專利名稱：用于治療脫發(fā)的維生素d3及其類似物的制作方法
用于治療脫發(fā)的維生素D3及其類似物相關(guān)申請本申請要求2009年8月14日提交的美國臨時專利申請61/234，178的優(yōu)先權(quán)。上述申請的內(nèi)容以引用方式合并于此。
背景技術(shù)：
脫發(fā)是許多化療劑常見且使人痛苦的副作用，目前對此幾乎沒有有效的預(yù)防措施。在最近的研究中，接受化療的四十六名患者中的三十五名認(rèn)為脫發(fā)比嘔吐為更大的令人不安的副作用(Tierney 等，B. J. Cancer,62 :527-528,1990)。
目前，患有脫發(fā)的人只能通過重復(fù)局部施用類固醇來試圖再生脫落的毛發(fā)，或能 通過局部施用米諾地爾來試圖維持毛發(fā)生長。此外，盡管有著一些有前途的研究，目前沒有批準(zhǔn)的能夠在化療治療期間防止脫發(fā)副作用發(fā)生的治療劑。例如，使用幼年大鼠模型，已表明ImuVert(由細(xì)菌粘質(zhì)沙雷氏菌產(chǎn)生的生物應(yīng)答調(diào)節(jié)劑)保護(hù)動物免受由阿糖胞苷或阿霉素引起的脫發(fā)(Hussein等，Science 249 :1564-1566，1990)。在隨后的研究中，也觀察到重組白細(xì)胞介素-I (IL-I) β有著免受ARA-C-引起的脫發(fā)的類似的保護(hù)作用(Jimenez等，F(xiàn)ASEB J. 1991)。盡管有著這些有前途的結(jié)果，仍然需要能治療患有這種疾病的患者，還能預(yù)防接受癌癥治療的患者的化療引起的脫發(fā)的安全且有效的治療劑。
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明涉及維生素D化合物(例如維生素D3或鈣三醇及其類似物或其代謝物)、其劑型和制劑在預(yù)防或治療脫發(fā)(例如，化療引起的脫發(fā)(CIA))中的用途。因此，一方面，本發(fā)明提供通過將藥物組合物局部施用于個體來預(yù)防或治療個體脫發(fā)的方法，所述藥物組合物包含配制成遞送至表皮同時基本上避免真皮遞送的治療有效量的維生素D化合物。在一些實施方式中，所述藥物組合物包含約40% (w/w)丙二醇和約60% (w/w)無水乙醇(200proof，U.S.);或約30% (w/w)丙二醇、約10% (w/w)乙氧基二甘醇或二乙二醇單乙基醚(transcutol)和約 60% (w/w)無水乙醇(200proof, U. S.)。在其他實施方式中，所述維生素D化合物由式(I)及其藥學(xué)可接受的鹽表示
權(quán)利要求
1.一種預(yù)防或治療個體脫發(fā)的方法，包括將藥物組合物局部施用于個體，所述藥物組合物包含配制成遞送至表皮而基本上避免真皮遞送的治療有效量的維生素D化合物。
2.如權(quán)利要求I所述的方法，其中所述藥物組合物包含約40%(w/w)丙二醇和約60%(w/w)無水乙醇(200proof,U. S.);或約30% (w/w)丙二醇、約10% (w/w)乙氧基二甘醇或二乙二醇單乙基醚和約60% (w/w)無水乙醇(200proof, U. S.)。
3.如權(quán)利要求I所述的方法，其中所述維生素D化合物由式(I)及其藥學(xué)可接受的鹽表不:
4.如權(quán)利要求I所述的方法，其中所述維生素D化合物由式(II)及其藥學(xué)可接受的鹽表不:
