專利名稱：芳烷基芐基醚化合物、其制備方法、中間體化合物、此類化合物的用途、治療和/或預(yù)防的 ...的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及作為式(I)中所述芳烷基芐基醚的化合物、其對(duì)映異構(gòu)體、其非對(duì)映異構(gòu)體、其前藥、酯、其藥學(xué)上可接受的鹽、其藥學(xué)上可接受的溶劑化物和/或這些化合物和/或衍生物處于任意比例的混合物，涉及用于制備這些化合物的方法、中間體化合物、包含此類化合物和/或衍生物的藥物組合物、包含所述化合物和/或衍生物的藥物，以及涉及這些化合物和/或衍生物用于治療和/或預(yù)防由微生物(例如真菌、細(xì)菌和/或原生動(dòng)物)引起的病況和/或疾病、用于抑制所述微生物增殖和/或存活、用于治療和/或預(yù)防微生物在個(gè)體中移殖和用于制備藥物的用途。本發(fā)明也涉及利用式(I)中所述的芳烷基芐基醚化合物并且更具體地利用化合物I-[2-(2，4-二氯苯基)-2-{[4-(三氟甲基)芐基]氧}乙基]-IH-咪唑和I-[2-(2，4-二氯苯基)]-2-({4-[(2-苯基)-211-四唑基]芐基}氧)乙基]-IH-咪唑治療和/或預(yù)防哺乳動(dòng)物中由真菌和/或其它微生物(例如細(xì)菌和原生動(dòng)物)所致病狀的方法。本發(fā)明包括如式(I)中所述的芳烷基芐基醚化合物及其處于任意比例的混合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、包含它們的藥物組合物。更具體地，本發(fā)明涉及如式(I)中所述的芳燒基節(jié)基醚化合物并且更具體地1_[2-(2,4-二氯苯基)_2_ {[4-(二氟甲基)節(jié)基]氧}乙基]-IH-咪唑和1-[2-(2，4-二氯苯基)]-2-({4-[(2-苯基)-211-四唑基]芐基}氧)乙基]-IH-咪唑作為抑真菌性和/或殺真菌性抗真菌藥的用途。
背景技術(shù)：
吡咯類化合物是臨床醫(yī)學(xué)中用于治療和/或預(yù)防與真菌有關(guān)的病況和/或疾病的主要藥物。吡咯類藥物的抗真菌作用共同地通過抑制參與麥角留醇生物合成的蛋白質(zhì)而抑制麥角留醇(麥角留_5, 7, 22- 二烯-3 0 -醇)來表現(xiàn)，所述的蛋白質(zhì)例如是(a)屬于細(xì)胞色素P450家族并且由ERGll基因編碼的羊毛甾醇14- a -脫甲基酶，(b) 6 22-去飽和酶(由ERG5基因編碼)。麥角甾醇是維生素D的甾醇前體和真菌細(xì)胞膜的結(jié)構(gòu)組分，所述結(jié)構(gòu)組分也可以在其它微生物例如原生動(dòng)物和細(xì)菌中找到。1972年12月5日公開的文獻(xiàn)U. S. 3，705，172 (拜爾)涉及N-三苯甲基-咪唑化合物，其中結(jié)構(gòu)顯示如下的克霉唑化合物在醫(yī)學(xué)實(shí)踐中用于局部治療皮膚真菌、酵母和雙態(tài)及絲狀真菌。
權(quán)利要求
1.芐基芳烷基醚化合物，特征在于其是式(I)
2.芐基芳烷基醚類化合物，特征在于其是式(I) (I)
3.如權(quán)利要求I或2中所述的化合物，其中它們是藥學(xué)上可接受酸的加成鹽形式。
4.如權(quán)利要求I或2中所述的化合物，其中它們是硝酸鹽的形式。
5.如權(quán)利要求I或2中所述的化合物，其中％、R2,、R4和R5是氫、R3是鹵素，η是0-2的整數(shù)，m是1，R6是苯基、鹵苯基、(四唑)苯基、在芐基環(huán)中任意位置的三氟甲基或三氯甲基；Ar是咪唑基或1，2，4-三唑基；條件是當(dāng)Ar是咪唑基，R3是氯并且&是？-苯基時(shí)，η必須不同于2,并且當(dāng)η和m不同于O和I時(shí)，R3或R6由并不必然相同的取代基代表,和/或當(dāng)R6是三氟甲基或三氯甲基時(shí)，I，2，4-三唑基必須通過獨(dú)特位置2與主結(jié)構(gòu)連接。
6.如權(quán)利要求1、2或5中所述的化合物，其特征在于其是1-[2-(2，4_二氯苯基)-2-{[4-(三氟甲基)芐基]氧}乙基]-IH-咪唑或其藥學(xué)上可接受的鹽。
7.如權(quán)利要求1、2或5中所述的化合物，其特征在于其是1-[2-(2，4_二氯苯基)-2-{[4-(三氟甲基)芐基]氧}乙基]-1H-1，2，4-三唑或其藥學(xué)上可接受的鹽。
8.如權(quán)利要求1、2或5中所述的化合物，其特征在于其是1-[2-(2，4_二氯苯基)-2-{[4-(三氟甲基)芐基]氧}乙基]-4H-1，2，4-三唑或其藥學(xué)上可接受的鹽。
9.如權(quán)利要求1、2或5中所述的化合物，其特征在于其是1-[2-(2，4_二氯苯基)]-2-({4-[(2_苯基)-2H-四唑]芐基}氧)乙基]-IH-咪唑或其藥學(xué)上可接受的鹽。
10.如權(quán)利要求1、2或5中所述的化合物，其特征在于其是1-(244'-氯聯(lián)苯-4-基)甲氧基]-2-(2，4- 二氯苯基)乙基}-IH-咪唑或其藥學(xué)上可接受的鹽。
11.如權(quán)利要求1、2或5中所述的化合物，其特征在于其是1-[2-(聯(lián)苯-4-基甲氧基)-2-(2，4_ 二氯苯基)乙基]-IH-咪唑或其藥學(xué)上可接受的鹽。
12.用于制備權(quán)利要求I至11任一項(xiàng)中所述的化合物的方法，包括使式(II)的化合物與式(III)的化合物在合適的反應(yīng)介質(zhì)中反應(yīng)
