專利名稱：人工淚液及治療用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及適于治療人類或其他哺乳動物的干眼癥的人工淚液，其包含蓖麻油與至少一種其他油——例如天然存在的油(例如橄欖油、芝麻油、玉米油等)——的混合物?，F(xiàn)有技術(shù)的描沭=角膜結(jié)膜炎或干眼的典型癥狀包括干燥感、灼熱感和可在白天惡化的沙質(zhì)-砂質(zhì)眼感覺(sandy-gritty eye sensation)。癥狀也可描述為眼睛搔癢、發(fā)癢、刺痛或疲勞。其他癥狀包括疼痛、發(fā)紅、拖拽感和眼后壓迫。由干眼所造成的對眼表面(eye surface)的損害增加了對亮光的不適和敏感性并且兩只眼睛通常都被感染。由于眨眼用淚液覆蓋眼睛，所以其中由于長期用眼而導(dǎo)致眨眼頻率降低的活動使癥狀惡化。這些活動包括長期閱讀、使用電腦、駕駛或看電視。在有風(fēng)、有灰塵或有煙的地區(qū)中、在干燥環(huán)境中、高海拔地區(qū)(包括飛機(jī))中、在濕度低的日子、以及在正使用空調(diào)、電扇或加熱器的區(qū)域中，癥狀會增強(qiáng)。在涼爽、有雨或有霧的天氣、以及在潮濕的地方癥狀會有所減輕。大多數(shù)患有干眼的人會體驗到輕微的刺激而無長期影響。但是，如果這種情況不進(jìn)行治療或變得嚴(yán)重，則它可產(chǎn)生可造成眼損傷的并發(fā)癥，導(dǎo)致視力受損或可能導(dǎo)致視力喪失。長時間地患有干眼可導(dǎo)致眼表面的微小磨損。在加重的情況下，上皮細(xì)胞發(fā)生病變，即鱗狀上皮化生(squamous metaplasia)和有時由于T細(xì)胞定向活化導(dǎo)致的杯狀細(xì)胞喪失。一些嚴(yán)重的情況導(dǎo)致角膜表面增厚、角膜糜爛、點狀角膜炎、上皮缺損、角膜潰瘍、角膜新生血管形成、角膜瘢痕形成、角膜變薄甚至角膜穿孔。形成不穩(wěn)定淚膜的三層淚液中任何一層的異常都可能導(dǎo)致干燥性角膜炎(keratitis sicca)。干燥性角膜結(jié)膜炎通常是由于淚液產(chǎn)生不足。水性淚液層受感染，導(dǎo)致水性淚液缺乏或淚液分泌不足(lacrimal hyposecretion) 0淚腺未產(chǎn)生足夠的淚液以保持整個結(jié)膜和角膜被完整的淚液層覆蓋。這通常發(fā)生于原本健康的人群中。淚液減少與年齡增大有關(guān)。這是在絕經(jīng)后婦女中發(fā)現(xiàn)的最常見的類型。原因包括自發(fā)性、先天性無淚癥、眼球干燥癥、淚腺摘除和感覺性去神經(jīng)支配(sensory denervation)。在罕見情況下，這可為一種膠原血管病的癥狀，所述膠原血管病包括類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、韋格納肉芽腫病(Wegener’ s granulomatosis)和系統(tǒng)性紅斑狼瘡。斯耶格倫綜合征(Sj6gren，S syndrome)以及與斯
耶格倫綜合征有關(guān)的自體免疫性疾病也為與水性淚液不足有關(guān)的癥狀。藥物，例如異維生素A酸(isotretinoin)、鎮(zhèn)靜劑、利尿劑、三環(huán)抗抑郁藥、抗高血壓藥、口服避孕藥、抗組胺齊U、鼾粘膜充血消除藥(nasal decongestant), β -阻滯劑、吩噻嗪、阿托品(atropine)和鎮(zhèn)痛鴉片制劑(pain relieving opiate)(如嗎啡)，可導(dǎo)致或惡化這種癥狀。淚腺被肉狀瘤或腫瘤滲透或者淚腺的放射后纖維化也可導(dǎo)致這種癥狀。干燥性角膜結(jié)膜炎也可由異常的淚液組成造成，所述組成可導(dǎo)致淚液快速蒸發(fā)或過早破壞。