5.如權(quán)利要求I所述的方法，其中所述維生素D化合物是1，25_二羥基維生素D3、l，25- 二羥基-16-烯-23-炔-膽鈣化醇、I，25- 二羥基-16-烯-炔-膽鈣化醇、I a -羥基維生素D3、la，24-二羥基維生素D3或MC903。
6.如權(quán)利要求I所述的方法，其中所述維生素D化合物不是1，25_二羥基維生素D3、1，25- 二羥基-16-烯-23-炔-膽鈣化醇、1，25- 二羥基-16-烯-炔-膽鈣化醇、I a -羥基維生素D3、la，24-二羥基維生素D3或MC903。
7.如權(quán)利要求I所述的方法，其中所述維生素D化合物和等量鈣三醇在正常角質(zhì)形成細(xì)胞中具有類似或相同的基因調(diào)節(jié)特征。
8.如權(quán)利要求I所述的方法，其中所述維生素D化合物促進(jìn)其表達(dá)水平由等量的鈣三醇促進(jìn)的一個或多個基因的表達(dá)。
9.如權(quán)利要求I所述的方法，其中所述維生素D化合物抑制其表達(dá)水平由等量的鈣三醇抑制的一個或多個基因的表達(dá)。
10.如權(quán)利要求I所述的方法，其中所述維生素D化合物調(diào)節(jié)正常角質(zhì)形成細(xì)胞中HSPA2 或 HSF4mRNA、HSPBl 或 DNAJC6mRNA 的表達(dá)。
11.如權(quán)利要求I所述的方法，其中所述維生素D化合物調(diào)節(jié)正常角質(zhì)形成細(xì)胞中SLC1A1、KCNB2、KCNN4 蛋白或 SLC1A3 蛋白的表達(dá)。
12.如權(quán)利要求I所述的方法，其中所述維生素D化合物調(diào)節(jié)表3-1和表3-2中一種或多種蛋白的表達(dá)至少約2倍。
13.如權(quán)利要求I所述的方法，其中在正常角質(zhì)形成細(xì)胞與所述維生素D化合物接觸約24小時后，所述維生素D化合物誘導(dǎo)表3-3、3-4、3-5或3_6中的一種或多種蛋白的過度表達(dá)。
14.如權(quán)利要求I所述的方法，其中所述維生素D化合物誘導(dǎo)正常角質(zhì)形成細(xì)胞中GST、角蛋白I、角蛋白17、半乳凝集素1、S100A9(鈣衛(wèi)蛋白)或S100A13的一種或多種的過度表達(dá)。
15.如權(quán)利要求I所述的方法，其中所述脫發(fā)是斑禿(AA)、全禿(AT)、普禿(AU)或化療引起的脫發(fā)(CIA)。
16.如權(quán)利要求15所述的方法，其中所述斑禿包括彌散性斑禿、單一部位斑禿、多個部位斑禿和須部斑禿。
17.如權(quán)利要求I所述的方法，其中所述脫發(fā)不包括雄激素性脫發(fā)(雄性脫發(fā))或化療 后脫發(fā)(PCA)。
18.如權(quán)利要求I所述的方法，其中所述個體是靈長類。
19.如權(quán)利要求I所述的方法，其中所述個體是人。
20.如權(quán)利要求I所述的方法，其中所述個體還未開始脫發(fā)。
21.如權(quán)利要求I所述的方法，其中所述個體正在經(jīng)歷或?qū)⒁?jīng)歷化療。
22.如權(quán)利要求21所述的方法，其中在化療之前或在化療的同時將所述藥物組合物施用于個體。
23.如權(quán)利要求21所述的方法，其中在化療開始后但在脫發(fā)開始前將所述藥物組合物施用于個體。
24.如權(quán)利要求21所述的方法，其中所述藥物組合物基本上不降低化療功效。
25.如權(quán)利要求21所述的方法，其中所述化療是全身化療。
