用于生物醫(yī)學(xué)用途的可注射水凝膠線絲的制作方法

專利名稱：用于生物醫(yī)學(xué)用途的可注射水凝膠線絲的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明一般地涉及醫(yī)療裝置和方法，更特別地涉及在X射線熒光鏡檢查和可選地磁共振成像下可見(jiàn)的極其柔軟的可注射水凝膠線絲以及將此類材料用于生物醫(yī)學(xué)治療的方法。
背景技術(shù)：
目前，對(duì)于忍受極遠(yuǎn)側(cè)血管中的腦和/或外周血管疾病(諸如動(dòng)脈瘤、瘺或動(dòng)靜脈畸形(AVM))的病人而言，微介入神經(jīng)放射科/神經(jīng)外科醫(yī)生具有多種栓塞選擇聚合物珠、聚こ烯醇泡沫顆粒、氰基丙烯酸酯膠合劑、可注射聚合液體以及柔軟的可注射鉬線圈。所有類型的栓塞劑都具有與之相關(guān)聯(lián)的優(yōu)點(diǎn)和缺點(diǎn)。聚合物珠和泡沫顆粒被容易地沿著流導(dǎo)向微導(dǎo)管注射，但是一般地在X射線熒光鏡檢查下是不可見(jiàn)的。氰基丙烯酸酯膠合劑和聚合液體常常提供足夠的閉塞，但冒著使微導(dǎo)管的各部分永久地粘附在血管內(nèi)部的風(fēng)險(xiǎn)。在授予Berenstein等人的美國(guó)專利號(hào)5，690, 666中描述的柔軟的可注射鉬線圈容易部署且提供耐久的閉塞，但在磁共振成像(MRI)下是不可見(jiàn)的，并且不允許將計(jì)算機(jī)斷層成像血管造影術(shù)(CT)用于病人跟蹤。盡管有這些栓塞選擇，但仍存在對(duì)安全、極其柔軟、可注射的栓塞裝置的未滿足的臨床需要，其容易地通過(guò)流導(dǎo)向微導(dǎo)管部署到遠(yuǎn)側(cè)血管中，導(dǎo)致耐久的血管閉塞，在X射線熒光鏡檢查、MRI下是可見(jiàn)的且允許CT跟蹤。

發(fā)明內(nèi)容
本文所述的是用包括ー種或多種顯影劑的具有延遲受控膨脹速率的柔軟、可注射的水凝膠線絲使體腔中的結(jié)構(gòu)和畸形閉塞的裝置、組合物、系統(tǒng)和關(guān)聯(lián)方法。該結(jié)構(gòu)和畸形可能是任何數(shù)目的腦和/或外周疾病的結(jié)果。一般地，通過(guò)烯鍵式不飽和単體與可電離官能團(tuán)(例如胺、羧酸類)的結(jié)合來(lái)賦予受控膨脹速率。例如，如果將丙烯酸結(jié)合到交聯(lián)聚合網(wǎng)絡(luò)中，則能夠通過(guò)充滿血液且或處于生理學(xué)PH的鹽水的微導(dǎo)管來(lái)引入水凝膠，并且其在羧基去質(zhì)子化之前將不會(huì)完全擴(kuò)張。相反，如果將含胺的單體結(jié)合到交聯(lián)網(wǎng)絡(luò)中，則能夠通過(guò)充滿血液且或處于生理學(xué)PH的鹽水的微導(dǎo)管來(lái)引入水凝膠，并且其在胺基質(zhì)子化之前將不會(huì)完全擴(kuò)張。在一個(gè)實(shí)施例中，本文所述的是用于植入的裝置，包括雙官能低分子量烯鍵式不飽和可成形大單體、烯鍵式不飽和単體、以及顯影劑，其中，該裝置不包含金屬支撐部件。該裝置可以具有柔性和硬度，其促進(jìn)通過(guò)注射器用加壓流體向身體中的遠(yuǎn)端位置進(jìn)行注射。優(yōu)選地，該裝置在一英寸的樣本長(zhǎng)度上具有在O. 5和O. Img之間的抗彎曲性，并更優(yōu)選地具有O. 3 mg的抗彎曲性(用被附接到其測(cè)量靜脈的5 g配重在Gurley 4171ET管狀樣本硬度測(cè)試器上測(cè)量)。在一個(gè)實(shí)施例中，大單體具有約100克/摩爾至約5000克/摩爾的分子量。在另一實(shí)施例中，水凝膠是環(huán)境響應(yīng)的。在另ー實(shí)施例中，烯鍵式不飽和單體包括ー個(gè)或多個(gè)可電離官能團(tuán)。在一個(gè)實(shí)施例中，大單體包括聚(四甲醛)雙丙烯酰胺、聚こニ醇、丙ニ醇、聚(こニ 醇)雙丙烯酰胺、聚(こニ醇)雙丙烯酸酯、聚(こニ醇)ニ甲基丙烯酸酯、其衍生物或其組合。在另ー實(shí)施例中，烯鍵式不飽和単體包括N，N’ -亞甲基雙丙烯酰胺、N-こ烯基吡咯烷酮、2-甲基丙烯酸羥こ酷、其衍生物或其組合。在一個(gè)實(shí)施例中，顯影劑包括輻射不透元素，該輻射不透元素包括鋇、鉭、鉬、金或其組合。在一個(gè)實(shí)施例中，顯影劑包括釓或超順磁性氧化鐵以賦予在磁共振成像下的可見(jiàn)性。在一個(gè)實(shí)施例中，顯影劑是硫酸鋇。在一個(gè)實(shí)施例中，所使用的硫酸鋇的百分比在35-55%之間。在第一優(yōu)選實(shí)施例中，所使用的硫酸鋇的組分百分比是45. 1%。