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微針陣列的制作方法

文檔序號:1200508閱讀:265來源:國知局
專利名稱:微針陣列的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域
本發(fā)明涉及一種向生物體施用藥物或從生物體抽血等的、在基板上具備可穿刺皮膚的一個或多個微針的微針陣列。
背景技術(shù)
目前為止,作為用于提高藥劑經(jīng)皮吸收的裝置,已知微針陣列。設(shè)置在微針陣列上的微針以穿刺皮膚最外層、即角質(zhì)層為目的,提出了各種大小和形狀的方案,作為非損傷性給藥方法受到期待(例如專利文獻(xiàn)1)。此外,對于利用微針陣列時的藥劑的適用方法也提出了各種方法。已知將藥劑涂布在微針表面;在微針上設(shè)置用于使藥劑或生物體成分透過的溝或中空部分;在微針自身中混合藥劑;等方法(專利文獻(xiàn)2)。在專利文獻(xiàn)3中記載了這樣的要點,在藥物經(jīng)皮用的墊基質(zhì)(pad base)中,立式設(shè)置于皮膚側(cè)面的微細(xì)針包括生物降解性樹脂,從而假使微細(xì)針的尖端等缺失而殘存在皮膚內(nèi),包括生物降解性樹脂的微細(xì)針在生物體內(nèi)分解,對生物體也幾乎不會產(chǎn)生不良影響, 并且記載了,作為生物降解性樹脂,推薦聚乳酸、聚琥珀酸乙二醇酯、聚琥珀酸丁二醇酯 己二酸酯、聚琥珀酸丁二醇酯 碳酸酯、聚己內(nèi)酯、聚酯酰胺、聚酯碳酸酯、聚乙烯醇、聚羥基丁酸酯、甘露三糖(7 >卜U * — 7 )、纖維素、乙酸纖維素、膠原蛋白和它們的混合物,特別優(yōu)選為聚乳酸、或乳酸與乙醇酸的共聚物。并且,記載了,對于聚乳酸,在其分子量為100,000 500,000的情況下,制造時在上述金屬制細(xì)線上的附著量適當(dāng),并且樹脂固化后的上述金屬制細(xì)線的可拉拔性良好,制成的膜(管狀物)的品質(zhì)也優(yōu)異,但沒有記載重均分子量和強度。在專利文獻(xiàn)4中公開了,在能夠選擇受控制的雙相性釋放、緩釋和延遲型釋放的任一方式進行釋放的藥物釋放系統(tǒng)中,使用重均分子量為3000 40,000的經(jīng)粉碎的聚乳酸,但對可穿刺皮膚的微針陣列沒有任何記載?,F(xiàn)有技術(shù)文獻(xiàn)專利文獻(xiàn)專利文獻(xiàn)1 日本特表2001-506904號公報專利文獻(xiàn)2 日本特表2004-504120號公報專利文獻(xiàn)3 日本特開2005-021678號公報專利文獻(xiàn)4 日本特開平1H86439號公報

發(fā)明內(nèi)容
發(fā)明所要解決的課題在由生物降解性樹脂制造微針陣列時,必須實施加熱使其軟化而變形為所期望的形狀的工序和通過電子射線照射處理等進行的滅菌操作等,但此時微針陣列(特別是微針部分)的強度導(dǎo)致存在這樣的問題原本應(yīng)刺入皮膚的微針不能發(fā)揮其作用、或微針陣列的基板在使用時發(fā)生紋裂而不能發(fā)揮其作用、或制造時具有困難。因此,本發(fā)明的目的是提供一種可保持微針陣列的功能和性能且容易制造的微針陣列。用于解決課題的方法當(dāng)解決上述課題時,在弄清生物降解性樹脂的結(jié)晶性與性能的關(guān)系、重均分子量與強度的關(guān)系以及重均分子量與性能的關(guān)系時判明,含有非晶態(tài)聚乳酸的微針在強度的保持、性能方面優(yōu)異,并且重均分子量與其強度良好相關(guān),但意外的是重均分子量與性能不一定相關(guān),基于該認(rèn)識,能夠提供可保持功能和性能的微針陣列。