13.用于制備權(quán)利要求I至11任一項(xiàng)中所述的化合物的方法，包括使式(II)的化合物與式(III)的化合物在反應(yīng)介質(zhì)中反應(yīng)，
14.如權(quán)利要求13中所述的方法，其中極性有機(jī)溶劑選自丙酮、甲乙酮及其其混合物。
15.如權(quán)利要求14中所述的方法，其中極性有機(jī)溶劑是丙酮。
16.如權(quán)利要求13中所述的方法,其中強(qiáng)堿包含選自堿金屬和堿土金屬的兀素。
17.如權(quán)利要求13中所述的方法，其中強(qiáng)堿選自氫氧化鈉和氫氧化鉀。
18.如權(quán)利要求13中所述的方法，其中有機(jī)鹽是堿性三乙基鋁芐基氯化銨。
19.如權(quán)利要求13所述的方法，其中所述中間體(II)和(III)具有任選地選自三苯甲基、N，N- 二甲磺酰胺基、對(duì)甲氧基苯磺酰胺基、苯磺酰胺基和/或N-2-四氫吡喃基胺的保護(hù)基。
20.中間體化合物，其特征在于其是式(II)
21.中間體化合物，其特征在于其是式(III)
22.權(quán)利要求1-11任一項(xiàng)中所述的化合物和/或其混合物的用途，用于抑制和/或阻滯微生物的增殖和/或存活。
23.根據(jù)權(quán)利要求22的用途，其中微生物是病原體。
24.根據(jù)權(quán)利要求22或23的用途，其中微生物是真菌。
25.根據(jù)權(quán)利要求24的用途，其中真菌選自曲霉屬(Aspergilus)、小孢子菌屬(Microsporum)、表皮癖菌屬(Epidermophyton)、毛癖菌屬(Trichophyton)、假絲酵母屬(Candida)、須霉屬(Phycomyces)、接合菌屬(Zygomyces)、根霉(Rhizopus)、毛霉屬(Mucor)、腐化米霉菌(Absidia)、馬拉色菌屬(Malassezia)、外瓶霉屬(Exophiala)、毛結(jié)節(jié)菌屬(Piedraia)、毛抱子菌屬(Trichosporum)、抱子絲菌(Sporothrix)、芽枝霉屬(Cladosporium)、瓶霉屬(Phialophora)、著色真菌屬(Fosecaea)、組織胞楽■菌屬(Histoplasma)、球抱子菌屬(Coccidioides)、鍵刀霉屬(Fusarium)、青霉屬(Penicillium)、芽生菌屬(Blastomyces)、隱球菌屬(Cryptococcus)、副球抱子菌屬(Paracoccidioides)、足放線病菌屬(Scedosporium)、酵母屬(Sacharomyces)、毛結(jié)節(jié)菌屬(Piedraia)、放線菌屬(Actinomyces)、角質(zhì)霉菌屬(Keratinomyces)、奈尼茲皮真菌屬(Nannizia)、子囊菌屬(Arthroderma)、木節(jié)霉屬(Ctenomyces)、油壺菌屬(Olpidium)、節(jié)壺菌屬(Physodema)、集壺菌屬(Sacharomyces)、疫霉菌(Phytophora)、輪枝孢菌屬(Verticillium)、粘帚霉屬(Gliocladium)、斑疲盤菌屬(Rhytisma)、核盤菌屬(Sclerotinia)、蛇口 殼屬(Ophiostoma)、散斑殼屬(Lophiodermium)、痂囊腔菌屬 (Elsinoe)、煤炱屬(Capnodium)、小球殼屬(Mycosphaerella)、黑星菌屬(Venturia)、 頂囊殼屬(Gaeumannomyces)、交鏈孢屬(Alternaria)、雙極霉屬(Bipolaris)、葡萄孢 屬(Botrytis)、尾孢屬(Cercospora)、色ニ孢屬(Diplodia)、德氏霉屬(Dreschlera)、 突臍螺孢屬(Exerohilum)、莖點(diǎn)霉屬(Phoma)、擬莖點(diǎn)霉屬(Phomopsis)、絲核菌屬 (Rhisoctonia)、柄鎊菌屬(Puccinia)、白粉菌屬(Erysphe)、球針殼屬(Phyllactinia)、 鉤絲殼屬(Uncinula)、多胞銹菌屬(Phragmidium)、柵銹菌屬(Melampsora)、彎孢殼屬 (Eutypha)、炭團(tuán)菌屬(Hypoxylon)、炭角菌屬(Xylaria)、角擔(dān)菌屬(Ceratobasidium)、異 擔(dān)孔菌屬(Heterobasidion)、亡革菌屬(Thanatephorus)和蜜環(huán)菌屬(Armillaria)。
26.根據(jù)權(quán)利要求24的用途，其中真菌是皮膚真菌。
27.根據(jù)權(quán)利要求26的用途，其中皮膚真菌選自表皮癬菌屬(Epidermophytonsp)、小 抱子菌屬(Microsporum sp)和毛癬菌屬(Trycophyton sp)。
28.根據(jù)權(quán)利要求22或23的用途，其中微生物是細(xì)菌。