在第二優(yōu)選實(shí)施例中，所使用的硫酸鋇的組分百分比是48. 6%。在一個(gè)實(shí)施例中，將預(yù)聚物溶液用均質(zhì)器混合以均勻地分散顯影劑，導(dǎo)致更一致的顆粒分布，促進(jìn)到小直徑管中的注射并加強(qiáng)所得到的聚合物。在一個(gè)實(shí)施例中，大單體和單體的聚合是由偶氮ニ異丁腈、N，N，N’，N’ -四甲基こニ胺、過(guò)硫酸銨、過(guò)氧化苯甲酰、2，2’ -偶氮ニ異丁基脒ニ鹽酸鹽、其衍生物或其組合。在另ー實(shí)施例中，水凝膠是基本上非可生物再吸收的。在另ー實(shí)施例中，水凝膠是可生物再吸收的。本文所述的ー個(gè)實(shí)施例是ー種用于使裝置準(zhǔn)備好植入動(dòng)物體內(nèi)的方法，包括將雙官能低分子量烯鍵式不飽和可成形大單體、烯鍵式不飽和単體、顯影劑以及溶劑組合以制備預(yù)聚物溶液。在該方法的一個(gè)實(shí)施例中，所述溶劑包括異丙醇、ニ氯甲烷、丙酮、水、こ醇或其組合。在另ー實(shí)施例中，所述雙官能低分子量烯鍵式不飽和可成形大單體具有約100克/摩爾至約5000克/摩爾的分子量。在另ー實(shí)施例中，所述烯鍵式不飽和単體包括可電離官能團(tuán)。在一個(gè)實(shí)施例中，所述方法還包括向預(yù)聚物溶液添加第二烯鍵式不飽和單體的步驟。在另ー實(shí)施例中，描述了ー種用于植入的裝置，包括具有約100克/摩爾至約5000克/摩爾的分子量的烯鍵式不飽和可成形大單體；烯鍵式不飽和單體和顯影劑，其中，所述裝置不包含金屬支撐部件。


從本發(fā)明的實(shí)施例的以下描述，本發(fā)明的實(shí)施例所能夠?qū)崿F(xiàn)的這些及其它方面、特征和優(yōu)點(diǎn)將變得明顯并得到闡述，對(duì)附圖進(jìn)行參考，在附圖中圖I示出了根據(jù)本發(fā)明的水凝膠線絲的優(yōu)選實(shí)施例；
圖2示出了處于螺旋配置的圖I的水凝膠線絲；
圖3示出了根據(jù)本發(fā)明的導(dǎo)引器中的圖I的水凝膠線絲；以及 圖4示出了經(jīng)由微導(dǎo)管遞送的圖I的水凝膠線絲。
具體實(shí)施例方式現(xiàn)在將參考附圖來(lái)描述本發(fā)明的特定實(shí)施例。然而，可以以許多不同形式來(lái)體現(xiàn)本發(fā)明，并且不應(yīng)將其理解為局限于本文所闡述的實(shí)施例；相反，提供這些實(shí)施例，以便本公開(kāi)將是透徹且完整的，并將全面地向本領(lǐng)域的技術(shù)人員傳達(dá)本發(fā)明的范圍。在附圖所示的實(shí)施例的詳細(xì)描述中所使用的術(shù)語(yǔ)并不意圖限制本發(fā)明。在圖中，相同的附圖標(biāo)記指示相同的元件。除非另外定義，本文所使用的所有術(shù)語(yǔ)(包括技術(shù)和科學(xué)術(shù)語(yǔ))具有與本發(fā)明所屬領(lǐng)域的普通技術(shù)人員一般理解的相同的意義。還應(yīng)理解的是諸如由一般使用的詞典所定義的那些術(shù)語(yǔ)應(yīng)被解釋為具有與其在相關(guān)技術(shù)的上下文中的意義一致的意義，并且不應(yīng)以理想化或過(guò)度形式化的意義來(lái)進(jìn)行解釋，除非本文明確地這樣定義。本文所述的是用于使由于ー種或多種腦和/或外周血管疾病而引起的結(jié)構(gòu)和畸形閉塞的裝置、組合物、系統(tǒng)和關(guān)聯(lián)方法。使用包括具有延遲、受控膨脹速率的ー種或多種顯影劑的水凝膠線絲來(lái)處理這些結(jié)構(gòu)和畸形。此外，水凝膠線絲包括具有受控膨脹速率的ー種或多種顯影劑(例如輻射不透元素或填料)，所述水凝膠線絲為外科醫(yī)生提供充足時(shí)間量以通過(guò)充滿血液或處于生理學(xué)PH的鹽水的微導(dǎo)管來(lái)遞送水凝膠，而不需要因?yàn)榱⒓吹木€絲膨脹而倉(cāng)促進(jìn)行。轉(zhuǎn)到圖1，以筆直配置示出了處于干燥狀態(tài)的水凝膠線絲100的優(yōu)選實(shí)施例。優(yōu)選地，水凝膠線絲100具有在約O. 5 Cm與約100 cm之間的長(zhǎng)度且具有在約O. 008英寸與約O. 100英寸之間的直徑。一旦被遞送到所選血管內(nèi)部位，則水凝膠線絲100能夠形成記憶設(shè)定、三維形狀，諸如圖2所示的螺旋形狀。然而，應(yīng)理解的是可以有多種不同的形狀，諸如龍卷風(fēng)形狀、多個(gè)相鄰線圈和類似的復(fù)雜布置。如在圖3中看到的，干燥水凝膠線絲100在治療程序中的使用之前被定位于導(dǎo)引器102中。優(yōu)選地，能夠?qū)?dǎo)引器102和水凝膠線絲100殺菌并封裝以便在日后使用。