S卩,本發(fā)明涉及一種具備微針的微針陣列,所述微針含有非晶態(tài)的聚乳酸。另外,上述聚乳酸的結(jié)晶度優(yōu)選為38%以下。另外,上述微針優(yōu)選為透明或半透明。另外,上述聚乳酸優(yōu)選重均分子量為40,000 100,000。另外,該微針陣列優(yōu)選上述的聚乳酸為聚L-乳酸。另外,該微針陣列優(yōu)選通過電子射線或Y射線照射來滅菌。發(fā)明效果根據(jù)本發(fā)明,能夠提供一種保持功能和性能、容易制造的微針陣列。


圖1是示意性表示本發(fā)明涉及的微針陣列的放大截面圖。圖2是實施例3涉及的、表示利用GM測定器對將涂布后的微針裝置通過手指按壓對從人取下的皮膚穿刺5秒后在微針基板上殘存的藥物的含量進行測定而得到的結(jié)果的圖。圖3是實施例4涉及的、表示用凝膠過濾色譜法對重均分子量的變化進行測定而得到的結(jié)果的圖。圖4是實施例5涉及的、表示用于評價涂層組合物中的藥物(生理活性成分)在微針基板上的吸附的實驗結(jié)果的圖。
具體實施例方式以下,參照附圖,對本發(fā)明的針陣列的實施方式進行說明。如圖1所示,微針陣列1包括穿刺皮膚或粘膜的微針(針)3和用于支持該微針的微針基板5,在微針基板5上排列有多個微針3。微針3是微小結(jié)構(gòu),微針3的高度(長度) h優(yōu)選為50 μ m 700 μ m。這里將微針3的長度h設(shè)定為50 μ m以上是為了可靠地將生理活性成分經(jīng)皮給藥,將微針3的長度h設(shè)定為700 μ m以下是為了避免神經(jīng)與微針3接觸, 能夠確實減小疼痛的可能性,同時確實避免出血的可能性。并且,其長度h為700 μ m以下時,能夠效率良好地給予進入皮內(nèi)的生理活性成分的量。此處,微針3是指凸?fàn)罱Y(jié)構(gòu)物、即廣義上的針形狀或包含針形狀的結(jié)構(gòu)物,在圓錐狀結(jié)構(gòu)的情況下,通常其基底的直徑d為50 200 μ m左右。并且,微針3不限于具有尖銳的前端的狹義上的針形狀物,也包含微觀上前端不尖的形狀物??紤]到微針3會在皮膚上折斷,用生物降解性樹脂聚乳酸來制作微針3,某些情況下,也能夠設(shè)定成這樣的方式將生理活性成分混入樹脂中,在微針3于體內(nèi)消解的同時,生理活性成分釋放到體內(nèi)。微針3的前端3a微觀上可以平坦、或帶有圓形、或形成有凹凸,但如果考慮到向皮膚或粘膜穿刺,則前端3a假定為平坦時的面積(假定面積)優(yōu)選為1600 μ m2以下、更優(yōu)選為400 μ m2以下。另外,前端3a微觀上帶有圓形或形成有凹凸時的假定面積意味著用與微針3的長度方向正交的平面將前端3a截斷時的截面積。另外,在微針3為圓錐狀(錐形)結(jié)構(gòu)的情況下,前端角度(傾斜角度)θ為15度以下時易于折斷,θ為25度以上時難以對皮膚或粘膜穿刺,因而θ優(yōu)選為15度 25度。本實施方式涉及的微針3所含有的聚乳酸為非晶態(tài)。含有非晶態(tài)聚乳酸的微針3的機械特性優(yōu)異,通過按壓而發(fā)生變形但不易斷裂。 另一方面,含有結(jié)晶度高的聚乳酸的微針當(dāng)施加一定的力時易于斷裂。因此,在非晶態(tài)的微針陣列1的情況下,在體內(nèi)不容易殘留使用時破損的微針陣列1的碎片。而且,非晶態(tài)的聚乳酸的情況下,微針3的強度不發(fā)生經(jīng)時性劣化,保存穩(wěn)定性好。另外,在結(jié)晶度高的微針陣列的情況下,在微針陣列上涂布藥物等生理活性成分時,有可能發(fā)生生理活性成分吸附在微針陣列上而難以釋放到體內(nèi)等的問題。