29.根據(jù)權(quán)利要求28的用途，其中細(xì)菌選自放線菌屬(Actinomyces)、棒狀桿菌 屬(Corynebacterium)、分支桿菌屬(Mycobacterium)、諾卡氏菌屬(Nocardia)、芽抱桿 菌屬(Bacillus)、雙歧桿菌屬(Bifidobacterium)、梭菌屬(Clostridium)、丹毒絲菌 屬(Erysipelothrix)、李斯特菌屬(Listeria)、葡萄球菌屬(Staphylococcus)、鏈球菌 屬(Streptococcus)、肺炎球菌(Pneumococcus)、微粒抱子蟲屬(Anaplasma)、埃利希氏 體屬(Ehrlichia)、新立克次氏體屬(Neorickettsia)、沃爾巴克氏體屬(Wolbachia)、 擬桿菌屬(Bacterioides)、巴爾通體屬(Bartonella)、博德特菌屬(Bordetella)、疏 螺旋體屬(Borrelia)、布魯桿菌屬(Brucella)、伯克霍爾德菌屬(Burkholderia)、彎 曲桿菌屬(Campylobacter)、衣原體屬(Chlamydia)、嗜衣原體屬(Chlamydophila)、 埃希氏菌屬(Escherichia)、克雷伯氏菌屬(Klebsiella)、變形桿菌屬(Proteus)、沙 門氏菌屬(Salmonella)、沙雷菌屬(Serratia)、耶爾森菌屬(Yersinia)、梭桿菌屬 (Fusobacterium)、纏繞桿菌屬(Helicobacter)、不動(dòng)桿菌屬(Acinetobacter)、支原體 屬(Mycoplasma)、脲解支原體屬(Ureaplasma)、奈瑟氏菌屬(Neisseria)、腦膜炎球菌 (Meningococcus)、放線桿菌屬(Actinobacillus)、嗜血桿菌屬(Haemophilus)、巴氏桿菌 屬(Pasteurella)、假單胞菌屬(Pseudomonas)、立克次氏體屬(Rickettsia)與密螺旋體屬 (Treponema)。
30.根據(jù)權(quán)利要求22或23的用途，其中微生物是原生動(dòng)物。
31.根據(jù)權(quán)利要求30的用途，其中原生動(dòng)物選自變形體屬(Plasmodium)、 弓形體屬(Toxoplasma)、小袋蟲屬(Balantidium)、球蟲目(Coccidia)、隱孢子蟲 屬(Cryptosporidium)、環(huán)孢子蟲屬(Cyclospora)、等孢球蟲屬(Isospora)、肌囊 蟲屬(Sarcocystis)、巴貝斯屬(Babesia)、泰勒蟲屬(Theileria)、雙核阿米巴 屬(Dientamoeba)、賈第蟲屬(Gidrdia)、利什曼原蟲屬(Leishmania)、棘阿米巴屬 (Acanthamoeba)、芽囊原蟲屬(Blastocystis)、微粒孢子蟲屬(Anaplasma)、埃利希氏體屬 (Ehrlichia)、毛滴蟲屬(Trychomonas)、維蟲屬(Trypanosoma)、賈弟蟲屬(Giardia)和內(nèi) 阿米巴屬(Entamoeba)。
32.權(quán)利要求1-11所述的任一化合物和/或其混合物的用途，用于治療和/或預(yù)防個(gè)體中微生物的移殖。
33.根據(jù)權(quán)利要求32的用途，其中微生物是病原體。
34.根據(jù)權(quán)利要求32或33的用途，其中微生物是真菌。
35.根據(jù)權(quán)利要求34的用途，其中真菌選自曲霉屬(Aspergilus)、小孢子菌屬(Microsporum)、表皮癬菌屬(Epidermophyton)、毛癬菌屬(Trichophyton)、假絲酵母屬(Candida)、須霉屬(Phycomyces)、接合菌屬(Zygomyces)、根霉屬(Rhizopus)、毛霉屬(Mucor)、腐化米霉菌(Absidia)、馬拉色菌屬(Malassezia)、外瓶霉屬(Exophiala)、毛結(jié)節(jié)菌屬(Piedraia)、毛抱子菌屬(Trichosporum)、抱子絲菌(Sporothrix)、芽枝霉屬(Cladosporium)、瓶霉屬(Phialophora)、著色真菌屬(Fosecaea)、組織胞衆(zhòng)菌屬(Histoplasma)、球抱子菌屬(Coccidioides)、德刀霉屬(Fusarium)、青霉屬(Penicillium)、芽生菌屬(Blastomyces)、隱球菌屬(Cryptococcus)、副球抱子菌屬(Paracoccidioides)、足放線病菌屬(Scedosporium)、酵母屬(Sacharomyces)、毛結(jié)節(jié)菌屬(Piedraia)、放線菌屬(Actinomyces)、角質(zhì)霉菌屬(Keratinomyces)、奈尼茲皮真菌屬(Nannizia)、子囊菌屬(Arthroderma)、柿霉屬(Ctenomyces)、油壺菌屬(Olpidium)、節(jié)壺菌屬(Physodema)、集壺菌屬(Sacharomyces)、疫霉菌(Phytophora)、輪枝孢菌屬(Verticillium)、粘帚霉屬(Gliocladium)、斑癒盤菌屬(Rhytisma)、核盤菌屬(Sclerotinia)、蛇口殼屬(Ophiostoma)、散斑殼屬(Lophiodermium)、痂囊腔菌屬(Elsinoe)、煤炱屬(Capnodium)、小球殼屬(Mycosphaerella)、黑星菌屬(Venturia)、頂囊殼屬(Gaeumannomyces)、交鏈孢屬(Alternaria)、雙極霉屬(Bipolaris)、葡萄孢屬(Botrytis)、尾孢屬(Cercospora)、色二孢屬(Diplodia)、德氏霉屬(Dreschlera)、突臍螺孢屬(Exerohilum)、莖點(diǎn)霉屬(Phoma)、擬莖點(diǎn)霉屬(Phomopsis)、絲核菌屬(Rhisoctonia)、柄鎊菌屬(Puccinia)、白粉菌屬(Erysphe)、球針殼屬(Phyllactinia)、鉤絲殼屬(Uncinula)、多胞銹菌屬(Phragmidium)、柵銹菌屬(Melampsora)、彎孢殼屬(Eutypha)、炭團(tuán)菌屬(Hypoxylon)、炭角菌屬(Xylaria)、角擔(dān)菌屬(Ceratobasidium)、異擔(dān)孔菌屬(Heterobasidiom)、亡革菌屬(Thanatephorus)和蜜環(huán)菌屬(Armillaria)。
