括兩個(gè)主要分類，先天性免疫和適應(yīng)性免疫。先天性免疫 系統(tǒng)包括以非特異性方式保護(hù)宿主不受入侵的生物體感染的細(xì)胞和機(jī)制。先天性免疫系統(tǒng)所涉及的白細(xì)胞包括噬菌細(xì)胞，例如巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞等。在病原體進(jìn)入宿主之前，先天性免疫系統(tǒng)是完全起作用的。與之相對(duì)比，適應(yīng)性免疫系統(tǒng)僅在病原體已進(jìn)入宿主之后被激活，在此刻其發(fā)展對(duì)于該病原體特異性的抵御。適應(yīng)性免疫系統(tǒng)的細(xì)胞被稱為淋巴細(xì)胞，其兩個(gè)主要類別為B細(xì)胞和T細(xì)胞。B細(xì)胞在血漿和淋巴中循環(huán)并形成部分體液免疫應(yīng)答的中和抗體的產(chǎn)生中被涉及。T細(xì)胞在體液免疫應(yīng)答和細(xì)胞介導(dǎo)免疫中均發(fā)揮作用。存在多個(gè)活化T細(xì)胞或效應(yīng)T細(xì)胞的子集，包括細(xì)胞毒性T細(xì)胞(⑶8+)和"輔助"T細(xì)胞(⑶4+)，其中兩種主要的類型被稱為I型輔助T細(xì)胞(Thl)和2型輔助T細(xì)胞(Th2)。Thl細(xì)胞促進(jìn)細(xì)胞介導(dǎo)適應(yīng)性免疫應(yīng)答，其包括激活巨噬細(xì)胞并刺激各種細(xì)胞因子(例如IFN-Y、TNF-α和IL-12)的釋放來(lái)應(yīng)答抗原。這些細(xì)胞因子影響適應(yīng)性和先天性免疫應(yīng)答中其他細(xì)胞的功能，并導(dǎo)致微生物被消滅。通常，Thl應(yīng)答對(duì)抵抗細(xì)胞內(nèi)病原體更有效，例如存在于宿主細(xì)胞內(nèi)的病毒和細(xì)菌。而Th2應(yīng)答的特征為釋放IL-4，導(dǎo)致B細(xì)胞的活化以產(chǎn)生中和抗體，這將產(chǎn)生體液免疫。Th2反應(yīng)對(duì)抵抗細(xì)胞外病原體更有效，例如位于宿主細(xì)胞外的寄生物和毒素。因此，體液和細(xì)胞介導(dǎo)應(yīng)答提供完全不同的抵抗入侵病原體的機(jī)理。本發(fā)明涉及用于治療引起呼吸道感染的微生物感染的新型療法的開發(fā)。本發(fā)明特別涉及用于治療范圍廣泛的病毒感染(包括急性病毒感染)的新型療法的開發(fā)以及由其引起的呼吸道疾病的治療。急性病毒感染的特征為，快速發(fā)病、相對(duì)短暫的癥狀以及通常在幾天內(nèi)消退。其通常伴隨傳染性病毒體的早期生產(chǎn)和宿主免疫體系的消除感染。一般對(duì)于諸如流感病毒和鼻病毒的病原體觀察到急性病毒感染。急性病毒感染可能很嚴(yán)重，一個(gè)顯著的例子是HlNl流感病毒，其導(dǎo)致1918年西班牙流感大流行。急性感染從潛伏期開始，在該時(shí)間段內(nèi)病毒基因組復(fù)制，宿主的先天性應(yīng)答被激發(fā)。早期在感染中產(chǎn)生的細(xì)胞因子導(dǎo)致急性感染的一般癥狀疼痛(ache)、痛(pain)、發(fā)燒和惡心。某些潛伏期短至I天(流行性感冒、鼻病毒)，表明這些癥狀是由接近入口處的局部病毒增殖產(chǎn)生。典型急性感染的例子是無(wú)并發(fā)的流感。打噴嚏或咳嗽時(shí)產(chǎn)生的病毒粒子以液滴形式吸入，然后開始在呼吸道的纖毛柱狀上皮細(xì)胞中復(fù)制。當(dāng)產(chǎn)生新的傳染性病毒體時(shí)，它們傳播到鄰近的細(xì)胞中。感染I天到7天后，可以從喉拭子或鼻分泌物中分離出病毒。48小時(shí)內(nèi)出現(xiàn)感染癥狀，這些癥狀將持續(xù)約3天，然后減輕。感染通常通過(guò)先天性和適
應(yīng)性應(yīng)答在約7天內(nèi)清除。然而，患者通常在數(shù)周內(nèi)感覺不舒服，這是由感染期間產(chǎn)生的細(xì)胞因子對(duì)呼吸道上皮的損傷的結(jié)果。急性病毒感染(例如流行性感冒、鼻病毒)是每年所涉及的數(shù)百萬(wàn)個(gè)體的流行病的原因。當(dāng)疫苗不可得時(shí)，難以控制急性病毒感染。這就使得在大量人口和擁擠的地區(qū)中非常難以控制急性感染。諾如病毒性腸胃炎(一種典型的急性感染)的頻繁爆發(fā)使該問(wèn)題突出。不能使用抗病毒療法，因?yàn)榭共《警煼ū仨氃诟腥咎峁┎庞行?。因而用抗病毒藥治療大部分急性病毒感染的希望很小，除非快速診斷測(cè)試變得可用。然而，需要注意的是，目前沒有用于大部分普通急性病毒疾病的抗病毒藥。因此，該領(lǐng)域明顯需要可用于病毒感染治療(特別是急性病毒感染)的改進(jìn)藥物。本發(fā)明人業(yè)已確定某些烷基取代或未取代的2-芳基乙酸或2-芳基，N-羥基乙酰胺衍生物具有可用于治療微生物感染的性能。因此，根據(jù)本發(fā)明的第一方面，提供了一種式I的化合物或其藥物可接受的鹽、溶劑化物、或鹽的溶劑化物