歸納以上內(nèi)容,通過設(shè)定為具備微針3 (所述微針3含有非晶態(tài)的聚乳酸)的微針陣列1,從而能夠?qū)崿F(xiàn)機械特性優(yōu)異、保存穩(wěn)定性良好的微針陣列1。進而,如后所述,在使用高純度的聚乳酸制成微針3時,視覺上易于評價是否為含有非晶態(tài)聚乳酸的微針陣列1、 即是否為保存穩(wěn)定性良好的微針陣列1,從品質(zhì)管理方面出發(fā)也是有利的。此處,非晶態(tài)的聚乳酸是指結(jié)晶度為38%以下的聚乳酸。另外,結(jié)晶度越低越優(yōu)選,但結(jié)晶度下限為2%以上。將結(jié)晶度設(shè)定為2%以下在微針的制造上是困難的。聚乳酸的結(jié)晶度能夠通過DSC(差示掃描熱量測定)來求出。對微針取樣,由升溫模式下結(jié)晶溫度(10(TC附近)處的放熱峰對應(yīng)的熱容量和熔點(180°C附近)處的吸熱峰對應(yīng)的熱容量求出晶化焓、熔融洽,使用晶層尺寸無限大的PLLA結(jié)晶的熔融焓93J/g時結(jié)晶度(xc)利用 xc(% ) = 100 · (ΔHm+ΔHe)/93所給出的值,能夠求出結(jié)晶度。在制成含非晶態(tài)聚乳酸的微針時,通過以下的方法,能夠控制聚乳酸的結(jié)晶度,制成含有非晶態(tài)聚乳酸的微針。準(zhǔn)備使微針陣列的形狀凹凸翻轉(zhuǎn)了的復(fù)制版,在復(fù)制版的微細(xì)圖案部分填充經(jīng)加熱熔融的聚乳酸,通過冷卻、剝離,能夠得到微針陣列。此時,通過加熱熔融的聚乳酸的冷卻速度、或冷卻后加熱到結(jié)晶溫度左右的時間能夠控制結(jié)晶度。具體地說,通過加快加熱熔融的聚乳酸的冷卻速度將其急速冷卻,能夠形成含有結(jié)晶度低的非晶態(tài)的聚乳酸的微針。相反,減慢加熱熔融后的聚乳酸的冷卻速度慢慢進行冷卻時、或冷卻后加熱保持在結(jié)晶溫度左右時,微針?biāo)械木廴樗岬慕Y(jié)晶度升高。作為用于微針的聚乳酸,通常使用聚乳酸純度為95.0wt%以上、單體殘留量為 5wt%以下、殘留Sn量為200ppm以下的聚乳酸。其中,作為用于微針的聚乳酸,優(yōu)選使用聚乳酸純度為98. 7wt%以上、單體殘留量為2wt%以下、殘留Sn量為50ppm以下的高純度的聚乳酸。聚乳酸的單體殘有量和殘留Sn量如果增多,則易于引起成型和滅菌處理所致的劣化以及經(jīng)時性的強度劣化,并且也擔(dān)心對生物體有不良影響。高純度且非晶態(tài)的聚乳酸在透明性方面優(yōu)異。在使用聚乳酸純度為98. 7wt%以上、單體殘留量為2wt%以下、殘留Sn量為50ppm 以下的高純度聚乳酸制作微針時,能夠通過微針陣列的白濁狀態(tài)來辨別聚乳酸是否為非晶
5態(tài)。微針的聚乳酸為非晶態(tài)時,微針陣列為透明或半透明。此處,“透明或半透明”是指,使用色彩色差計(CR-200,美能達(dá)社制造)以亮度指數(shù)值L*作為指標(biāo)測定相對于色差基準(zhǔn)色 (黑)的色差時,亮度指數(shù)值L*為60以下。能夠?qū)⒘炼戎笖?shù)值L*為60以下的透明或半透明的微針設(shè)定為含有非晶態(tài)聚乳酸的微針。另外,聚乳酸中存在聚L-乳酸、聚D-乳酸等聚乳酸均聚物、聚L/D-乳酸共聚物和它們的混合體等,可以使用這些中的任一種。另外,一般在分別使用聚L-乳酸、聚D-乳酸的均聚物形成微針并進行結(jié)晶處理的情況下,形成聚乳酸的結(jié)晶度高的微針。另一方面,在使用聚L/D-乳酸共聚物形成微針的情況下,能夠制成聚乳酸的結(jié)晶度低的非晶態(tài)的微針。 