如果由快速蒸發(fā)導(dǎo)致，這被稱為蒸發(fā)過強(qiáng)型干眼(evaporative dry eye)。這種情況下，盡管淚腺產(chǎn)生足夠量的淚液，但淚液的蒸發(fā)速率過快。存在淚液中的水損失，從而導(dǎo)致淚液過“咸”或者高滲(hypertonic)。結(jié)果，整個結(jié)膜和角膜在某些活動中或在某些環(huán)境中無法保持被完整的淚液層覆蓋。老年化是干眼的最常見的原因之一。這是由于淚液的產(chǎn)生隨年齡而減少的事實。 這可能是由熱或化學(xué)性灼傷導(dǎo)致，或者由腺病毒導(dǎo)致。糖尿病患者患干眼的風(fēng)險也在增加。眼損傷或者眼球或眼瞼的其他問題，如眼球突出(bulging eye)或眼瞼下垂，可導(dǎo)致干燥性角膜結(jié)膜炎。眼瞼疾病可損害鋪展(spread)淚液所需的復(fù)雜的眨眼動作。所有佩戴隱形眼鏡的人群中約有一半患有干眼。這是因為浮在覆蓋角膜的淚膜上的軟性隱形眼鏡吸收眼中的淚液。屈光矯正手術(shù)(其中在制作角膜瓣時切斷角膜神經(jīng))后也會產(chǎn)生干眼或使其惡化，因為角膜神經(jīng)刺激淚液分泌。由這些行為造成的干眼一般在幾個月后消失。由瞼炎和紅斑痤瘡造成的脂質(zhì)淚層異常以及由維生素A缺乏、沙眼、白喉性結(jié)膜炎(diphtheric keratoconjunctivitis)、粘膜皮膚疾病和某些局部用藥療法所造成的粘蛋白淚層異?？蓪?dǎo)致干眼或干燥性角膜結(jié)膜炎。干眼通常僅通過癥狀即可診斷。測試可測定淚液的量和質(zhì)?？蛇M(jìn)行裂隙燈檢查以診斷干眼并證明任何眼損傷。希爾默試驗(khirmer'stest)可測量浸泡眼睛的水分的量。 這項測試可用于檢測癥狀的嚴(yán)重程度?？刹捎枚喾N方法用于治療，如避免惡化因素、淚液刺激和補(bǔ)充、增加淚液保持力和眼瞼清潔以及治療眼睛炎癥。對于輕微和中度的病例，補(bǔ)充性潤滑法(supplemental lubrication)是治療最重要的部分。每幾小時施用人工淚液可提供暫時的緩解。可在白天使用潤滑性眼膏，但由于施用后視力變差，它們通常在睡覺前使用。 所述潤滑性眼膏含有白凡士林、礦物油和類似的潤滑劑。它們用作潤滑劑和潤膚劑 (emollient) 0根據(jù)癥狀的嚴(yán)重程度，眼膏可每小時施用至僅在睡覺前施用。在戴隱形眼鏡時不應(yīng)使用眼膏。淚膜高滲引起的炎癥可通過溫和的局部類固醇或用局部免疫抑制劑(如環(huán)孢霉素(cyclosporine))進(jìn)行抑制。局部0.05%的環(huán)孢霉素A——作為基于蓖麻油的眼用乳劑——在美國由 Allergan以商標(biāo)RESTASIS 銷售。RESTASIS 減少了眼睛的表面發(fā)炎。人們認(rèn)為其是通過抑制細(xì)胞因子生成和T-淋巴細(xì)胞成熟所需的轉(zhuǎn)錄因子而起作用的。在一項包括了 1200人的試驗中，與安慰劑的5%相比，RESTASIS 增加了人群中15%的淚液產(chǎn)生。 通常，每只眼睛滴入一滴RESTASIS ，每天兩次(相隔12小時)。
發(fā)明概要本發(fā)明提供了這樣的人工淚液，其包含蓖麻油與另一種油(即食物油或健康油 (healthy oil)，如橄欖油、芝麻油、玉米油、大豆油、紅花油、棉籽油、花生油等)的摻混物或混合物。這種油的摻混物可在水相(例如水)中乳化或分散，以提供一種適于局部施用至患有干眼的哺乳動物的眼睛的組合物，以緩解其癥狀。此外，本發(fā)明提供了一種治療干燥性角膜結(jié)膜炎(KCS)的方法，其包含提供上述組合物，并將所述組合物局部給藥予至患者的眼睛的眼表面或眼睛的緊鄰部位(immediate vicinity)。
圖1顯示了蓖麻油和橄欖油的不同混合物在25°C和37°C的粘度。在此圖中χ軸表示蓖麻油在油混合物中的百分比。
