專利名稱：甾體cyp17抑制劑/抗雄激素物質(zhì)的新型藥物前體的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明提供了膽固醇CYP17抑制劑的新型藥物前體，用于治療泌尿生殖系和/或與雄激素相關(guān)的癌癥、疾病和/或病患，包括去勢難治性前列腺癌；提供了這些新型化學(xué)物的合成；還提供了用它們治療泌尿生殖系和/或與雄激素相關(guān)的癌癥、疾病和/或病患的方法。
背景技術(shù)：
前列腺癌(PCA)是全球最常見的惡性腫瘤，是與年齡相關(guān)的癌癥致死原因。除肺癌外，PCA是男性當(dāng)中最常見的癌癥，是美國男性居于第二位的死因。2008年，預(yù)計(jì)美國將診斷出186320例前列腺癌新患者，估計(jì)約28660名男性將因此病死亡，而非洲裔美國男性和作為非洲后人的牙買加男性的前列腺癌得病率在世界上最高[美國癌癥協(xié)會(huì)一一癌癥情報(bào) 2008(American Cancer Society-Cancer Facts and Figures 2008)]。雄激素在PCA的發(fā)生、形成和發(fā)展中起著重要作用(McConnell，J. D. , Urol.Clin. North Am.，1991，18 :1_13)，其中對此最重要的兩種雄激素是睪酮和ニ氫睪酮(DHT)，90%的睪酮在睪丸中合成，其余的(10% )在腎上腺中合成，ニ氫睪酮是作用更強(qiáng)的雄激素，它在酶膽固醇5α-還原酶的作用下轉(zhuǎn)化為睪酮，5α-還原酶主要位于前列腺中(Bruchovsky, N.等，J. Biol. Chem.，1968，243，2012-2021)。1941年，Huggins等引入雄激素阻斷法，作為晚期和轉(zhuǎn)移PCA的治療方法(Huggins, C.等，Arch. Surg.，1941，43，209-212)，此后，數(shù)家機(jī)構(gòu)證明雄激素去除療法對PCA 患者產(chǎn)生了最佳作用(Denmeade, S. R.等，Nature Rev. Cancer，2002，2 :389-396)。對于多數(shù)前列腺癌患者來說，睪丸根除術(shù)(外科切除或用GnRH激動(dòng)劑藥物根除)仍然是標(biāo)準(zhǔn)治療選擇，它能抑制或阻止睪丸產(chǎn)生雄激素，但不影響腎上腺合成雄激素。根據(jù)幾項(xiàng)研究的報(bào)告，用睪丸根除術(shù)和抗雄激素物質(zhì)組合治療來抑制腎上腺雄激素的作用能明顯延長PCA 患者的生命[Crawford, E. D.等，New Engl. J. Med. , 1989, 321,419-424 ；Crawford, E. D.等，J. Urol. , 1992,147 -AlTk ；and Denis, L. , Prostate, 1994, 5 (Suppl.), 17s_22s]。Mohler及其同事在最近撰寫的特刊文章(Mohler, J. L.等，Clin. Cancer Res.，2004，10，440-448)中明確說明，睪酮和ニ氫睪酮以足以激活雄激素受體的水平出現(xiàn)在復(fù)發(fā)PCA組織中。此外，Sawyer及其同事(Chen,C. D.等，Nat. Med.，2004，10，33-39)利用同基因PCA異種移植模型的微陣列分析，發(fā)現(xiàn)在抗雄激素物質(zhì)治療中，與對它的抵抗性的形成始終相伴的唯一變化是雄激素受體mRNA中度増加。因此，睪丸、腎上腺及其它組織中抑制雄激素合成的強(qiáng)效具體化合物對于治療PCA更有效(Njar，V. C. 0. and Brodie,A. Μ. H. , CurrentPharm. Design,1999, 5 :163-180)。