關(guān)于本實施方式涉及的微針陣列1,從安全性的方面出發(fā)優(yōu)選使用聚L-乳酸制造非晶態(tài)的微針陣列1。另外,在聚乳酸中也能夠適宜添加增塑劑、防粘連劑、潤滑劑、抗靜電劑和熱穩(wěn)定劑等添加劑。聚乳酸樹脂具有其重均分子量越大,強度越強的傾向。本實施方式涉及的微針3 的聚乳酸的重均分子量從強度方面出發(fā)需要為40,000以上。重均分子量不足40,000時, 微針3的強度變低,對皮膚的穿刺性變低,不是優(yōu)選的,并且微針3的制造時的成品率具有降低的傾向而不優(yōu)選。并且,本實施方式涉及的微針3的聚乳酸的重均分子量為100,000以下。重均分子量為100,000以下時,微針3對皮膚的穿刺性充分,并且即使針尖殘留在體內(nèi)時也能快速生物體分解,因而是優(yōu)選的。另一方面,在制造聚乳酸的重均分子量超過100,000的微針時, 聚乳酸的熔融粘度變得過高,難以加工成微針3,成品率變差。本實施方式涉及的微針陣列1從安全性方面出發(fā)優(yōu)選進行滅菌操作。滅菌操作能夠用通常實施的公知方法進行,但微針陣列1的滅菌優(yōu)選通過電子射線照射或Y射線照射來進行。通過在照射樣品的上下、支持材(例如“包裝紙”)上進行電子射線輻射劑量的測定,能夠確認(rèn)(照射時環(huán)境為溫度15度、濕度15%下)對樣品照射了預(yù)定輻射劑量。另一方面,Y射線照射中,能夠依據(jù)5 IOOkGy的指定輻射量照射鈷60 γ射線。作為滅菌操作,除通過電子射線照射或Y射線照射進行的滅菌外,也能夠使用熱滅菌或EOG(環(huán)氧乙烷氣體)滅菌,但熱滅菌中擔(dān)心聚乳酸分解,并且EOG滅菌中擔(dān)心藥劑的殘存。通過電子射線照射或Y射線照射進行的滅菌,由于不存在這些擔(dān)心,所以優(yōu)選使用。對于構(gòu)成本實施方式涉及的微針陣列1的聚乳酸,判明在制造時或滅菌操作時其重均分子量減小。因此,為了使微針陣列1的強度、性能最佳,微針陣列1的制造后的聚乳酸的重均分子量需要為40,000 100,000。例如,通過電子射線照射,重均分子量成為原來的65 99%左右,但是為了在電子射線照射后也保持其強度,重均分子量需要為40,000以上,因此,在電子射線照射前,作為重均分子量需要至少在40,000以上。并且,更優(yōu)選,在電子射線照射后的強度方面重均分子量需要為50,000以上,因而在電子射線照射前,作為重均分子量需要至少為50,000以上。因此,只要電子射線照射后的重均分子量為40,000以上,就能夠使用,而不會損害微針3的性能,但優(yōu)選電子射線照射后的重均分子量需要為50,000以上。另外,參考構(gòu)成微針陣列1的聚乳酸的重均分子量的合適的范圍時,重均分子量 (Mw)除以數(shù)均分子量(Mn)得到的分子量分布(Mw/Mn)優(yōu)選為2. 75以下、更優(yōu)選為1. 43 1.72(參見表1、表6)。微針基板5是用于支持微針3的底座,對其形態(tài)沒有限定,例如可以為具備貫通孔的基板,由此可以從基板的背面給予生理活性成分。作為微針3或微針基板5的材質(zhì),可舉出硅、二氧化硅、陶瓷、金屬(不銹鋼、鈦、鎳、鉬、鉻、鈷等)和合成或天然的樹脂材料等,但考慮微針3的抗原性和材質(zhì)的單價時,特別優(yōu)選聚乳酸、聚乙交酯、聚乳酸-co-聚乙交酯、 支鏈淀粉、己內(nèi)酯、聚氨酯、聚酸酐等生物降解性聚合物;作為非分解性聚合物的聚碳酸酯、 聚甲基丙烯酸、乙烯-乙酸乙烯酯、聚四氟乙烯、聚甲醛等合成或天然的樹脂材料。并且,基板有時與微針3成為一體,此時,基板與之前的微針3的樹脂材料相同。微針基板5的面積為0. 