36.根據(jù)權(quán)利要求34的用途，其中真菌是皮膚真菌。
37.根據(jù)權(quán)利要求36的用途，其中皮膚真菌選自表皮癬菌屬(Epidermophytonsp)、小抱子菌屬(Microsporum sp)和毛癬菌屬(Trycophyton sp)。
38.根據(jù)權(quán)利要求32或33的用途，其中微生物是細(xì)菌。
39.根據(jù)權(quán)利要求38的用途，其中細(xì)菌選自以下屬放線菌屬(Actinomyces)、棒狀桿菌屬(Corynebacterium)、分支桿菌屬(Mycobacterium)、諾卡氏菌屬(Nocardia)、芽抱桿菌屬(Bacillus)、雙歧桿菌屬(Bifidobacterium)、梭菌屬(Clostridium)、丹毒絲菌屬(Erysipelothrix)、李斯特菌屬(Listeria)、葡萄球菌屬(Staphylococcus)、鏈球菌屬(Streptococcus)、肺炎球菌(Pneumococcus)、微粒抱子蟲屬(Anaplasma)、埃利希氏體屬(Ehrlichia)、新立克次氏體屬(Neorickettsia)、沃爾巴克氏體屬(Wolbachia)、擬桿菌屬(Bacterioides)、巴爾通體屬(Bartonella)、博德特菌屬(Bordetella)、疏螺旋體屬(Borrelia)、布氏桿菌屬(Brucella)、伯克霍爾德菌屬(Burkholderia)、彎曲桿菌屬(Campylobacter)、衣原體屬(Chlamydia)、嗜衣原體屬(Chlamydophila)、埃希氏菌屬(Escherichia)、克雷伯氏菌屬(Klebsiella)、變形桿菌屬(Proteus)、沙n p_js (salm§ellar^__ll(serratiars^m p_ll(Yersiniar藤 l-H_ll (Fusobacterium) ^00^0 0 (Helicobacter) y-^&lf 爾 _ (Acinetobacter) 銅甚 31(MycoplasmarIM^^^^ll(ureaplasmarm_ p__ (NeisseriarSI誇襟 _ (Meningococcus) 煉！f 爾 _ (Actinobacillus) vsifllf 爾 _ (Haemophilus) > EFPlf 爾 m(pasteurellarjg.^__ (pseudomonasr^^拜汗甚_ (Rickettsia)<lITEi藏靜甚 _ (Treponema)。
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47.根據(jù)權(quán)利要求45的用途，其中真菌是皮膚真菌。
48.根據(jù)權(quán)利要求47的用途,其中皮膚真菌選自表皮癬菌屬(Epidermophytonsp)、小抱子菌屬(Microsporum sp)和毛癖菌屬(Trycophyton sp)。
49.根據(jù)權(quán)利要求42至44中任一項(xiàng)的用途，其中病況和/或疾病選自小孢子頭癬、白禿、癬膿腫、發(fā)癬菌性頭癬、“蠶豆”癬、須癬、體癬、腳癬、股癬、耳癬、疊瓦癬、指甲癬、花斑糠疹、糠秕孢子菌毛囊炎、黑癬、黑色毛結(jié)節(jié)菌病、毛孢子菌病、口腔念珠菌病、外陰陰道念珠菌病、龜頭包皮念珠菌病、擦爛性念珠菌病、毛囊念珠菌病、粘膜皮膚念珠菌病、副球孢子菌病、瘢痕疙瘩性芽生菌病、著色真菌病、孢子絲菌病、足分支菌病、肺組織胞漿菌病、暗色絲狀菌病、蟲霉病、毛真菌病、隱球菌病、球霉菌病、北美芽生菌病和/或鼻孢子菌病。
50.根據(jù)權(quán)利要求42至44中任一項(xiàng)的用途，其中微生物是細(xì)菌。
51.根據(jù)權(quán)利要求50的用途，其中細(xì)菌選自放線菌屬(Actinomyces)、棒狀桿菌屬(Corynebacterium)、分支桿菌屬(Mycobacterium)、諾卡氏菌屬(Nocardia)、芽抱桿菌屬(Bacillus)、雙歧桿菌屬(Bifidobacterium)、梭菌屬(Clostridium)、丹毒絲菌屬(Erysipelothrix)、李斯特菌屬(Listeria)、葡萄球菌屬(Staphylococcus)、鏈球菌菌(Streptococcus)、肺炎球菌(Pneumococcus)、微粒抱子蟲屬(Anaplasma)、埃利希氏體屬(Ehrlichia)、新立克次氏體屬(Neorickettsia)、沃爾巴克氏體屬(Wolbachia)、類菌體(Bacterioides)、巴爾通體屬(Bartonella)、博德特氏菌(Bordetella)、疏螺旋體屬(Borrelia)、布氏桿菌屬(Brucella)、伯克霍爾德菌屬(Burkholderia)、彎曲桿菌屬(Campylobacter)、衣原體屬(Chlamydia)、嗜衣原體屬(Chlamydophila)、埃希氏菌屬(Escherichia)、克雷伯氏菌屬(Klebsiella)、變形桿菌屬(Proteus)、沙門氏菌屬(Salmonella)、沙雷菌屬(Serratia)、耶爾森氏菌屬(Yersinia)、梭桿菌屬(Fusobacterium)、纏繞桿菌屬(Helicobacter)、不動(dòng)桿菌屬(Acinetobacter)、支原體屬(Ureaplasma)、解脲支原體屬(Ureaplasma)、奈瑟氏菌屬(Neisseria)、腦膜炎球菌(Meningococcus)、放線桿菌屬(Actinobacillus)、嗜血桿菌屬(Haemophilus)、巴氏桿菌屬(Pasteurella)、假單胞桿菌屬(Pseudomonas)、立克次氏體屬(Rickettsia)與密螺旋體屬(Treponema)。