當(dāng)用戶準(zhǔn)備好開(kāi)始該程序吋，使用遞送系統(tǒng)來(lái)遞送水凝膠線絲。圖4示出示例性遞送系統(tǒng)，包括旋轉(zhuǎn)止血閥114、引導(dǎo)導(dǎo)管116和微導(dǎo)管106。微導(dǎo)管106在病人的脈管112中前進(jìn)，直至微導(dǎo)管106的遠(yuǎn)端位于脈管112內(nèi)的目標(biāo)位置處。接下來(lái)，將導(dǎo)引器102的遠(yuǎn)端連接到遞送系統(tǒng)并將導(dǎo)引器中心連接到注射器(未示出)。優(yōu)選地，注射器包含供在病人體內(nèi)使用的鹽水或其它相容的生理溶液。注射器在導(dǎo)引器102內(nèi)遞送加壓溶液，從而使水凝膠線絲100前進(jìn)到導(dǎo)引器102之外并進(jìn)入微導(dǎo)管106。一旦水凝膠線絲100已完全進(jìn)入微導(dǎo)管106，則可以從微導(dǎo)管106的近端去除導(dǎo)引器102并用飽含附加生理溶液的注射器進(jìn)行替換。當(dāng)用戶準(zhǔn)備好遞送水凝膠線絲100時(shí)，壓下注射器，促使生理溶液在微導(dǎo)管106內(nèi)加壓并將水凝膠線絲100推入脈管112中，如在圖4中看到的。優(yōu)選地，水凝膠線絲100然后在目標(biāo)區(qū)域處開(kāi)始受控速率的膨脹。
一般地，通過(guò)烯鍵式不飽和單體與可電離官能團(tuán)(例如酸性或堿性團(tuán))的結(jié)合來(lái)賦予水凝膠線絲的受控膨脹速率。例如，如果將丙烯酸被結(jié)合到交聯(lián)聚合網(wǎng)絡(luò)中，則能夠通過(guò)充滿血液且或處于生理學(xué)PH的鹽水的微導(dǎo)管來(lái)引入水凝膠。在羧基去除質(zhì)子化之前水凝膠不能且將不會(huì)膨脹。相反，如果將堿性的、包含胺的單體結(jié)合到交聯(lián)網(wǎng)絡(luò)中，則能夠通過(guò)充滿血液或處于生理PH的鹽水的微導(dǎo)管來(lái)引入水凝膠。水凝膠不能且將不會(huì)完全膨脹，直到胺基被質(zhì)子化。

在一個(gè)實(shí)施例中，根據(jù)本說(shuō)明，無(wú)論在単體種類上利用酸性還是堿性團(tuán)，本文所述的裝置在生理?xiàng)l件下都是可膨脹的。本文所使用的生理?xiàng)l件意指具有在人體內(nèi)或上發(fā)現(xiàn)的至少ー個(gè)環(huán)境特性的條件。此類特性包括等滲壓環(huán)境、pH緩沖環(huán)境、水相環(huán)境、約7的pH或其組合，并且能夠在例如等滲壓溶液、水、血液、脊髄液、血漿、血清、玻璃體液或尿中找到。在一個(gè)實(shí)施例中，一般地，本文所述的是用于植入的裝置，包括雙官能低分子量烯鍵式不飽和可成形大單體、烯鍵式不飽和単體、以及顯影元素，其中，該裝置不包含金屬支撐部件。此外，本文所述的裝置不存在金屬支撐部件允許在各種成像程序下具有更好的分辨率。例如，金屬支撐部件能夠通過(guò)在圖像內(nèi)產(chǎn)生來(lái)自金屬支撐部件的閃光來(lái)使裝置的成像失真。這樣，如在本文中教授的，提供不具有金屬支撐部件但包括ー種或多種顯影劑(諸如輻射不透元素或填料)的裝置允許本領(lǐng)域的技術(shù)人員在植入期間和之后均獲得裝置的更精確和準(zhǔn)確的圖像。不具有金屬支撐部件的此類裝置可以包括對(duì)于成像技術(shù)而言不可見(jiàn)的支撐部件，例如聚合支撐部件。在另ー實(shí)施例中，本文所述的是一種用于使裝置準(zhǔn)備好植入動(dòng)物體內(nèi)的方法，包括步驟將雙官能低分子量烯鍵式不飽和可成形大單體、烯鍵式不飽和単體、顯影元素以及溶劑組合以制備預(yù)聚物溶液；以及處理預(yù)聚物溶液以制備能夠在生理?xiàng)l件下膨脹的水凝膠。一般地，預(yù)聚物溶液包括溶劑、雙官能烯鍵式不飽和大單體、可選的烯鍵式不飽和単體、可選的交聯(lián)劑以及ー種或多種顯影劑，諸如輻射不透元素或填料，其包括但不限于鋇、鉭、鉬和金。預(yù)聚物溶液中的溶劑用于使所有大單體和單體完全分散在預(yù)聚物溶液中。如果使用液體単體(例如2-甲基丙烯酸羥こ酷)，則可以不需要溶劑。必要時(shí)，基于大單體和単體的可溶性來(lái)選擇溶剤。優(yōu)選溶劑是異丙醇(IPA、異丙醇)、こ醇、水、ニ氯甲烷和丙酮；然而，許多其它溶劑可以被采用且是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的。優(yōu)選溶劑濃度在預(yù)聚物溶液的約10%w/w (重量比重量)至約50% w/w范圍內(nèi)。