26.如權(quán)利要求21所述的方法，其中所述化療包括以下一種或多種蒽環(huán)類(阿霉素/多柔比星、柔紅霉素、表柔比星、伊達(dá)比星、戊柔比星)、5-FU、他莫昔芬、伊立替康、紫杉醇(Taxol)、卡鉬、依托泊苷、癌得星/環(huán)磷酰胺、順鉬、厄洛替尼(特羅凱)、吉西他濱、星形孢菌素、長春新堿、伊馬替尼(格列衛(wèi))、吉非替尼(易瑞沙)、索拉非尼、達(dá)沙替尼、放線菌素D、六甲蜜胺(HMM，六甲基蜜胺)、異環(huán)磷酰胺、博來霉素、甲氨蝶呤、多西他賽(泰索帝)、長春地辛、長春瑞濱、拓?fù)涮婵?、安吖啶、阿糖胞苷、白消安、美法侖、長春堿、洛莫司汀(CCNU)、塞替派、吉西他濱、卡氮芥(BCNU)、米托蒽醌、絲裂霉素C、甲基芐肼、6-巰嘌呤、鏈脲佐菌素、氟達(dá)拉濱、雷替曲塞(拓優(yōu)得)、卡培他濱及其等效物。
27.如權(quán)利要求I所述的方法，其中所述維生素D化合物以相當(dāng)于約O.I μ g鈣三醇/cm2的劑量體積局部施用于個體。
28.如權(quán)利要求27所述的方法，其中總劑量相當(dāng)于約2-100μ g鈣三醇/75kg體重。
29.一種預(yù)防或治療個體脫發(fā)的方法，包括將含有治療有效量維生素D化合物的藥物組合物局部施用于個體，所述維生素D化合物由式(I)及其藥學(xué)可接受的鹽表示
30.如權(quán)利要求29所述的方法，其中所述維生素D化合物由式(II)及其藥學(xué)可接受的鹽表示
31.一種預(yù)防或治療個體脫發(fā)的方法，包括將含有治療有效量維生素D化合物的藥物組合物局部施用于個體，其中所述維生素D化合物，當(dāng)以如下有效濃度局部施用于個體時 (1)約50μg/mL，在給藥至少約連續(xù)25天后不引起毒性；或 (2)約100μ g/mL，在給藥至少約連續(xù)7天后不引起毒性。
32.一種預(yù)防或治療個體脫發(fā)的方法，包括將含有用于預(yù)防或治療所述個體脫發(fā)的治療有效量維生素D化合物的藥物組合物局部施用于個體，而基本上不干擾共施用的化療劑的功效。
33.一種預(yù)防或治療個體脫發(fā)的方法，包括將含有治療有效量維生素D化合物的藥物組合物局部施用于個體，所述維生素D化合物 (1)在正常角質(zhì)形成細(xì)胞中具有與等量鈣三醇類似或相同的基因調(diào)節(jié)特征； (2)調(diào)節(jié)其表達(dá)水平由等量的鈣三醇調(diào)節(jié)的一個或多個基因的表達(dá)； (3)調(diào)節(jié)正常角質(zhì)形成細(xì)胞中HSPA2或HSF4mRNA、HSPBl或DNAJC6mRNA的表達(dá)； (4)調(diào)節(jié)正常角質(zhì)形成細(xì)胞中SLC1A1、KCNB2、KCNN4蛋白或SLC1A3蛋白的表達(dá)； (5)調(diào)節(jié)表3-1和表3-2中一種或多種蛋白的表達(dá)至少約2倍； (6)在正常角質(zhì)形成細(xì)胞與所述維生素D化合物接觸約24小時后，誘導(dǎo)表3-3、3-4、3-5或3-6中的一種或多種蛋白的過度表達(dá)；或 (7)誘導(dǎo)正常角質(zhì)形成細(xì)胞中GST、角蛋白I、角蛋白17、半乳凝集素1、S100A9(鈣衛(wèi)蛋白)或S100A13的一種或多種的過度表達(dá)， 其中所述維生素D化合物不是1，25_ 二羥基維生素D3、l，25- 二羥基-16-烯-23-炔-膽鈣化醇、I，25- 二羥基-16-烯-炔-膽鈣化醇、I α -羥基維生素D3、I α，24- 二羥基維生素D3或MC903。
34.用于局部施用的藥物組合物，包含用于預(yù)防或治療脫發(fā)的治療有效量的維生素D化合物，其中所述維生素D化合物配制成遞送至表皮而基本上避免真皮遞送。