52.根據(jù)權(quán)利要求42-44中任一項(xiàng)的用途，其中病況和/或疾病選自放線菌病、惠普爾病、白喉、紅癬麻瘋病、Buruli潰瘍、副結(jié)核病、肺結(jié)核、結(jié)核瘤、心包炎、紅斑、足分支菌病、炭疽、肉毒中毒、小腸結(jié)腸炎、腸毒血癥、氣性壞疽、破傷風(fēng)、丹毒、腦膜炎、肺炎、癤病膿皰病、心內(nèi)膜炎、風(fēng)濕樣熱、微粒孢子蟲病、埃里希體病、多發(fā)性血管瘤、布魯氏菌病、惠特莫爾氏病、結(jié)膜炎、性病性淋巴肉芽腫、沙眼、鸚鵡熱、痢疾、肉芽腫瘤、傷寒、副傷寒、齦炎、軍團(tuán)桿菌病、細(xì)螺旋體病、胸膜肺炎、淋病、斑疹傷寒、疼痛、梅毒、癌癥、神經(jīng)梅毒、土拉熱病和霍舌L。
53.根據(jù)權(quán)利要求42至44中任一項(xiàng)的用途，其中微生物是原生動(dòng)物。
54.根據(jù)權(quán)利要求53的用途，其中原生動(dòng)物選自瘧原蟲屬(Plasmodium)、弓形體屬(Toxoplasma)、小袋蟲屬(Balantidium)、球蟲目(Coccidia)、隱孢子蟲屬(Cryptosporidium)、環(huán)孢子蟲屬(Cyclospora)、等孢球蟲屬(Isospora)、肌囊 蟲屬(Sarcocystis)、巴貝斯屬(Babesia)、泰勒蟲屬(Theileria)、雙核阿米巴 屬(Dientamoeba)、賈第蟲屬(Gidrdia)、利什曼原蟲屬(Leishmania)、棘阿米巴屬 (Acanthamoeba)、芽囊原蟲屬(Blastocystis)、微粒孢子蟲屬(Anaplasma)、埃利希氏體屬 (Ehrlichia)、毛滴蟲屬(Trychomonas)、維蟲屬(Trypanosoma)、賈弟蟲屬(Giardia)與內(nèi) 阿米巴屬(Entamoeba)。
55.根據(jù)權(quán)利要求42-44中任一項(xiàng)的用途，其中病況和/或疾病選自瘧疾、弓形蟲病、小 袋纖毛蟲病、球孢子蟲病、隱孢球蟲病、環(huán)孢子蟲病、等孢球蟲病、肉孢子蟲病、巴貝斯蟲病、 媾疫、泰勒蟲病、錐蟲病、雙核阿米巴病、賈第蟲病、利什曼原蟲病、滴蟲病、美洲錐蟲病、阿 米巴病與變形蟲樣痢疾。
56.權(quán)利要求1至11任一項(xiàng)中所述的化合物或其混合物的用途，用于制備治療和預(yù)防 個(gè)體中與微生物相關(guān)的病況和/或疾病的藥物。
57.根據(jù)權(quán)利要求56的用途，其中個(gè)體是哺乳動(dòng)物。
58.齏鈽漭浬酬誥57SS陳，斛丑3鵠咎蓉裥A。
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60.滿舖齊^酬妹S3油陳，K丑￥_陣皿" _ (ASPergilUS),、hs^_js(Microsporum) >^兩薇_|1(EPidermOPhytOn) ΛΓΙΗ^爾Si(il&cp^d§rjg 隊(duì)職Φm(Candida) λ 強(qiáng)獅Si(PhyCOmyCeS) Λ^φ _ _ (ZygOmyCeS) Λ^ jS (RhiZOPUS) ΛΛ\獅31(MUCOr) ΛΜ4^^ _ (AbSidia) Λ^^[*_Ι1(MalaSSeZia)^hs獅31(EXOPhiala) λriu雖請(qǐng)爾 iS (Piedraia) ΛΓΙΗ^^_Ι1(TriChOSPOrUm) 二啤^隊(duì)爾(SPOrOthriX) 乂袖羅獅Si(CladOSPOriUm) λ 識(shí)獅Si(PhialOPhOra) λ 雌龐Μ_Μ(FOSeCaea) λ 降免諸游爾 iS (HiStOPlaSma) >襟^^爾_ (COCCidiOideS) Λ#ζι 獅Si(FUSariUm) > 雄獅m(PeniCilliUm) Λ^Η 爾Si(Blastomyces) ΛΡVH妹 _|1(CryptoCOCCUS) ΛΜνΗ妹SHJ爾M(Paracoccidioides) λ 如鍵煉a爾Si(SCedOSPOriUm) > 職相爾Si(SaCharOmyCeS) λ^雖請(qǐng)_|1(Piedraia) >鍵煉 _|1(Actinomyces) λ 油^獅 _ jS (KeratinOmyCeS) λ 漸jS 辦兩(NanniZia) Λ^ _Ι1(ArthrOderma) Λ^獅31(CtenOmyCeS) Λ _ jS(OlPidiUm) Λ^ 爾31(PhySOdema) Λ 爾31(SaCharOmyCeS) Λ^獅爾(PhytOPhOra) λ^羅菡 _Ι1(VertiCilliUm) ΛΙΠ?！お{31(GliOCladiUm) Λ^· _Ι1(RhytiSma) λ 貧 __Ι1(SClerOtinia) λ^π^μ(OPhiOStOma) λ 舞譜^_ (LOPhiOdermiUm) >碧贓商 _m(ElSinOe) 妙 iS Capnodium) λ、h^>M31(MyCOSPhaerella) Λ_Μ 爾 (VentUria) λI 撕31(GaeUmannOmyCeS) Λ)<>潘sll(Alternaria) Λ^_獅31(BiPOlariS) ΛΛΛ^31(BOtrytiS) Λ^^ιι(CerCOSPOra) Λ^π^ιι(DiPlOdia) λ _ ρ獅Si(DreSChlera) λ淑銀纖？& _ (EXerOhilUm) > _ 辦獅 jg (PhOma) λ 造^ 獅 jS (PhOmOPSiS) ^^000(RhiSOCtOnia) >敦織爾 (PUCCinia) λ 瓜翠爾Si(Eryspher^ff^js (PhyllaCtinia) λ惡隊(duì)>Mjs (UnCinUla) >^諸^__ (PhragmidiUm) Λ#^_Ι1(MelamPSOra) ΛΑ^^ΙΙ(EUtyPha) λ^μ_31(HyPOXylOn) >雜油_|1(Xylaria) λ 油 (CeratObaSidiUm) Λ%Ji L 爾31(HeterObaSidiOn) λ t 倆爾iS (ThanatePhOrUS)^ ^ 爾 _ (Armillaria)。