在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施例中，溶劑濃度為預(yù)聚物溶液的約 20% w/w。雙官能低分子量烯鍵式不飽和可成形大單體用于在聚合期間使聚合物鏈交聯(lián)并對(duì)所得到的聚合物賦予柔性。此類大単體包括兩個(gè)烯鍵式不飽和基團(tuán)。在一個(gè)實(shí)施例中，本文所述的大單體具有低分子量。本文所述的大單體具有從約100克/摩爾至約5000克/摩爾或約200克/摩爾至約2500克/摩爾、更優(yōu)選地約400克/摩爾至約1000克/摩爾范圍內(nèi)的分子量。優(yōu)選大単體是聚(四甲醛)雙丙烯酰胺，這是由于其相對(duì)拉伸強(qiáng)度及其保持形狀的能力。如果期望所得到的聚合物的降解，則優(yōu)選大單體是聚(四甲醛)雙丙烯酸酷。替代地，諸如聚醚聚(丙ニ醇)和聚(こニ醇)或諸如聚(こ烯)的聚烯烴衍生物的其它大單體是適當(dāng)?shù)?。本文所使用的“烯鍵式不飽和” 一般地描述具有諸如但不限于こ烯基、丙烯酸酷、甲基丙烯酸酯或丙烯酰胺基團(tuán)(包括其衍生物或其組合)的基團(tuán)的化合物?！翱沙尚巍贝髥误w在本文中用來(lái)描述大單體的相對(duì)剛性及其保持特定形狀的能力。例如，可以使用諸如心軸的裝置來(lái)形成根據(jù)本說(shuō)明的可成形大單體且其能夠保持所得到的形狀以進(jìn)行植入?！帮@影劑”在本文中用來(lái)指示被添加到或包括在本文所述裝置內(nèi)的任何元素，其賦予在植入期間或之后使裝置顯影的手段。顯影方法包括但不限于X射線、超聲、熒光鏡檢查、紅外線輻射、紫外光方法、磁共振或其組合。在一個(gè)實(shí)施例中，顯影劑可以是對(duì)本文所述裝置賦予輻射不透性的ー種或多種輻射不透元素或填料。在另ー實(shí)施例中，顯影劑可以是諸如釓或氧化鐵的非輻射不透元素或填料。此類非輻射不透元素或填料不對(duì)本文所述的裝置賦予輻射不透性且能夠通過(guò)例如磁共振來(lái)成像。
本文所使用的“輻射不透”指的是如上所述的元素或填料，其對(duì)本文所述的裝置賦予輻射不透性且可被諸如但不限于X射線、超聲波、熒光鏡檢查、紅外線、紫外線及其組合的電測(cè)輻射手段檢測(cè)。在一個(gè)實(shí)施例中，本文所述的輻射不透元素是可使用X射線或X射線熒光鏡檢查來(lái)檢測(cè)的?？呻婋x烯鍵式不飽和單體用于延遲水凝膠線絲的膨脹，從而確定受控膨脹速率。在一個(gè)實(shí)施例中，所選單體的至少一部分、優(yōu)選地單體溶液的約1%至約10% w/w、更優(yōu)選地預(yù)聚物溶液的約1%至約5% w/w是可電離的。優(yōu)選可電離單體可以是丙烯酸或甲基丙烯酸。兩個(gè)酸的衍生物或鹽也是適當(dāng)?shù)目呻婋x組分。替代地，在一個(gè)實(shí)施例中，不使用可電離烯鍵式不飽和単體。在一個(gè)實(shí)施例中，使用可選的烯鍵式不飽和單體來(lái)輔助聚合過(guò)程且其可以是任何單或多官能烯鍵式不飽和化合物。在一個(gè)實(shí)施例中，具有低分子量的烯鍵式不飽和單體是優(yōu)選的。甲基丙烯酸羥こ酯(例如2-丙烯酸羥こ酷)、丙烯酸羥こ酷、N-こ烯基吡咯烷酮和N, N’-亞甲基雙丙烯酰胺是優(yōu)選的烯鍵式不飽和単體。烯鍵式不飽和単體的優(yōu)選濃度是小于預(yù)聚物溶液的約15% w/w、更優(yōu)選地約10% w/w。在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施例中，可以使用多官能烯鍵式不飽和化合物(諸如N，N-亞甲基雙丙烯酰胺)的使用來(lái)進(jìn)ー步使聚合物基質(zhì)交聯(lián)。在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施例中，優(yōu)選的組分百分比在高至1%的范圍內(nèi)。在一個(gè)實(shí)施例中，除輻射不透元素之外，本文所述的水凝膠和裝置還包括顯影劑，諸如釓或超順磁性氧化鉄，以賦予裝置在磁共振成像下的可見(jiàn)性。在其它實(shí)施例中，使用釓或超順磁性氧化鐵來(lái)代替輻射不透元素?？梢杂醚趸€原、輻射、加熱或本領(lǐng)域中已知的任何其它方法來(lái)使預(yù)聚物溶液交聯(lián)?？梢栽诰哂羞m當(dāng)引發(fā)劑的情況下用紫外光或可見(jiàn)光或在沒(méi)有引發(fā)劑的情況下用電離輻射(例如電子束或伽瑪射線)來(lái)實(shí)現(xiàn)預(yù)聚物溶液的輻射交聯(lián)?？梢酝ㄟ^(guò)施加熱量來(lái)實(shí)現(xiàn)交聯(lián)，例如通過(guò)常規(guī)地使用諸如加熱井的熱源對(duì)溶液加熱，或者通過(guò)向預(yù)聚物溶液施加紅外光。