35.如權(quán)利要求34所述的藥物組合物，包含約40%(w/w)丙二醇和約60% (w/w)無水乙醇(200proof，U. S.)，未變性的；或約30% (w/w)丙二醇、約10% (w/w)乙氧基二甘醇或二乙二醇單乙基醚和約60% (w/w)無水乙醇(200proof，U. S.)，未變性的。
36.用于局部施用的藥物組合物，包含用于預(yù)防或治療脫發(fā)的治療有效量的維生素D化合物，其中所述維生素D化合物由式(I)及其藥學(xué)可接受的鹽表示
37.如權(quán)利要求36所述的藥物組合物，所述維生素D化合物由式(II)及其藥學(xué)可接受的鹽表不
38.用于局部施用的藥物組合物，包含用于預(yù)防或治療脫發(fā)的治療有效量的維生素D化合物，其中所述維生素D化合物，當(dāng)以如下有效濃度局部施用于個體時 (1)約50μg/mL，在給藥至少約連續(xù)25天后不引起毒性；或 (2)約100μ g/mL，在給藥至少約連續(xù)7天后不引起毒性。
39.用于局部施用的藥物組合物，包含用于預(yù)防或治療脫發(fā)的治療有效量的維生素D化合物，其中當(dāng)與化療劑共施用時，所述治療有效量的維生素D化合物基本上不干擾化療劑的功效。
40.用于局部施用的藥物組合物，包含用于預(yù)防或治療脫發(fā)的治療有效量的維生素D化合物，其中所述治療有效量的維生素D化合物 (1)在正常角質(zhì)形成細(xì)胞中具有與等量鈣三醇類似或相同的基因調(diào)節(jié)特征； (2)調(diào)節(jié)其表達(dá)水平由等量的鈣三醇調(diào)節(jié)的一個或多個基因的表達(dá)； (3)調(diào)節(jié)正常角質(zhì)形成細(xì)胞中HSPA2或HSF4mRNA、HSPBl或DNAJC6mRNA的表達(dá)； (4)調(diào)節(jié)正常角質(zhì)形成細(xì)胞中SLC1A1、KCNB2、KCNN4或SLC1A3蛋白的表達(dá)； (5)調(diào)節(jié)表3-1和表3-2中一種或多種蛋白的表達(dá)至少約2倍； (6)在正常角質(zhì)形成細(xì)胞與所述維生素D化合物接觸約24小時后，誘導(dǎo)表3-3、3-4、3-5或3-6中的一種或多種蛋白的過度表達(dá)；或 (7)誘導(dǎo)正常角質(zhì)形成細(xì)胞中GST、角蛋白I、角蛋白17、半乳凝集素1、S100A9(鈣衛(wèi)蛋白)或S100A13的一種或多種的過度表達(dá)； 其中所述維生素D化合物不是1，25_ 二羥基維生素D3、l，25- 二羥基-16-烯-23-炔-膽鈣化醇、I，25- 二羥基-16-烯-炔-膽鈣化醇、I α -羥基維生素D3、I α，24- 二羥基維生素D3或MC903。
全文摘要
本發(fā)明提供用于預(yù)防或治療脫發(fā)(例如化療引起的脫發(fā)(CIA))的方法和藥物組合物。本發(fā)明藥物組合物的制劑包含有效量的維生素D化合物，其將維生素D化合物局部遞送至表皮層，但基本上避免遞送至真皮層。在化療患者中，本發(fā)明藥物組合物可在化療藥物之前施用或與化療藥物同時施用。
文檔編號A61K31/592GK102655869SQ201080046231
公開日2012年9月5日 申請日期2010年8月6日 優(yōu)先權(quán)日2009年8月14日
發(fā)明者J·J·杰梅尼茲, J·P·麥庫克, N·R·納萊恩 申請人:博格生物系統(tǒng)有限責(zé)任公司