5cm2 10cm2,優(yōu)選為Icm2 5cm2,更優(yōu)選為Icm2 3cm2。 另外,微針基板5也能夠通過數(shù)個組合而連接形成優(yōu)選的大小。對于微針(針)3的密度,典型的是橫列間以針的橫列提供每1毫米(mm)約1至 10的密度的方式空開。一般,對于橫列內(nèi)的針的空間,橫列僅離開實質(zhì)相等的距離,具有每 Icm2中100至10000根的針密度。具有100根以上的針密度時,能夠效率良好地穿刺皮膚, 超過10000根的針密度下,賦予微針3可穿刺皮膚的強度變難。微針(針)3的密度優(yōu)選每 Icm2為200 5000根,進一步優(yōu)選為300 2000根,最優(yōu)選為400 1600根。超過1600 根時,在通過例如干法蝕刻加工、激光加工或切割加工等精密機械加工制造微針陣列原版時,具有制造變難的傾向。作為微針陣列原版的制法,可舉出使用了硅基板的濕法蝕刻加工或干蝕刻加工、 使用了金屬或樹脂的精密機械加工(放電加工、激光加工、切割加工、熱壓花加工、注塑成型加工等)、機械切削加工等。通過這些加工法,在微針陣列原版上作為針的微針與支持該微針的微針基板一體成型。作為將作為針的微針制成中空的方法,可舉出制作微針后用激光加工等進行2次加工的方法。作為微針陣列的制法,由微針陣列原版制作使微針形狀發(fā)生凹凸翻轉(zhuǎn)后的復(fù)制版,在所得到的復(fù)制版的微細(xì)圖案部分填充經(jīng)加熱熔融過的聚乳酸,冷卻、剝離,由此能夠制造微針陣列。此時,作為針的微針與支持該微針的微針基板一體成型。特別是為了得到非晶態(tài)的微針,優(yōu)選在冷卻工序中以30°C /min以上的速度急速冷卻。使微針陣列1的形狀凹凸翻轉(zhuǎn)了的復(fù)制版能夠通過任意方法制作。此外,可以使生理活性成分包含在純凈水和/或涂層載體中,將涂層劑涂布在微針和/或基板上,作為涂層載體,有聚環(huán)氧乙烷、羥甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、甲基纖維素、右旋糖苷、聚乙二醇、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、支鏈淀粉、羧甲基纖維素鈉、硫酸軟骨素、透明質(zhì)酸、糊精、阿拉伯膠等。如上所述,微針3的高度(長度)h優(yōu)選為50 μ m 700 μ m。對于微針3的涂層, 其高度根據(jù)微針3的高度h而變動,但能夠?qū)⑼繉痈叨仍O(shè)定為0 μ m 700 μ m的范圍,通常為ΙΟμ 500μπ 的范圍內(nèi),優(yōu)選為30μπ 300μπ 左右。涂布的涂層劑在涂布后通過
使其干燥而固著。用于涂布微針3的液體組合物是通過將生物體親和性的載體、應(yīng)傳送的有益的生理活性成分和必要時的任意的涂布輔助物質(zhì)與揮發(fā)性液體混合而制備的。揮發(fā)性液體能夠為水、二甲基亞砜、二甲基甲酰胺、乙醇、異丙醇和它們的混合物等。這些中,最優(yōu)選水。液體的涂層劑或懸浮液典型的是能夠具有0. 1 65重量%的有益生理活性成分濃度,優(yōu)選為1 30重量%,進一步優(yōu)選為3 20重量%。涂布特別優(yōu)選為固著后的狀態(tài)。其他的已知的制劑輔助物質(zhì)只要對涂層所需的溶解性和粘度特征以及干燥后的涂層的性狀和物性不產(chǎn)生有害的影響,就也可以將它們添加在涂層中。本實施方式所用的生理活性成分(藥物)認(rèn)為是肽、蛋白質(zhì)、DNA、RNA等,但沒有特別限定,例如可舉出α-干擾素、用于多發(fā)性硬化癥的β-干擾素、促紅細(xì)胞生成素、促卵泡素β、促卵泡素α、G-CSF、GM-CSF、人絨毛膜促性腺激素、促黃體生成(Ieutinizing)激素、鮭魚降鈣素、胰高血糖素、GNRH拮抗物、胰島素、人生長激素、非格司亭、肝磷脂、低分子肝磷脂、生長激素等。