61.齏鈽 ^酬誥ssa陳，K丑￥_裥滸渚￥_。
62. ^^妹613油陳，料丑兩索￥_陣皿^兩薇__ (EPidermOPhytOnSP) >S抱子菌屬(Microsporum sp)和毛癬菌屬(Trycophyton sp)。
63.根據(jù)權(quán)利要求56至58中任一項(xiàng)的用途，其中病況和/或疾病選自小孢子頭癬、白禿、癬膿腫、發(fā)癬菌性頭癬、“蠶豆”癬、須癬、體癬、腳癬、股癬、耳癬、疊瓦癬、指甲癬、花斑糠疹、糠秕孢子菌毛囊炎、黑癬、黑色毛結(jié)節(jié)菌病、毛孢子菌病、口腔念珠菌病、外陰陰道念珠菌病、龜頭包皮念珠菌病、擦爛性念珠菌病、毛囊念珠菌病、粘膜皮膚念珠菌病、副球孢子菌病、瘢痕疙瘩性芽生菌病、著色真菌病、孢子絲菌病、足分支菌病、肺組織胞漿菌病、暗色絲狀菌病、蟲霉病、毛真菌病、隱球菌病、球霉菌病、北美芽生菌病和/或鼻孢子菌病。
64.根據(jù)權(quán)利要求56至58中任一項(xiàng)的用途，其中微生物是細(xì)菌。
65.根據(jù)權(quán)利要求64的用途，其中細(xì)菌選自放線菌屬(Actinomyces)、棒狀桿菌屬(Corynebacterium)、分支桿菌屬(Mycobacterium)、諾卡氏菌屬(Nocardia)、芽抱桿菌屬(Bacillus)、雙歧桿菌屬(Bif idobacterium)、梭菌屬(Clostridium)、丹毒絲菌屬(Erysipelothrix)、李斯特菌屬(Listeria)、葡萄球菌屬(Staphylococcus)、鏈球菌菌(Streptococcus)、肺炎球菌(Pneumococcus)、微粒抱子蟲屬(Anaplasma)、埃利希氏體屬(Ehrlichia)、新立克次氏體屬(Neorickettsia)、沃爾巴克氏體屬(Wolbachia)、類菌體(Bacterioides)、巴爾通體屬(Bartonella)、博德特氏菌(Bordetella)、疏螺旋體屬(Borrelia)、布氏桿菌屬(Brucella)、伯克霍爾德菌屬(Burkholderia)、彎曲桿菌屬(Campylobacter)、衣原體屬(Chlamydia)、嗜衣原體屬(Chlamydophila)、埃希氏菌屬(Escherichia)、克雷伯氏菌屬(Klebsiella)、變形桿菌屬(Proteus)、沙門氏菌屬(Salmonella)、沙雷菌屬(Serratia)、耶爾森氏菌屬(Yersinia)、梭桿菌屬(Fusobacterium)、纏繞桿菌屬(Helicobacter)、不動(dòng)桿菌屬(Acinetobacter)、支原體屬(Ureaplasma)、解脲支原體屬(Ureaplasma)、奈瑟氏菌屬(Neisseria)、腦膜炎球菌(Meningococcus)、放線桿菌屬(Actinobacillus)、嗜血桿菌屬(Haemophilus)、巴氏桿菌屬(Pasteurella)、假單胞桿菌屬(Pseudomonas)、立克次氏體屬(Rickettsia)與密螺旋體屬(Treponema)。
66.根據(jù)權(quán)利要求56至58中任一項(xiàng)的用途，其中病況和/或疾病選自放線菌病、惠普爾病、白喉、紅癬麻瘋病、布路里潰瘍、副結(jié)核病、肺結(jié)核、結(jié)核瘤、心包炎、紅斑、足分支菌病、炭疽、肉毒中毒、小腸結(jié)腸炎、腸毒血癥、氣性壞疽、破傷風(fēng)、丹毒、腦膜炎、肺炎、癤病、膿皰病、心內(nèi)膜炎、風(fēng)濕樣熱、微粒孢子蟲病、埃里希體病、多發(fā)性血管瘤、布魯氏菌病、惠特莫爾氏病、結(jié)膜炎、性病性淋巴肉芽腫、沙眼、鸚鵡熱、痢疾、肉芽腫瘤、傷寒、副傷寒、齦炎、軍團(tuán)桿菌病、細(xì)螺旋體病、胸膜肺炎、淋病、斑疹傷寒、疼痛、梅毒、癌癥、神經(jīng)梅毒、土拉熱病與霍亂。
67.根據(jù)權(quán)利要求56至58中任一項(xiàng)的用途，其中微生物是原生動(dòng)物。
68.根據(jù)權(quán)利要求67的用途，其中原生動(dòng)物選自瘧原蟲屬(Plasmodium)、弓形體屬(Toxoplasma)、小袋蟲屬(Balantidium)、球蟲目(Coccidia)、隱孢子蟲屬(Cryptosporidium)、環(huán)孢子蟲屬(Cyclospora)、等孢球蟲屬(Isospora)、肌囊蟲屬(Sarcocystis)、巴貝斯屬(Babesia)、泰勒蟲屬(Theileria)、雙核阿米巴屬(Dientamoeba)、賈第蟲屬(Giardia)、利什曼原蟲屬(Leishmania)、棘阿米巴屬(Acanthamoeba)、芽囊原蟲屬(Blastocystis)、微粒孢子蟲屬(Anaplasma)、埃利希氏體屬(Ehrlichia)、毛滴蟲屬(Trychomonas)、維蟲屬(Trypanosoma)、賈弟蟲屬(Giardia)與內(nèi)阿米巴屬(Entamoeba)。