在優(yōu)選實(shí)施例中，交聯(lián)方法利用偶氮ニ異丁腈(AIBN)或另ー溶于水的AIBN衍生物(2，2’ -偶氮ニ異丁基脒ニ鹽酸鹽)。根據(jù)本說(shuō)明可用的其它交聯(lián)劑包括N，N，N’，N’ -四甲基こニ胺、過(guò)硫酸銨、過(guò)氧化苯甲酰及其組合，包括偶氮ニ異丁臆。在一個(gè)實(shí)施例中，在高溫下使用AIBN或其衍生物。在添加AIBN之后，將預(yù)聚物溶液注射到具有從O. 010英寸至O. 075英寸范圍內(nèi)的內(nèi)徑的管中并在沸水、即100°C中培育幾個(gè)小時(shí)。浸沒(méi)在沸水中允許從水至包含在管中的預(yù)聚物溶液的快速熱傳遞。管的選擇賦予微導(dǎo)管或?qū)Ч芟嗳菪?。為了通過(guò)微導(dǎo)管遞送，從約O. 010英寸至約O. 025英寸的管直徑是優(yōu)選的。在優(yōu)選實(shí)施例中，管是由HYTREL (特拉華州威爾明頓的DuPont)制成。HYTREL 管能夠溶于溶劑中，促進(jìn)從管去除聚合物。在優(yōu)選實(shí)施例中，在添加AIBN之前用均質(zhì)器將預(yù)聚物溶液混合。如果管在預(yù)聚物溶液的聚合之前纏繞在心軸周圍，則所得到的聚合物將保持管的形狀，主要是預(yù)聚物溶液內(nèi)的可成形単體的結(jié)果。使用這種技術(shù)，可以對(duì)聚合物賦予螺旋、 龍卷風(fēng)和復(fù)雜的形狀。所賦予的形狀的記憶在很大程度上受到大単體選擇的影響。更加憎水的大單體比更加親水的大單體更好地保持其被賦予的形狀。在本實(shí)施例中優(yōu)選的是使用烯鍵式不飽和可成形大單體。在優(yōu)選實(shí)施例中，Hytrel管的內(nèi)徑被形成為具有橢圓形狀。一旦被纏繞，則管的內(nèi)徑將隨著管被壓在心軸上而變圓。在一個(gè)實(shí)施例中，本文所述的裝置是環(huán)境響應(yīng)的。本文所使用的環(huán)境響應(yīng)指的是裝置響應(yīng)于周圍環(huán)境以某種方式變化。在一個(gè)實(shí)施例中，對(duì)周圍環(huán)境的此響應(yīng)采取受控膨脹速率的形式。本文所述的水凝膠的受控膨脹速率是通過(guò)存在于水凝膠網(wǎng)絡(luò)內(nèi)或上的可電離官能團(tuán)的質(zhì)子化/去質(zhì)子化實(shí)現(xiàn)的。 在已經(jīng)洗滌交聯(lián)水凝膠之后，將其干燥以產(chǎn)生干燥水凝膠線絲。長(zhǎng)度可以在約O. 5cm至約100 cm范圍內(nèi)且直徑可以在約O. 008英寸至約O. 100英寸范圍內(nèi)。為了制造流體輔助可注射栓塞裝置，將干燥水凝膠線絲加載到導(dǎo)引器中，封裝在適當(dāng)?shù)男〈胁⑦M(jìn)行殺菌。在接收到時(shí)，外科醫(yī)生通過(guò)導(dǎo)引器注射鹽水以去除空氣。然后用充滿鹽水或其它生理溶液的注射器將干燥水凝膠線絲注射到微導(dǎo)管或?qū)Ч苤?。該鹽水或其它生理溶液被用來(lái)幫助使水凝膠線絲沿導(dǎo)管前進(jìn)。然后用后續(xù)注射使干燥水凝膠線絲沿微導(dǎo)管或?qū)Ч芮斑M(jìn)至栓塞部イAA。在其它實(shí)施例中，水凝膠是非可生物再吸收的或基本上非可生物再吸收的。本文所使用的“非可生物再吸收”水凝膠是生物相容的且不會(huì)通過(guò)正常生物化學(xué)通道的作用經(jīng)受活體內(nèi)分解。在一個(gè)實(shí)施例中，水凝膠是基本上非可生物再吸收的且在植入I年之后仍有大于95%是完好的。在其它實(shí)施例中，基本上非可生物再吸收的水凝膠在I年之后仍有大于90%是完好的。在另ー實(shí)施例中，水凝膠是可生物再吸收的，意味著水凝膠是生物相容的且通過(guò)正常生物化學(xué)通道的作用而在活體內(nèi)分解。在一個(gè)實(shí)施例中，水凝膠是可生物再吸收的且在植入I年之后留下小于5%是完好的。在其它實(shí)施例中，水凝膠是可生物再吸收的且在植入2年之后留下小于5%是完好的。在其它實(shí)施例中，水凝膠是可生物再吸收的且在植入5年之后留下小于5%是完好的。示例
以下是本文所述的具有顯影劑的水凝膠的某些生物醫(yī)學(xué)應(yīng)用的非限制性示例。然而，將認(rèn)識(shí)到的是除本文所闡述的特定示例之外，此材料具有許多其它醫(yī)學(xué)和非醫(yī)學(xué)應(yīng)用。
示例 I
PTMO 1000雙丙烯酰胺的制備
