專利名稱：神經(jīng)營養(yǎng)因子活性參與的疾病的治療或預防劑的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及神經(jīng)營養(yǎng)因子的活性參與的疾病的治療或預防劑。
背景技術：
BDNF,以及NGF等的神經(jīng)營養(yǎng)因子是對中樞以及末梢神經(jīng)系細胞的分化、機能維持、突觸形成，以及損傷時的再生以及修復等起重要作用的蛋白質，已知在神經(jīng)變性疾病， 糖尿病性神經(jīng)障礙，肌萎縮性脊髓側索硬化癥，多發(fā)性硬化癥，腦缺血性疾病，老年癡呆癥， 帕金森癥，亨廷頓氏舞踏病，抑郁癥，以及癌癥化學療法等導致的末梢神經(jīng)障礙等的治療中有効(非專利文獻2，3，4以及幻。但是，神經(jīng)營養(yǎng)因子為分子量1萬以上的高分子蛋白質， 在這樣的高分子蛋白質作為治療劑使用時，在給藥方法上的制約和安全性的問題也眾所周知(非專利文獻6以及7)，因此人們非常期待提供一種副作用少的增強神經(jīng)營養(yǎng)因子的作用的低分子化合物。另一方面，已知神經(jīng)營養(yǎng)因子控制某種轉錄調節(jié)因子的表達(參考非專利文獻 1)，作為由于神經(jīng)營養(yǎng)因子表達被控制的轉錄調節(jié)因子的1種，NXF被人們所知(參考專利文獻1)。另外，在缺損了 NXF的小鼠中，從惹起了被認為是神經(jīng)變性疾病的原因之一的谷氨酸毒性時，神經(jīng)變性疾病的癥狀表現(xiàn)為重癥，可知NXF在神經(jīng)保護作用上具有重要的作用(參考專利文獻2)。此外，專利文獻3中公開以下通式所示的化合物。
權利要求
1. 一種下式所示的化合物、其藥學上可接受的鹽、或其溶劑合物，
2.根據(jù)權利要求1所述的化合物，其中， Z為C-R2，以及Y為N。
3.根據(jù)權利要求1所述的化合物，其中， R1為5 6元非芳香族雜環(huán)基。
4.根據(jù)權利要求1所述的化合物，其中， R2為 C1-6焼基。
5.根據(jù)權利要求1所述的化合物，其中，Z為C-R2，Y為N，R1為5 6元非芳香族雜環(huán)基，以及R2為C^6烷基。
6.一種醫(yī)藥組合物，其含有如權利要求1所述的化合物。
7.根據(jù)權利要求6所述的醫(yī)藥組合物，其為神經(jīng)營養(yǎng)因子的活性參與的疾病的治療或預防劑，或者物理療法効果的促進劑。
8.根據(jù)權利要求7所述的醫(yī)藥組合物，神經(jīng)營養(yǎng)因子的活性參與的疾病的治療或預防劑，或者物理療法効果的促進劑為，腦缺血性疾病，或糖尿病性神經(jīng)障礙的治療或預防劑。
9.一種神經(jīng)營養(yǎng)因子的活性參與的疾病的治療或預防劑，或者物理療法効果的促進劑，其含有下式所示的化合物、其藥學上可接受的鹽、或其溶劑合物作為有效成分，
10.根據(jù)權利要求9所述的神經(jīng)營養(yǎng)因子的活性參與的疾病的治療或預防劑，或者物理療法効果的促進劑，其中，環(huán)A為可被選自下列群中的1個以上的取代基取代的苯環(huán)，(a)鹵原子，(b)羥基，(c)羧基，(d)氰基，(e)氨磺?；?，(f)單烷基酰胺基，(g)二烷基酰胺基，(h)可被鹵原子取代的烷基， ⑴硝基，以及(J)芳氧基環(huán)B為可被選自下列群中1個以上的取代基取代的苯環(huán)，(a)鹵原子，(b)羥基，(C)羧基，(d)氰基，(e)氨磺酰基，(f)單烷基酰胺基，(g)二烷基酰胺基，(h)酰胺基，⑴酯基，(J)可被鹵原子取代的烷基，(k)硝基，以及⑴芳氧基Z 為 N，或 C-R2， X 為 ΝΗ，0，或 S， Y為CH，或N， R1為⑴氫原子，⑵C 