權(quán)利要求
1.一種式I的化合物、或其藥物可接受的鹽、溶劑化物、或鹽的溶劑化物
2.如權(quán)利要求I所述的化合物，其中Ar是取代的苯基。
3.如前面任何一項(xiàng)權(quán)利要求所述的化合物，其中，R1為氫或甲基。
4.如前面任何一項(xiàng)權(quán)利要求所述的化合物，其中，R2為-ΝΗ0Η。
5.如前面任何一項(xiàng)權(quán)利要求所述的化合物，其中，當(dāng)Ar為取代的苯基時(shí)，將其連接到式I所示結(jié)構(gòu)的剩余部分的所述鍵直接延伸至苯環(huán)上的碳原子上。
6.如前面任何一項(xiàng)權(quán)利要求所述的化合物，其中，化合物(I)是2-芳基，N-羥基乙酰胺或2-芳基，2-甲基，N-羥基乙酰胺衍生物。
7.如前面任何一項(xiàng)權(quán)利要求所述的化合物，其中，化合物(I)是異丁普生、奧沙美辛、苯惡洛芬、或苯惡洛芬羥肟酸鹽。
8.如權(quán)利要求1-6所述的化合物，其中，化合物(I)是
9.如權(quán)利要求1-6所述的化合物，其中，化合物(I)是
10.己酮可可堿、或其藥物可接受的鹽、溶劑化物或鹽的溶劑化物，用于治療引起呼吸道疾病的病原體感染。
11.如前面任何一項(xiàng)權(quán)利要求所述的化合物，其中，所述化合物被用于治療普通感冒、鼻竇炎、扁桃體炎、中耳炎、咽炎、喉炎、肺炎、呼吸窘迫綜合征(RDS)、急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)、或急性肺損傷(ALI)。
12.如前面任何一項(xiàng)權(quán)利要求所述的化合物，其中，所述化合物被用于治療細(xì)菌感染。
13.如前面任何一項(xiàng)權(quán)利要求所述的化合物，其中，所述化合物被用于治療真菌感染。
14.如前面任何一項(xiàng)權(quán)利要求所述的化合物，其中，所述化合物被用于治療病毒感染，優(yōu)選急性病毒感染。
15.如權(quán)利要求14所述的化合物，其中，所述化合物被用于治療副粘病毒感染或正粘病毒感染。
16.如權(quán)利要求14或15所述的化合物，其中，所述化合物被用于治療由A型流感病毒、B型流感病毒、C型流感病毒、或其衍生物中的任意一種引起的感染。
17.如權(quán)利要求16所述的化合物，其中，所述化合物被用于治療選自由下列組成的組中的任意血清型的A型流感病毒的感染H1N1 ；H1N2 ；H2N2 ；H3N1 ；H3N2 ；H3N8 ；H5N1 ；H5N2 ；H5N3 ；H5N8 ；H5N9 ；H7N1 ；H7N2 ；H7N3 ；H7N4 ；H7N7 ；H9N2 ;和 H10N7，或其衍生物。
18.如權(quán)利要求17所述的化合物，其中，所述化合物被用于治療HlNl病毒或其衍生物的病毒感染。
19.如權(quán)利要求14-18中任意一項(xiàng)所述的化合物，其中，所述化合物被用于改善病毒誘導(dǎo)細(xì)胞因子產(chǎn)生引起的炎癥。
20.如權(quán)利要求19所述的化合物，其中，所述化合物調(diào)制IFN-Y和/或TNF- α。
21.如權(quán)利要求14-20中任意一項(xiàng)所述的化合物，其中，所述化合物被用于治療未有過(guò)經(jīng)驗(yàn)的受試者的急性病毒感染中的發(fā)炎。
22.如權(quán)利要求14-21中任意一項(xiàng)所述的化合物，其中，所述化合物被用于治療病毒突然爆發(fā)。
23.一種預(yù)防、治療和/或改善引起呼吸道疾病的病原體感染的方法，該方法包括向需要所述治療的受試者施用治療有效量的如之前任何一項(xiàng)權(quán)利要求所定義的化合物。
24.一種藥物組合物，其包含治療有效量的如權(quán)利要求1-22中任意一項(xiàng)所定義的化合物、以及藥物可接受的賦形劑，其用于治療引起呼吸道疾病的病原體感染。
全文摘要
本發(fā)明提供了治療微生物感染(特別是由微生物感染引起的呼吸道疾病)的組合物、藥物和方法。特別地，本發(fā)明涉及使用某些烷基取代或未取代的2-芳基乙酸或2-芳基，N-羥基乙酰胺衍生物或己酮可可堿來(lái)治療由病原性感染引起的呼吸道疾病，涉及這些化合物在治療方法中的用途。
文檔編號(hào)A61P31/04GK102740845SQ201080061247
公開日2012年10月17日 申請(qǐng)日期2010年11月9日 優(yōu)先權(quán)日2009年11月11日
發(fā)明者威爾遜·卡帕羅斯·萬(wàn)德雷, 約翰·布魯, 羅賓·馬克·班尼斯特爾 申請(qǐng)人:比蔻匹亞有限公司