具體實施例方式蓖麻油由于其鋪展特性，可用于治療眼睛疾病和癥狀的眼用乳液制劑中。例如， 認(rèn)為這種鋪展于水性表面上的能力使蓖麻油能夠在眼表面形成一個薄層從而減少蒸發(fā)并有助于緩解干眼癥狀。在用于干眼治療的眼用制劑中使用其他油(稱作“健康油”或食物油，如橄欖油)受到很高水平的關(guān)注。但是人們發(fā)現(xiàn)這些油的鋪展能力與蓖麻油相比很差。 (食物油或健康油記載于美國專利申請公布文本No. US 2008/0070834Α1，其內(nèi)容以引用的方式納入本文。)當(dāng)一滴蓖麻油加入到水或模擬淚液溶液(model tear solution)的表面上時，它迅速鋪展，在水性流體的表面上形成一層薄層。與之相比，其他油，如大豆油、橄欖油、紅花油、玉米油、芝麻油、花生油和棉籽油在水或模擬淚液溶液的表面上并不鋪展，即使在施用過夜后也是如此。現(xiàn)在出人意料地發(fā)現(xiàn)向“健康油”中即使加入少量的蓖麻油也可改善這些油的鋪展特性。本發(fā)明人相信通過使用蓖麻油與健康油的混合物所得到的分散方面的改善有助于這些更需要的油當(dāng)在干眼治療中置于眼表面上時的遞送。使用上述油的摻混物或混合物的另一個優(yōu)點是蓖麻油與其他粘度較低的油混合時粘度降低。出人意料地，發(fā)現(xiàn)這種粘度的降低是非線性的并使得可對油混合物的配方進(jìn)行選擇，從而使其具有對于干眼治療的用途有利的改善的鋪展性和更低的粘度。本發(fā)明的油混合物包含至少5重量％的蓖麻油，優(yōu)選至少20重量％的蓖麻油。特別地，本發(fā)明的油混合物包含5至80重量％的蓖麻油和20至95重量％的另一種油(選自健康油或食物油，例如選自大豆油、橄欖油、紅花油、玉米油、芝麻油、花生油和棉籽油)，更優(yōu)選地20至80重量％的蓖麻油和20至80重量％的所述其他油。最優(yōu)選地，本發(fā)明的油混合物包含5至50重量％的蓖麻油和50至95重量％的大豆油，或者本發(fā)明的油混合物包含20至80重量％的蓖麻油和20至80重量％的橄欖油，例如本發(fā)明的油混合物可包含70重量％的蓖麻油和30重量％的橄欖油.油混合物優(yōu)選以乳液——包括微乳液或所述油在一個連續(xù)水相中的分散體，即作為一種包含約0. 1至50重量％的油和99. 9至50重量％的水相、更優(yōu)選約0. 1至約30重量％的油和約99. 9至70重量％的水相，例如約0. 25重量％的油和約99. 75重量％的水相的乳液——形式遞送至眼睛。本發(fā)明的乳液可根據(jù)現(xiàn)有技術(shù)中已知的方法制備。例如，乳液可通過美國專利 No. 4，649，047,4, 839，342和5，411，952 (其中公開了蓖麻油的乳液)中公開的方法制備。 也即是，本發(fā)明的乳液可通過美國專利號4，649，047、4，839，342和5，411，952中公開的方法制備，其中上述油混合物代替了蓖麻油。這些專利以引用的方式納入本文。如美國專利No. 4，649，047,4, 839，342和5，411，952所公開的，所述蓖麻油的乳液作為環(huán)孢霉素的賦形劑公開。類似地，本發(fā)明的油混合物也可用作環(huán)孢霉素的賦形劑。這些專利以引用的方式納入本文。另外，美國專利No. 5，474，979公開了制備可用于治療干眼的乳液的方法。該專利的乳液通過使用特別適于制備本發(fā)明乳液的表面活性劑和分散劑而制備。這些專利以引用的方式納入本文。最后，美國專利申請公開號US 2006/0106104A1公開了這樣的眼用組合物，其包括相容性溶質(zhì)組分，例如張力組分，如多元醇和氨基酸，并且特別為丙三醇(甘油)、赤藻糖醇(erythritol)和肉毒堿(carnitine)。該公開的專利申請的眼用組合物可用于治療遭受高滲損傷的眼睛并且可用于改善需要改善視力的人的視力的方法中，該方法包含向所述人局部給藥有效量的包含分散于水性載體組分中的蓖麻油的混合物的所述眼用組合物；以及有效量的包含選自相容性溶質(zhì)劑的結(jié)合物的物質(zhì)的張力組分。