首先，通過(guò)用1100 mL的甲苯的共沸蒸餾來(lái)干燥150 g的聚(四甲醛)(PTMO)IOOO。然后，向50. 2 mL的三こ胺添加27. 9 mL的甲磺酰氯并攪拌達(dá)4小吋。然后對(duì)溶液進(jìn)行過(guò)濾以去除鹽或?qū)θ軇┻M(jìn)行蒸發(fā)。將所得到的產(chǎn)物添加到1000 ml的こ腈和300 mL的25%氫氧化氨并攪拌達(dá)3天。去除水并通過(guò)用甲苯的共沸蒸餾來(lái)對(duì)產(chǎn)物進(jìn)行干燥。使所得到的干燥PTMO ニ胺溶于1000 mL甲苯中。然后，添加46. O mL的三こ胺和29. I mL的丙烯酰氯且反應(yīng)在攪拌的同時(shí)進(jìn)行達(dá)4小吋。過(guò)濾所得到的溶液并去除溶劑，留下PTMO 1000雙丙烯酰胺。示例 2 Gd-DTPA甲基丙烯酸酯單體的制備
首先，將2.74 g的釓噴替酸葡甲胺連同2. I g的こ基-3- (3-ニ甲基氨丙基)-碳ニ亞胺(EDC)和I. 65 g的甲基丙烯酸こ酯一起溶于95 mL的水。將溶液調(diào)整至pH 8. O并攪拌達(dá)5小吋。一旦反應(yīng)完成，則在真空下對(duì)溶液進(jìn)行循環(huán)蒸發(fā)以去除大部分水。將所得到的產(chǎn)物放置在真空烘箱中并完全干燥，留下釓噴替酸葡甲胺甲基丙烯酸酷。示例 3
10-sytem柔性鋇加載輻射不透水凝膠線絲的制備
為了在有機(jī)溶劑中制備鋇加載輻射不透水凝膠，將0.625 g的丙烯酸、6. 25 g的聚(四甲醛)雙丙烯酰胺1000、I. 56 g的2-甲基丙烯酸羥こ酷、265 mg的N，N-亞甲基雙丙烯酰胺和125 mg的偶氮ニ異丁腈溶于4. 38 mL的異丙醇中。通過(guò)0. 2微米注射器過(guò)濾器對(duì)溶液進(jìn)行過(guò)濾。向10. 56 g的溶液添加10 g的硫酸鋇。這導(dǎo)致以下w/w組分百分比ΡΤΜ0 24. 3%、AIBN 0. 5%,HEMA 6. 1%、丙烯酸2. 4%、雙丙烯酰胺I. 0%、異丙醇17. 0%以及硫酸鋇48. 6%。使用Ultra-Turrax T-25均質(zhì)器來(lái)使溶液均質(zhì)化。一旦被均質(zhì)化,則在使用1/2 cc注射器注射到纏繞在4 mm心軸周圍的0. 010英寸HYTREL 中之前用氬噴射溶液達(dá)10分鐘。在兩端處將管熱密封并放置在100°C水浴中達(dá)I小時(shí)，然后在80°C烘箱中一整夜以使溶液聚合。所得到的線絲在干燥時(shí)具有0. 008英寸的直徑。在溶劑的干燥和蒸發(fā)之后，最終植入物的重量百分比是PTMO 30%、HEMA 7%、丙烯酸3%、雙丙烯酰胺1%和硫酸鋇59%。示例 4
18-sytem柔性鋇カロ載福身寸不透水？疑膠線絲的制備
為了在有機(jī)溶劑中制備鋇加載輻射不透水凝膠，將0.625 g的丙烯酸、6. 25 g的聚(四甲醛)雙丙烯酰胺1000、1.56 g的2-甲基丙烯酸羥こ酯和125 mg的偶氮ニ異丁腈溶于4.38 mL的異丙醇中。通過(guò)0.2微米注射器過(guò)濾器對(duì)溶液進(jìn)行過(guò)濾。向10. 38 g的溶液添加8. 5 g的硫酸鋇。這導(dǎo)致以下w/w組分百分比ΡΤΜ0 26. 5%、AIBN 0. 5%、HEMA 6. 6%、丙烯酸2. 7%、異丙醇18. 6%以及硫酸鋇45. 1%。使用Ultra-Turrax T-25均質(zhì)器來(lái)使溶液均質(zhì)化。一旦被均質(zhì)化，則在使用3 cc注射器注射到纏繞在4 mm心軸周圍的0. 018英寸橢圓形HYTREL 中之前用氬噴射溶液達(dá)10分鐘。在兩端處將管熱密封并放置在100°C水浴中達(dá)I小時(shí)，然后在80°C烘箱中一整夜以使溶液聚合。所得到的線絲在干燥時(shí)具有0. 016英寸的直徑。
在溶劑的干燥和蒸發(fā)之后，最終植入物的重量百分比是PTMO 30%、HEMA 8%、丙烯酸3%和硫酸鋇56%。示例5
PEG 1000雙丙烯酰胺的制備
首先，通過(guò)用200 mL的甲苯的共沸蒸餾來(lái)干燥18 g的聚こニ醇(PEG) 1000。然后，向7.0 mL的三こ胺添加4. 6 mL的甲磺酰氯并攪拌達(dá)4小吋。然后對(duì)溶液進(jìn)行過(guò)濾以去除鹽或?qū)θ軇┻M(jìn)行蒸發(fā)。將所得到的產(chǎn)物添加到150 ml的25%氫氧化氨并攪拌達(dá)2天。去除水并通過(guò)用甲苯的共沸蒸餾來(lái)對(duì)產(chǎn)物進(jìn)行干燥。將所得到的干燥PEG ニ胺溶于20 mL ニ氯甲烷和50 mL甲苯中。然后添加7. O mL的三こ胺和4. 9 mL的丙烯酰氯并在攪拌的同時(shí)使反應(yīng)進(jìn)行達(dá)4小吋。過(guò)濾所得到的溶液并去除溶劑，留下PEG 1000雙丙烯酰胺。
示例 6
水中Gd-DTPA水凝膠線絲的制備