69.根據(jù)權(quán)利要求56至58中任一項(xiàng)的用途，其中病況和/或疾病選自瘧疾、弓形蟲病、 小袋纖毛蟲病、球孢子蟲病、隱孢球蟲病、環(huán)孢子蟲病、等孢球蟲病、肉孢子蟲病、巴貝斯蟲 病、媾疫、泰勒蟲病、錐蟲病、雙核阿米巴病、賈第蟲病、利什曼原蟲病、滴蟲病、美洲錐蟲病、 阿米巴病與變形蟲樣痢疾。
70.權(quán)利要求1至11任一項(xiàng)所述的化合物或其混合物的用途，用于制備抑制微生物的 增殖和/或存活的藥物。
71.根據(jù)權(quán)利要求70的用途，其中微生物是真菌。
72.根據(jù)權(quán)利要求71的用途，其中真菌選自曲霉屬(Aspergilus)、小孢子菌屬 (Microsporum)、表皮癬菌屬(Epidermophyton)、毛癬菌屬(Trichophyton)、假絲酵母 屬(Candida)、須霉屬(Phycomyces)、接合菌屬(Zygomyces)、根霉屬(Rhizopus)、毛霉 屬(Mucor)、腐化米霉菌(Absidia)、馬拉色菌屬(Malassezia)、外瓶霉屬(Exophiala)、 毛結(jié)節(jié)菌屬(Piedraia)、毛抱子菌屬(Trichosporum)、抱子絲菌(Sporothrix)、芽 枝霉屬(Cladosporium)、瓶霉屬(Phialophora)、著色真菌屬(Fosecaea)、組織胞 衆(zhòng)菌屬(Histoplasma)、球抱子菌屬(Coccidioides)、德刀霉屬(Fusarium)、青霉 屬(Penicillium)、芽生菌屬(Blastomyces)、隱球菌屬(Cryptococcus)、副球抱子菌 屬(Paracoccidioides)、足放線病菌屬(Scedosporium)、酵母菌屬(Sacharomyces)、 毛結(jié)節(jié)菌屬(Piedraia)、放線菌屬(Actinomyces)、角質(zhì)霉菌屬(Keratinomyces)、奈 尼茲皮真菌屬(Nannizia)、子囊菌屬(Ar thro derma)、柿霉屬(Ctenomyces)、油壺菌屬 (Olpidium)、節(jié)壺菌屬(Physodema)、集壺菌屬(Sacharomyces)、疫霉菌(Phytophora)、 輪枝孢菌屬(Verticillium)、粘帚霉屬(Gliocladium)、斑癒盤菌屬(Rhytisma)、核盤 菌屬(Sclerotinia)、蛇 口殼屬(Ophiostoma)、散斑殼屬(Lophiodermium)、痂囊腔菌 屬(Elsinoe)、煤炱屬 Capnodium)、小球殼屬(Mycosphaerella)、黑星菌屬(Venturia)、 頂囊殼屬(Gaeumannomyces)、交鏈孢屬(Alternaria)、雙極霉屬(Bipolaris)、葡萄孢 屬(Botrytis)、尾孢屬(Cercospora)、色二孢屬(Diplodia)、德氏霉屬(Dreschlera)、 突臍螺孢屬(Exerohilum)、莖點(diǎn)霉屬(Phoma)、擬莖點(diǎn)霉屬(Phomopsis)、絲核菌屬 (Rhisoctonia)、柄鎊菌屬(Puccinia)、白粉菌屬(Erysphe)、球針殼屬(Phyllactinia)、 鉤絲殼屬(Uncinula)、多胞銹菌屬(Phragmidium)、柵銹菌屬(Melampsora)、彎孢殼屬 (Eutypha)、炭團(tuán)菌屬(Hypoxylon)、炭角菌屬(Xylaria)、角擔(dān)菌屬(Ceratobasidium)、異 擔(dān)孔菌屬(Heterobasidion)、亡革菌屬(Thanatephorus)和蜜環(huán)菌屬(Armillaria)。
73.根據(jù)權(quán)利要求71的用途，其中真菌是皮膚真菌。
74.根據(jù)權(quán)利要求73的用途，其中皮膚真菌選自表皮癬菌屬(Epidermophy ton sp)、小 抱子菌屬(Microsporum sp)和毛癬菌屬(Trycophyton sp)。
75.根據(jù)權(quán)利要求70的用途，其中微生物是細(xì)菌。
76.根據(jù)權(quán)利要求75的用途，其中細(xì)菌選自以下屬放線菌屬(Actinomyces)、棒狀 桿菌屬(Corynebacterium)、分支桿菌屬(Mycobacterium)、諾卡氏菌屬(Nocardia)、芽 抱桿菌屬(Bacillus)、雙歧桿菌屬(Bifidobacterium)、梭菌屬(Clostridium)、丹毒絲 菌屬(Erysipelothrix)、李斯特菌屬(Listeria)、葡萄球菌屬(Staphylococcus)、鏈球 菌菌(Streptococcus)、肺炎球菌(Pneumococcus)、微粒抱子蟲屬(Anaplasma)、埃利希 12氏體屬(Ehrlichia)、新立克次氏體屬(Neorickettsia)、沃爾巴克氏體屬(Wolbachia)、類菌體(Bacterioides)、巴爾通體屬(Bartonella)、博德特氏菌(Bordetella)、疏螺旋體屬(Borrelia)、布氏桿菌屬(Brucella)、伯克霍爾德菌屬(Burkholderia)、彎曲桿菌屬(Campylobacter)、衣原體屬(Chlamydia)、嗜衣原體屬(Chlamydophila)、埃希氏菌屬(Escherichia)、克雷伯氏菌屬(Klebsiella)、變形桿菌屬(Proteus)、沙門氏菌屬(Salmonella)、沙雷菌屬(Serratia)、耶爾森氏菌屬(Yersinia)、梭桿菌屬(Fusobacterium)、纏繞桿菌屬(Helicobacter)、不動(dòng)桿菌屬(Acinetobacter)、支原體屬(Ureaplasma)、解脲支原體屬(Ureaplasma)、奈瑟氏菌屬(Neisseria)、腦膜炎球菌(Meningococcus)、放線桿菌屬(Actinobacillus)、嗜血桿菌屬(Haemophilus)、巴氏桿菌屬(Pasteurella)、假單胞桿菌屬(Pseudomonas)、立克次氏體屬(Rickettsia)與密螺旋體屬(Treponema)。