在睪丸和腎上腺中，睪酮生物合成的最后ー步涉及兩個(gè)依次發(fā)生的關(guān)鍵反應(yīng)，這兩個(gè)反應(yīng)受單ー酶，即細(xì)胞色素P450單氧酶17 α -羥化酶/17,2Q-酶(CYP17)催化(Hall，P. F. , J. Steroid Biochem. Molec. Biol.，1991，40，527 532)。同樣能抑制 P450 酶的抗真菌劑酮康唑也是CYP17的溫和抑制劑，已用于臨床治療PCACTrachtenberg，J.等，J. Urol. 1983，130，152-153)。已有報(bào)道稱，對去勢難治性前列腺癌患者謹(jǐn)慎規(guī)劃治療，可產(chǎn)生持久效果[Muscato, J. J.等，Proc. Am. Assoc. Cancer Res. , 1994,13 :22 (摘要)]。此外，研究發(fā)現(xiàn)，對于晩期PCA患者，在撤除氟他胺的情況下，酮康唑依然保持漸進(jìn)活性(Small，E.J.等，J. Urol.，1997，157，1204-1207);雖然該藥物因肝毒性及其它副作用已不再使用，但酮康唑的結(jié)果表明，具有更強(qiáng)效和選擇性的CYP17抑制劑能為治療這種疾病提供有用的藥劑，甚至對晚期患者和一些用激素似乎難以治療的患者也是如此。許多強(qiáng)效留體類和非留體類CYP17抑制劑已見諸報(bào)道，其中一些在嚙齒動(dòng)物模型身上已表現(xiàn)為抑制睪酮產(chǎn)生的強(qiáng)效抑制劑(Njar and Brodie,同前)。最近，Jarman及其同事描述了他們效カ最大的CYP17抑制劑阿比特龍(abiraterone)對前列腺癌患者的激素影響(O，Donnell, A.等，Br. J. Cancer, 2004,90 :2317-2325)。研究顯示，一些強(qiáng)效 CYP17 抑制劑在動(dòng)物模型身上也能抑制5 α -還原酶且/或是具有高抗腫瘤活性的強(qiáng)效抗雄激素物質(zhì)(Njar and Brodie,同前，and Long, B. J.等，Cancer Res. , 2000,60,6630-6640)。除阿比特龍和Barrie、Jarman的相關(guān)文獻(xiàn)外，Njar等在公開國際專利申請W02006/093993中披露了一系列強(qiáng)效CYP17抑制劑/抗雄激素物質(zhì)，即17-苯并唑、17-嘧啶唑和17-ニ嗪(馬里蘭大學(xué))。這些化合物是人CYP17酶的強(qiáng)效抑制劑以及野生型和突變型雄激素受體(AR)的強(qiáng)效拮抗劑。特別有效カ的CYP17抑制劑包括3-β-羥基-17-(1H-苯并咪唑-I-基)雄甾-5，16-ニ烯(化合物5)、17-(1H-苯并咪唑-I-基)雄甾-4，16-ニ烯-3-酮(化合物6)和3- β -羥基-17- (5-嘧啶基)雄留-5，16- ニ烯(化合物15)，IC50值分別為300、915和500ηΜ。
權(quán)利要求
1.一種化學(xué)式I所示化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽
2.如權(quán)利要求I所述的化合物，其特征在于，X可選被鹵素、氨基、氨基亞烷基、羥基、-SH、-S-C1-C6烷基、C1-C6烷基和鹵代C1-C6烷基中的一種或多種取代。
3.如權(quán)利要求2所述的化合物，其特征在于，吡啶、吡嗪、嘧啶、噠嗪、苯并咪唑、苯并三唑、嘧啶咪唑和嘧啶三唑基團(tuán)分別如下
4.如權(quán)利要求3所述的化合物，其特征在于，ABC環(huán)結(jié)構(gòu)可選被C1-C6烷基、鹵代C1-C6烷基、C1-C6烯基、鹵代C1-C6烯基、鹵素、氨基、氨基亞烷基、羥基亞氨基和羥基取代。
5.如權(quán)利要求4所述的化合物，其特征在于，Z是季銨基團(tuán)，所述季銨基團(tuán)是三甲基銨、三乙基銨、三苯基銨、芐基二甲基銨、芐基二乙基銨、N-甲基哌啶鎗、N-乙基哌啶鎗或三芐基銨。