為了在水中是被Gd-DTPA水凝膠線絲，將O. 59 g的Gd-DTPA甲基丙烯酸酷、O. 25 g的丙烯酸、5. 25 g PEG雙丙烯酰胺1000、0. 125 g亞甲基雙丙烯酰胺、6. O g的硫酸鋇、O. 5 g的2-甲基丙烯酸羥こ酯和100 mg的2，2’偶氮ニ異丁基脒ニ鹽酸鹽溶于2. 5 mL的水中。然后在使用3 cc注射器注射到纏繞在4 mm心軸周圍的O. 020英寸橢圓形HYTREL 中之前用氬噴射溶液達(dá)10分鐘。在兩端處將管熱密封并放置在100°C水浴中達(dá)I小時(shí)，然后在80°C烘箱中一整夜以使溶液聚合。示例7
水中SPIO水凝膠線絲的制備
為了在水中制備超順磁性氧化鐵(SPIO)水凝膠線絲，將O. 953 mg的SPI0、0. 25 g的丙烯酸、5. 25 g PEG雙丙烯酰胺1000、0. 125 g亞甲基雙丙烯酰胺、6. O g的硫酸鋇、O. 5 g的2-甲基丙烯酸羥こ酯和100 mg的2，2’偶氮ニ異丁基脒ニ鹽酸鹽溶于2. 5 mL的水中。然后在使用3 cc注射器注射到纏繞在4 mm心軸周圍的O. 020英寸橢圓形HYTREL 中之前用氬噴射溶液達(dá)10分鐘。在兩端處將管熱密封并放置在100°C水浴中達(dá)I小時(shí)，然后在80°C烘箱中一整夜以使溶液聚合。示例 8
輻射不誘水凝膠線絲的洗滌
通過(guò)使管溶解在氯仿中的20%苯酚的溶液中來(lái)去除水凝膠。在管被溶解之后，用氯仿交換酚溶液并洗滌達(dá)I小吋。在I小時(shí)之后，交換氯仿并洗滌水凝膠再達(dá)I小吋。去除氯仿并在50°C下在真空烘箱中對(duì)水凝膠干燥達(dá)2小吋。為了去除任何未反應(yīng)單體，將水凝膠放置在こ醇中達(dá)12小吋。在12小時(shí)之后，交換こ醇并洗滌達(dá)2小吋。在2小時(shí)之后，交換こ醇并洗滌水凝膠再達(dá)2小時(shí)。去除こ醇并在真空烘箱中干燥水凝膠達(dá)2小時(shí)。示例 9
抗彎曲性的測(cè)量
使用具有被附接到其測(cè)量葉片的5 g配重的Gurley 4171ET管狀樣本硬度測(cè)試機(jī)來(lái)獲得未膨脹水凝膠樣本的抗彎曲性。樣本長(zhǎng)度是一英寸。在下表中概括了用于三個(gè)復(fù)現(xiàn)試驗(yàn)的平均結(jié)果。
權(quán)利要求
1.一種用于植入的裝置，包括 雙官能低分子量烯鍵式不飽和可成形大單體； 烯鍵式不飽和單體；以及 顯影劑， 其中，所述裝置不包含支撐部件且具有在約0. 5 mg和0. I mg之間的抗彎曲性。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的裝置，其中，所述大單體具有約100克/摩爾至約5000克/摩爾的分子量。
3.根據(jù)權(quán)利要求I所述的裝置，其中，所述水凝膠是環(huán)境響應(yīng)的。
4.權(quán)利要求I所述的裝置，其中，所述大單體包括聚(四甲醛)雙丙烯酰胺、聚乙二醇、丙二醇、聚(四甲醛)、聚(乙二醇)雙丙烯酰胺、聚(乙二醇)雙丙烯酸酯、聚(乙二醇)二甲基丙烯酸酯、其衍生物或其組合。
5.根據(jù)權(quán)利要求I所述的裝置，其中，所述烯鍵式不飽和單體包括一個(gè)或多個(gè)可離子化官能團(tuán)。
6.根據(jù)權(quán)利要求I所述的裝置，其中，所述烯鍵式不飽和單體包括N，N’-亞甲基雙丙烯酰胺、N-乙烯基吡咯烷酮、2-甲基丙烯酸羥乙酯、其衍生物或其組合。
7.根據(jù)權(quán)利要求I所述的裝置，其中，所述烯鍵式不飽和單體包括1%w/w的N，N’-亞甲基雙丙烯酰胺。
8.根據(jù)權(quán)利要求I所述的裝置，其中，所述顯影劑包括48.6% w/w硫酸鋇。
9.根據(jù)權(quán)利要求I所述的裝置，其中，所述顯影劑包括45.1% w/w硫酸鋇。
10.根據(jù)權(quán)利要求I所述的裝置，其中，所述顯影劑在干燥之后包括59%硫酸鋇。
11.根據(jù)權(quán)利要求I所述的裝置，在干燥之后還包括約30%PTMOJ^ 7% HEMA、約3%丙烯酸、約1%雙丙烯酰胺以及約59%硫酸鋇。
12.根據(jù)權(quán)利要求I所述的裝置，其中，所述顯影劑在干燥之后包括56%硫酸鋇。
13.根據(jù)權(quán)利要求I所述的裝置，在干燥之后還包括約33%PTMOJ^ 8% HEMA、約3%丙烯酸以及約56%硫酸鋇。
14.根據(jù)權(quán)利要求I所述的裝置，其中，所述顯影劑包括釓或氧化鐵。
15.根據(jù)權(quán)利要求I所述的裝置，其中，所述顯影元素包括鋇。
16.根據(jù)權(quán)利要求I所述的裝置，其中，所述大單體和所述單體用N，N，N’，N’-四甲基乙二胺、過(guò)硫酸銨、偶氮二異丁腈、過(guò)氧化苯甲酰、2，2’ -偶氮二異丁基脒二鹽酸鹽、其衍生物或其組合交聯(lián)。