77.根據(jù)權(quán)利要求70的用途，其中微生物是原生動(dòng)物。
78.根據(jù)權(quán)利要求77的用途，其中原生動(dòng)物選自瘧原蟲屬(Plasmodium)、弓形體屬(Toxoplasma)、小袋蟲屬(Balantidium)、球蟲目(Coccidia)、隱孢子蟲屬(Cryptosporidium)、環(huán)孢子蟲屬(Cyclospora)、等孢球蟲屬(Isospora)、肌囊蟲屬(Sarcocystis)、巴貝斯屬(Babesia)、泰勒蟲屬(Theileria)、雙核阿米巴屬(Dientamoeba)、賈第蟲屬(Giardia)、利什曼原蟲屬(Leishmania)、棘阿米巴屬(Acanthamoeba)、芽囊原蟲屬(Blastocystis)、微粒孢子蟲屬(Anaplasma)、埃利希氏體屬(Ehrlichia)、毛滴蟲屬(Trychomonas)、維蟲屬(Trypanosoma)、賈弟蟲屬(Giardia)與內(nèi)阿米巴屬(Entamoeba)。
79.權(quán)利要求I至11任一項(xiàng)中所述的化合物或其混合物的用途，作為抗真菌藥。
80.權(quán)利要求79的用途，作為抑真菌劑和/或殺真菌劑。
81.權(quán)利要求I至11任一項(xiàng)中所述的化合物或其混合物的用途，用于制造具有抗真菌作用的藥物。
82.權(quán)利要求81的用途，其中藥物具有抑制真菌作用和/或殺真菌劑。
83.治療和/或預(yù)防與微生物有關(guān)的病況和/或疾病的方法，包括在哺乳動(dòng)物中施用有效量的權(quán)利要求I至11任一項(xiàng)中所述的至少一種化合物或其混合物。
84.藥物組合物，包括權(quán)利要求I至11任一項(xiàng)中所述的至少一種化合物作為有效成分，和一種或多種藥學(xué)上可接受的賦形劑。
85.藥物組合物，包括選自下述的至少一種化合物作為有效成分 .1-[2-(2，4-二氯苯基)-2-{[4-(三氟甲基)卞基]氧}乙基]-IH-咪唑，或其藥學(xué)上可接受的鹽； .1-[2-(2，4-二氯苯基)-2-{[4-(三氟甲基)芐基]氧}乙基]-1H-1，2，4-三唑； .1-[2-(2，4-二氯苯基)-2-{[4-(三氟甲基)芐基]氧}乙基]-4H-1，2，4-三唑； .1-[2-(2，4-二氯苯基)]-2-({4-[(2-苯基)-2!1-四唑基]芐基}氧)乙基]-IH-咪唑； .1-{2-[(4/ -氯聯(lián)苯-4-基)甲氧基]-2-(2，4-二氯苯基)乙基}-IH-咪唑； .1-[2-(聯(lián)苯-4-基甲氧基)-2-(2，4_ 二氯苯基)乙基]-IH-咪唑， 和一種或多種藥物上可接受的賦形劑。
86.根據(jù)權(quán)利要求84至85中任一項(xiàng)的藥物組合物，用于局部、口服、腸胃外或腹內(nèi)施用。
87.根據(jù)權(quán)利要求86的藥物組合物，其中它用于局部施用。
88.根據(jù)權(quán)利要求86的藥物組合物，其中它用于口服施用。
89.根據(jù)權(quán)利要求84和85的藥物組合物，其中有效成分的濃度在O.OOl至IOOOmg的范圍內(nèi)變動(dòng)。
90.藥物，包含權(quán)利要求I至11任一項(xiàng)中所述的至少一種化合物作為有效成分，和一種或多種藥學(xué)上可接受的賦形劑。
全文摘要
本發(fā)明描述了作為式(I)芳烷基芐基醚類的抗真菌化合物，其中Ar代表芳基、咪唑基、1，2，4-三唑基、苯并咪唑基；R1、R2、R4和R5獨(dú)立地為氫、鹵素、C1-6烷基；R3代表鹵素、C1-6烷基或O-R′，其中R′代表氫或低級(jí)烷基；R6代表芳基、取代芳基、三氟甲基、三氯甲基或O-R′，其中R′代表氫或低級(jí)烷基；芳基的取代基是鹵素或四唑基；n和m獨(dú)立地代表0與5之間的整數(shù)；條件是當(dāng)Ar是咪唑基時(shí)，R3是氯，R6是p-苯基，且R1、R2、R4和R5是氫，n必須不同于2。當(dāng)n和m不同于0和1時(shí)，R3或R6可以由并不必然相同的取代基代表。本發(fā)明也涉及它們的鹽、溶劑化物、前藥、酯、對(duì)映異構(gòu)體和/或藥學(xué)上可接受的非對(duì)映異構(gòu)體，或其混合物，用于制備這些化合物的方法，中間體化合物，包含此類化合物和/或衍生物(包括這些化合物和/或衍生物)的藥物組合物，以及這些化合物和/或衍生物用于治療和/或預(yù)防由微生物(例如真菌、細(xì)菌和/或原生動(dòng)物)引起的病況和/或疾病、用于抑制所述微生物的增殖和/或存活、用于治療和/或預(yù)防微生物在個(gè)體中移殖和用于制造藥物的用途和方法。
文檔編號(hào)A61K31/4174GK102625800SQ201080038108
公開日2012年8月1日 申請(qǐng)日期2010年8月27日 優(yōu)先權(quán)日2009年8月28日
發(fā)明者A·F·開普勒, C·E·D·C·圖扎瑞姆, M·H·扎伊姆, S·L·薩克瑞 申請(qǐng)人:生物實(shí)驗(yàn)薩紐斯藥物有限公司