1-6焼基，(3)被選自下列群中1個以上的取代基取代的Cp6烷基，(a)鹵原子，(b)Ra-O-,(c)Ra-O-CO-,(d)Ra-O-CO-NRa-,(e)Ra-O-CO-C2H4-CO-NH-,(f)Ra-S-,(g)Ra-SO2-,(h)Ra-CO-O-, ⑴ Ra-CO-NRa-, (j) Ra-NRa-,(k) Ra-NRa-CS-NRa-,(1)5 6元環(huán)狀基，(m)羧基，(η)羥基，(ο)氨基，(P)雜環(huán)-羰基，(q) HO-CO-C2H4-CO-NH-式中，各Ra相同或相異地表示可被鹵素取代的CV6烷基，(4)可被選自下列群中1個以上的取代基分別取代的碳數(shù)3 10的非芳香族環(huán)狀烴基或5 6元非芳香族雜環(huán)基，(a)氧基，(b)C"烷氧基-羰基，以及(c)羥基或者，(5)可被選自鹵原子以及Cy烷氧基的1個以上的基團取代的芳香族烴環(huán)基， R2為，(1)氫原子，(2)可被選自下列群中的1個以上的取代基分別取代的烷基、C2_6烯基、或C2_6炔(a)鹵原子，(b)Rb-O-,(c)Rb-O-CO-,(d)Rb-O-CO-NRb-,(e)Rb-S-,(f)Rb-SO2-,(g)Rb-CO-O-,(h)Rb-CO-NRb-, ⑴ Rb-NRb-,(j) Rb-NRb-Rb-S (O)n-(k)苯基，(1)5 6元飽和雜環(huán)基， (m)羥基，以及 (η)氨基式中，各Rb相同或相異地為氫原子或可被1個以上鹵素取代的Cp6烷基，η為0至2的整數(shù)，(3)可被選自下列群中的1個以上的取代基取代的碳數(shù)5 6的非芳香族環(huán)狀烴基或 5 6元非芳香族雜環(huán)基，(a)鹵原子，(b)Rc-O-，(c)Rc-0-C0-，以及(d)Rc-CO-NRc-式中，Rc相同或相異地為氫原子或Cp6烷基， 或者，(4)可被選自下列群中的1個以上的取代基取代的苯基，(a)鹵原子，
11.根據(jù)權利要求9所述神經(jīng)營養(yǎng)因子的活性參與的疾病的治療或預防劑，或者物理療法効果的促進劑，其為腦缺血性疾病，或糖尿病性神經(jīng)障礙的治療或預防 劑。
12.—種神經(jīng)營養(yǎng)因子的活性參與的疾病的治療或予防方法，或者物理療法効果的促進方法，其特征在于，向哺乳動物給藥下式所示的化合物、其藥學上可接受的鹽、或其溶劑合物，或者其有効量，式中，Z表示N，或C-R2， X 表示 N-R3，0，或 S， Y表示C-R4，或N，R1表示氫原子，可被取代的非環(huán)狀烴基，或可被取代的環(huán)狀基， R2表示氫原子，可被取代的非環(huán)狀烴基，或可被取代的環(huán)狀基， R3表示氫原子，或取代基， R4表示氫原子，或取代基， 環(huán)A表示可被取代的苯環(huán)， 環(huán)B表示可被取代的苯環(huán)。
13.下式所示的化合物、其藥學上可接受的鹽、或其溶劑合物在神經(jīng)營養(yǎng)因子的活性參與的疾病的治療或預防劑，或者物理療法効果的促進劑的制造上的用途，
全文摘要
本發(fā)明提供一種增強神經(jīng)營養(yǎng)因子的活性，且具有神經(jīng)細胞保護作用的化合物。式(I)所示的化合物，其藥學上可接受的鹽，或其溶劑合物。式中，Z表示或C-R2，X表示N-R3、O、或S，Y表示C-R4、或N，R1表示氫原子、可被取代的非環(huán)狀烴基、或可被取代的環(huán)狀基，R2表示氫原子、可被取代的非環(huán)狀烴基、或可被取代的環(huán)狀基，R3表示氫原子、或取代基，R4表示氫原子、或取代基，環(huán)A表示可被取代的苯環(huán)，環(huán)B表示可被取代的苯環(huán)。
文檔編號A61P19/08GK102428080SQ20108002182
公開日2012年4月25日 申請日期2010年5月28日 優(yōu)先權日2009年5月29日
發(fā)明者大江師久, 小林健太郎, 石川淳一, 齊藤幸一 申請人:住友化學株式會社