17.根據(jù)權(quán)利要求I所述的裝置，其中，所述可電離官能團(tuán)包括堿性團(tuán)或酸性團(tuán)。
18.根據(jù)權(quán)利要求15所述的裝置，其中，所述可電離官能團(tuán)包括胺基、其衍生物或其組入口 o
19.根據(jù)權(quán)利要求15所述的裝置，其中，所述酸性團(tuán)包括羧酸、其衍生物或其組合。
20.根據(jù)權(quán)利要求I所述的裝置，其中，所述水凝膠基本上無(wú)丙烯酰胺。
21.根據(jù)權(quán)利要求I所述的裝置，其中，所述水凝膠是基本上非可生物再吸收的。
22.根據(jù)權(quán)利要求I所述的裝置，其中，所述水凝膠是可生物再吸收的。
23.一種用于使裝置準(zhǔn)備好植入動(dòng)物體內(nèi)的方法，包括 a)將雙官能低分子量烯鍵式不飽和可成形大單體、烯鍵式不飽和單體、顯影劑以及溶劑組合以制備預(yù)聚物溶液；以及 b)處理所述預(yù)聚物溶液以制備水凝膠線絲，所述水凝膠線絲能夠在生理?xiàng)l件下膨脹并具有在約0. 5 mg和0. I mg之間的抗彎曲性。
24.根據(jù)權(quán)利要求23所述的方法，其中，所述溶劑包括水、二氯甲烷、丙酮、異丙醇、乙醇或其組合。
25.根據(jù)權(quán)利要求23所述的方法，其中，所述雙官能低分子量烯鍵式不飽和可成形大單體具有約100克/摩爾至約5000克/摩爾的分子量。
26.根據(jù)權(quán)利要求23所述的方法，其中，所述烯鍵式不飽和單體包括可離子化官能團(tuán)。
27.根據(jù)權(quán)利要求23所述的方法，其中，所述溶劑包括所述預(yù)聚物溶液的約20%w/w至約 80% w/w。
28.根據(jù)權(quán)利要求23所述的方法，其中，所述單體包括所述預(yù)聚物溶液的按重量計(jì)的約40%至約80%。
29.根據(jù)權(quán)利要求23所述的方法，其中，還包括向所述預(yù)聚物溶液添加第二烯鍵式不飽和單體的步驟。
30.根據(jù)權(quán)利要求23所述的方法，其中，所述溶劑被蒸發(fā)且所述顯影劑包括59%硫酸鋇。
31.根據(jù)權(quán)利要求23所述的方法，其中，所述溶劑被蒸發(fā)且所述水凝膠線絲為約30%PTMOJ^ 7% HEMA、約3%丙烯酸、約1%雙丙烯酰胺以及約59%硫酸鋇。
32.根據(jù)權(quán)利要求23所述的方法，其中，所述溶劑被蒸發(fā)且所述顯影劑包括56%硫酸鋇。
33.根據(jù)權(quán)利要求23所述的方法，其中，所述溶劑被蒸發(fā)且所述水凝膠線絲在干燥之后為約33% PTMOJ^ 8% HEMA、約3%丙烯酸以及約56%硫酸鋇。
34.一種用于植入動(dòng)物體內(nèi)的裝置，包括 具有約100克/摩爾至約5000克/摩爾的分子量的雙官能低分子量烯鍵式不飽和可成形大單體； 烯鍵式不飽和單體；以及 顯影劑， 其中，所述裝置不包含金屬支撐部件且具有在約0.5 mg和0.1 mg之間的抗彎曲性。
35.根據(jù)權(quán)利要求34所述的裝置，還包括硫酸鋇。
36.根據(jù)權(quán)利要求35所述的裝置，還包括48.6% w/w硫酸鋇。
37.根據(jù)權(quán)利要求35所述的裝置，還包括45.1% w/w硫酸鋇。
38.根據(jù)權(quán)利要求35所述的裝置，還包括在將所述裝置的溶劑干燥之后的59%硫酸鋇。
39.根據(jù)權(quán)利要求34所述的裝置，還包括在干燥之后的約30%PTM0、約7% HEMA、約3%丙烯酸、約1%雙丙烯酰胺以及約59%硫酸鋇。
40.根據(jù)權(quán)利要求35所述的裝置，其中，所述顯影劑在干燥之后包括56%硫酸鋇。
41.根據(jù)權(quán)利要求34所述的裝置，還包括在干燥之后的約33%PTM0、約8% HEMA、約3%丙烯酸以及約56%硫酸鋇。
全文摘要
本文所述的是用具有延遲受控膨脹速率的輻射不透水凝膠線絲使結(jié)構(gòu)和畸形閉塞的設(shè)備、組合物、系統(tǒng)和關(guān)聯(lián)方法，其允許裝置在結(jié)構(gòu)或畸形內(nèi)部的重新定位。還描述了一種用于植入動(dòng)物體內(nèi)的裝置，包括雙官能低分子量烯鍵式不飽和可成形大單體、烯鍵式不飽和單體以及輻射不透元素，其中，所述裝置不包含支撐部件。還公開(kāi)了形成此類裝置的方法。
文檔編號(hào)A61F2/02GK102665606SQ201080053206
公開(kāi)日2012年9月12日 申請(qǐng)日期2010年9月24日 優(yōu)先權(quán)日2009年9月24日
發(fā)明者A.貝倫施泰因, E.M.基利, G.M.克瑞斯, M.J.康斯坦特 申請(qǐng)人:微排放器公司