6.如權(quán)利要求4所述的化合物，其特征在于，Z是磺酸，L是C1-C6烷基。
7.如權(quán)利要求4所述的化合物，其特征在于，Z是膦酸，L是C1-C6烷基。
8.如權(quán)利要求4所述的化合物，其特征在于，所述化合物是
9.如權(quán)利要求8所述的化合物，其特征在于，所述化合物是
10.一種藥物組合物，其包含治療有效量的一種或多種如權(quán)利要求I所述化合物和一種或多種藥學(xué)上可接受的賦形劑、膨脹劑、粘合劑、流動(dòng)劑、釋放劑、載劑或稀釋劑。
11.如權(quán)利要求10所述的藥物組合物，其特征在于，所述組合物是口服劑型。
12.如權(quán)利要求11所述的藥物組合物，其特征在于，所述口服劑型是片劑、膜衣片或膠囊。
13.如權(quán)利要求10所述的藥物組合物，其特征在于，所述化合物的量約少于2000mg。
14.如權(quán)利要求10所述的藥物組合物，其特征在于，所述化合物的量約為500-1500mg。
15.如權(quán)利要求10所述的藥物組合物，其特征在于，所述化合物是
16.一種對需要或希望治療的受療者進(jìn)行癌癥或泌尿生殖系疾病治療的方法，所述方法包括給受療者施用治療有效量的如權(quán)利要求I所述的化合物。
17.如權(quán)利要求16所述的方法，其特征在于，所述癌癥是泌尿生殖系癌癥和/或與雄激素有關(guān)的癌癥。
18.如權(quán)利要求16所述的方法，其特征在于，所述癌癥或泌尿生殖系疾病是前列腺癌、乳癌、卵巢癌、其它泌尿生殖系癌癥或前列腺肥大。
19.如權(quán)利要求16所述的方法，其特征在于，所述方法還包括給受療者施用治療有效量的一種或多種下組物質(zhì)抗雄激素物質(zhì)、CYP17抑制劑、黃體化激素釋放激素激動(dòng)劑、防止雄激素產(chǎn)生的藥物、雌激素和化療藥物。
20.如權(quán)利要求16所述的方法，其特征在于，所述量約少于2000mg。
21.如權(quán)利要求16所述的方法，其特征在于，所述量約為500-1500mg。
22.如權(quán)利要求16所述的方法，其特征在于，所述化合物是
23.一種對需要或希望治療的受療者進(jìn)行癌癥或泌尿生殖系疾病治療的方法，所述方法包括給受療者施用治療有效量的如權(quán)利要求I所述的化合物，并聯(lián)合實(shí)施激素治療、化學(xué)治療、放射治療、免疫治療或手術(shù)治療。
24.如權(quán)利要求23所述的方法，其特征在于，所述癌癥包括泌尿生殖系癌癥和/或與雄激素相關(guān)的癌癥。
25.如權(quán)利要求23所述的方法，其特征在于，所述癌癥或泌尿生殖系疾病是前列腺癌、乳癌、卵巢癌、其它泌尿生殖系癌癥或前列腺肥大。
26.如權(quán)利要求23所述的方法，其特征在于，所述量約少于2000mg。
27.如權(quán)利要求23所述的方法，其特征在于，所述量約為500-1500mg。
28.如權(quán)利要求23所述的方法，其特征在于，所述化合物是
全文摘要
本發(fā)明描述了C-17雜環(huán)甾體藥物的前體，它提供了改進(jìn)的口服生物利用度和藥物動(dòng)力學(xué)特性。所述藥物是人CYP 17酶的抑制劑以及野生型和突變型雄激素受體(AR)的強(qiáng)效拮抗劑，可用于治療泌尿生殖系和/或與雄激素相關(guān)的癌癥、疾病和/或病患，如人前列腺癌、乳癌和前列腺肥大。本文還描述了所述藥物前體的合成方法及其在癌癥治療中的使用方法。
文檔編號(hào)A61P35/00GK102686600SQ201080007188
公開日2012年9月19日 申請日期2010年2月5日 優(yōu)先權(quán)日2009年2月5日
發(fā)明者D·卡瑟貝爾 申請人:托凱藥業(yè)股份有限公司