例如，所述相容性溶質(zhì)劑的結(jié)合物可包含兩個多元醇組分和一個氨基酸組分并且其中所述多元醇組分可為赤蘚糖醇和丙三醇而所述氨基酸組分可為肉毒堿。在本發(fā)明的實施方案中，其中該組合物包括公開于該公開的專利申請中的張力組分，并且特別地，當(dāng)張力組分為赤蘚糖醇、丙三醇和肉毒堿時，本發(fā)明的組合物可用于治療遭受高滲損傷的眼睛。類似地，這些張力組分，以及優(yōu)選地赤蘚糖醇、丙三醇和肉毒堿，可包括在本發(fā)明的乳液中以提供可局部施用以改善視力的眼用組合物。這些專利申請以引用的方式納入本文。本發(fā)明的組合物可如以下實施例1中所述制備。實施例1本發(fā)明乳液組合物的制備方法如下文所公開，本發(fā)明的乳液組合物可使用或不用張力組分(如赤蘚糖醇、丙三醇、肉毒堿等)制備。批料基于重量計由預(yù)先已稱重的藥典(compendial)原料分5部分制備部分1 含有蓖麻油和橄欖油的混合物的油相(有菌的)。部分2 含有純凈水、聚山梨醇酯80和丙三醇的水相。部分2采用一個帶0. 2 μ m PES膜的無菌Nalgene過濾單元進(jìn)行無菌過濾。部分3 :含有純凈水和Pemulen TR-2的水性聚合物分散體(5X母液，0. 5% )。 部分3通過在121°C、15pSig下高壓滅菌15分鐘進(jìn)行滅菌。部分4 含有純凈水和羧甲基纖維素鈉的水性聚合物分散體。(5X母液，2. 5% )。 部分4通過在121°C、15pSig下高壓滅菌15分鐘進(jìn)行滅菌。部分5 含有純凈水、赤蘚糖醇、左肉毒堿(levocarnitine)、硼酸、氫氧化鈉(pH調(diào)節(jié)劑)和purite (防腐劑)的水相。部分5采用一個帶0. 2 μ m PES膜的無菌Nalgene過濾單元進(jìn)行無菌過濾。部分5可基于制劑賦形劑進(jìn)行改性，見表1。方法將部分1加入到部分2中，并將該混合物在60_70°C以14_15Krpm均化 60 分鐘。將部分1和部分2采用帶有轉(zhuǎn)子-定子類型工具( 30_攪拌頭)的Polytron PT 3100均化器進(jìn)行混合。均化步驟與隨后的所有制備步驟一樣都在一個層流通風(fēng)櫥(laminar flow hood)中進(jìn)行。將該預(yù)混合料冷卻至30°C并且在使用磁力攪拌棒低速混合時加入部分3。然后在使用磁力攪拌棒低速類似地混合時加入部分4。采用類似的混合模式在光保護(hù)下加入部分5。乳液從這一刻起受到保護(hù)而避光，低速混合一段指定的時間( 30分鐘) 以形成最終的主體乳液。根據(jù)上文所描述的制備方法，合并以下物質(zhì)部分1&2 :800g (油/丙三醇/聚山梨醇酯80)部分3 :400g(0. 5% (w/w)Pemulen TR-2-5X 母液)部分4 :400g(2. 5% (w/w)羧甲基纖維素鈉5X母液)部分5 :400g (緩沖液/無離子/purite_5X母液)批量大小2，OOOg表1乳液的組成
權(quán)利要求
1.一種用作人工淚液的組合物，其包含蓖麻油與另一種油的混合物。
2.權(quán)利要求1的組合物，其中所述其他油為食物油或健康油。
3.權(quán)利要求2的組合物，其中所述食物油或健康油選自橄欖油、芝麻油、玉米油、大豆油、紅花油、棉籽油和花生油。
4.權(quán)利要求3的組合物，其中所述混合物包含5至80重量％的蓖麻油。
5.權(quán)利要求1的組合物，其中蓖麻油與所述其他油的所述混合物在水相中乳化。
6.權(quán)利要求2的組合物，其中蓖麻油與所述其他油的所述混合物在水相中乳化。
7.權(quán)利要求3的組合物，其中蓖麻油與所述其他油的所述混合物在水相中乳化。