并且,作為疫苗類的例子,可舉出日本腦炎疫苗、輪狀病毒疫苗、阿茲海默氏病疫苗、動脈硬化疫苗、癌疫苗、煙堿疫苗、白喉疫苗、破傷風(fēng)疫苗、百日咳疫苗、萊姆病疫苗、狂犬病疫苗、肺炎雙球菌疫苗、黃熱病疫苗、霍亂疫苗、種痘疹疫苗、結(jié)核疫苗、風(fēng)疹疫苗、麻疹疫苗、腮腺炎疫苗、肉毒疫苗〃 U 3 7 7々f >)、皰疹病毒疫苗、其他的DNA 疫苗、B型肝炎疫苗等。對微針陣列1的給藥方法沒有特別限定,也可以用給藥用裝置、用于固定的輔助器具。并且,基于上述方法的給藥時間并不那么長,為數(shù)秒直至較長的話為數(shù)分鐘,根據(jù)情況也有不足1秒的瞬間給藥。但是,也可以其后固定在皮膚上將活性成分持續(xù)給藥。另外,這些藥物可以單獨使用,也可以合用兩種以上,如果為可藥用鹽的話,當(dāng)然包含無機鹽或有機鹽的任一形態(tài)的藥物。另外,使藥物包含在涂層載體中是基本方式,但是,也能夠在涂層載體中不包含藥物,而是之后另外通過設(shè)置在微針基板5上的貫通孔(開口部)供給藥物。實施例[實施例1](重均分子量不同的微針陣列的制造)實施例1中,制造包括重均分子量不同的聚-L-乳酸樹脂的樣品1 6的微針陣列。各樣品1 6的重均分子量和微針的特性如表1所述。(微針陣列) 微針的高度500 μ m 微針的形狀四棱錐·微針的密度625根/cm2·特性非晶態(tài) 面積1cm2各樣品1 6的重均分子量用凝膠過濾色譜法(以下稱為“GPC法”)測定。(測定條件)柱串聯(lián)連接Shim-pack GPC-803C+GPC-805C柱溫45°C洗脫液氯仿檢測器RID (示差折光檢測器)樣品濃度2. 5g/L(溶解于氯仿)另夕卜,除樣品1 6以夕卜,還制造了包括重均分子量40,000 100,000的聚-L-乳
8酸的結(jié)晶性微針陣列,但以室溫密封狀態(tài)保存半年時發(fā)現(xiàn)其強度降低的傾向。[表 1]
權(quán)利要求
1.一種微針陣列,其具備含有非晶態(tài)聚乳酸的微針。
2.如權(quán)利要求1所述的微針陣列,其特征在于,所述聚乳酸的結(jié)晶度為38%以下。
3.如權(quán)利要求1或2所述的微針陣列,其特征在于,所述微針為透明或半透明。
4.如權(quán)利要求1 3的任一項所述的微針陣列,其特征在于,所述聚乳酸的重均分子量為 40,000 100,000。
5.如權(quán)利要求1 4的任一項所述的微針陣列,其特征在于,所述聚乳酸為聚L-乳酸。
6.如權(quán)利要求1 5的任一項所述的微針陣列,其特征在于,其通過電子射線或Y射線照射來滅菌。
全文摘要
在弄清生物降解性樹脂的結(jié)晶性與性能的關(guān)系、重均分子量與強度的關(guān)系以及重均分子量與性能的關(guān)系時,發(fā)現(xiàn),通過設(shè)定為具備微針的微針陣列,所述微針含有非晶態(tài)的聚乳酸,該聚乳酸的重均分子量為40,000~100,000,能夠得到能保持其功能和性能的微針陣列。
文檔編號A61M37/00GK102470179SQ20108002551
公開日2012年5月23日 申請日期2010年7月15日 優(yōu)先權(quán)日2009年7月23日
發(fā)明者寺原孝明, 山田由美子, 德本誠治, 田村章 申請人:久光制藥株式會社, 凸版印刷株式會社
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