8.權(quán)利要求4的組合物，其中蓖麻油與所述其他油的所述混合物在水相中乳化。
9.權(quán)利要求1的組合物，其中所述其他油為大豆油。
10.權(quán)利要求9的組合物，其中所述混合物包含5至50重量％的蓖麻油。
11.權(quán)利要求1的組合物，其中所述其他油為橄欖油。
12.權(quán)利要求11的組合物，其中所述混合物包含20至80重量％的蓖麻油。
13.權(quán)利要求12的組合物，其中所述混合物包含70重量％的蓖麻油和30重量％的橄欖油。
14.權(quán)利要求6的乳液，包含0.1至50重量％的油混合物和99. 9至50重量％的水相。
15.權(quán)利要求6的乳液，包含0.1至30重量％的油混合物和99. 9至70重量％的水相。
16.權(quán)利要求6的乳液，包含0.25重量％的油混合物和97. 5重量％的水相。
17.權(quán)利要求7的乳液，包含0.1至50重量％的油混合物和99. 9至50重量％的水相。
18.權(quán)利要求7的乳液，包含0.1至30重量％的油混合物和99. 9至70重量％的水相。
19.權(quán)利要求7的乳液，包含0.25重量％的油混合物和97. 5重量％的水相。
20.權(quán)利要求9的乳液，包含0.1至30重量％的油混合物和99. 9至50重量％的水相。
21.權(quán)利要求11的乳液，包含0.1至30重量％的油混合物和99. 9至70重量％的水相。
22.權(quán)利要求13的乳液，包含0.25重量％的油混合物和97. 5重量％的水相。
23.一種治療干燥性角膜結(jié)膜炎(KCS)的方法，其包含 提供權(quán)利要求6的組合物，和將所述組合物局部給藥予患者眼睛的眼表面或緊鄰部位。
24.權(quán)利要求23的方法，其中在所述給藥步驟中，所述治療劑施用至眼睛的眼表面。
25.權(quán)利要求23的方法，其中在所述給藥步驟中，所述治療劑施用至鄰近眼表面的眼睛部位。
26.—種通過測量油鋪展整個眼表面的能力而測量所述油用于治療干眼的適用性的方法，其包含以下步驟加入足夠量的模擬淚液溶液以覆蓋皿底部；加入一滴油或油混合物至所述皿并觀察該滴物質(zhì)在所述溶液的表面上分散的容易程度；觀察不少于60秒； 用刮勺混合；觀察該滴物質(zhì)在所述淚液溶液中分散的容易程度；以及觀察至少1分鐘以判斷油或油混合物是否融合。
27.一種降低蓖麻油的粘度以提供一種具有改善的鋪展整個眼表面能力的油混合物的方法，其包含混合所述蓖麻油與另一種選自橄欖油、芝麻油、玉米油、大豆油、紅花油、棉籽油和花生油的油。
28.權(quán)利要求27的方法，其中所述其他油為橄欖油。
29.權(quán)利要求觀的方法，其中單獨使用蓖麻油、同時顯著降低其粘度的優(yōu)點，是通過加入少量的橄欖油而獲得。
30.權(quán)利要求四的方法，其中所述混合物包含30%或更少的橄欖油。
31.改善需要改善視力的人的視力的方法，其包含向所述人局部給藥有效量的包含分散于水性載體組分中的蓖麻油與其他油的混合物的眼用組合物；和有效量的包含選自相容性溶質(zhì)劑的結(jié)合物的物質(zhì)的張力組分，其中所述相容性溶質(zhì)劑的結(jié)合物包含兩個多元醇組分和一個氨基酸組分并且其中所述多元醇組分為赤蘚糖醇和丙三醇而所述氨基酸組分為肉毒堿。
32.權(quán)利要求31的方法，其中所述人患有干眼癥。
全文摘要
本發(fā)明提供了適于治療人類或其他哺乳動物(例如狗或貓)患有的干眼癥的眼用組合物(例如人工淚液)，其包含蓖麻油與另一種油(如食物油，例如橄欖油、芝麻油、玉米油等)的混合物。
文檔編號A61P27/04GK102458430SQ201080034842
公開日2012年5月16日 申請日期2010年6月3日 優(yōu)先權(quán)日2009年6月5日
發(fā)明者A·V·戈雷, C·普亞拉, K·克羅克, R·S·喬丹 申請人:阿勒根公司