專利名稱：一種鈣離子拮抗劑口腔崩解片及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種鈣離子拮抗劑口腔崩解片及其制備方法，特別涉及一種采用冷凍干燥法制備的鈣離子拮抗劑口腔崩解片。
背景技術(shù)：
高血壓是常見的心血管疾病，全球的發(fā)病率高達(dá)31. 3%，約有10億高血壓患者， 中國(guó)占11.36% (約1.6億)，每年新發(fā)患者300萬(wàn) 400萬(wàn)例。高血壓是腦卒中、心肌梗死、心力衰竭及慢性腎臟病的重要危險(xiǎn)因素，人們稱之為"無(wú)聲殺手"。據(jù)調(diào)查，我國(guó)每年由高血壓導(dǎo)致的腦卒中病人將近150萬(wàn)，給社會(huì)、家庭和個(gè)人帶來(lái)了沉重的負(fù)擔(dān)。原發(fā)性高血壓與腎素一血管緊張素一醛固酮系統(tǒng)、體液容量系統(tǒng)、交感神經(jīng)系統(tǒng)等有著密切的聯(lián)系， 而全身或器官病變導(dǎo)致的繼發(fā)性高血壓則更為復(fù)雜。而且高血壓常與胰島素抵抗、血脂異常、糖尿病、超重或肥胖合并存在，導(dǎo)致的心血管病的病死率和致殘率居高不下，而且不易控制。據(jù)統(tǒng)計(jì)，高血壓控制率在美國(guó)這樣的發(fā)達(dá)國(guó)家也只有27. 4%，我國(guó)高血壓的控制率僅為6. 16%。衛(wèi)生部及中國(guó)預(yù)防科學(xué)院的統(tǒng)計(jì)報(bào)告顯示，65歲以上的老年患者高血壓的知曉率可達(dá)80 %，但控制率也僅為28 %。在治療高血壓類藥物中，血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(ACEI)和鈣離子拮抗劑(CCB) 兩大類占領(lǐng)了大部分市場(chǎng)，兩者在降壓藥物市場(chǎng)中的市場(chǎng)份額超過(guò)80%，CCB始終占據(jù)首位。CCB通過(guò)選擇性抑制血管平滑肌細(xì)胞和心肌細(xì)胞的鈣離子內(nèi)流，使心肌收縮力下降，血管平滑肌松弛，從而降低外周阻力，進(jìn)而發(fā)揮降壓作用，對(duì)糖代謝和脂代謝無(wú)不良影響。第 2、3代CCB還具有擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈，改善側(cè)支血液循環(huán)的功效。CCB是較為廣譜的抗高血壓藥，主要用于高血壓合并心絞痛、冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病、肺心病、周圍血管疾病的患者，以及糖耐量異?；蚰I臟損害的特殊患者。根據(jù)CCB結(jié)構(gòu)不同，可分為二氫吡啶類CCB和非二氫吡啶類CCB，又依藥物受體結(jié)合特征、組織選擇性和藥代動(dòng)力學(xué)等特點(diǎn)，將CCB分為第一、二、三代CCB。第一代CCB均為短效制劑，以硝苯地平為代表，該藥的特點(diǎn)是降壓作用迅速，并有擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈、改善心肌缺血缺氧、降低心臟負(fù)荷、阻止動(dòng)脈粥樣硬化的作用，非常適合老年高血壓患者使用。第二代CCB可分為II a及II b類，II a類為第一代CCB的新劑型，為長(zhǎng)效制劑。主要藥物為硝苯地平緩釋片、尼卡地平緩釋片及非洛地平緩釋片，其血管擴(kuò)張作用較第一代CCB輕，II b類為新的二氫吡啶類藥物，以尼莫地平、尼群地平為代表。 第三代CCB氨氯地平其半衰期比第二代CCB長(zhǎng)，生物利用度高，作用時(shí)間長(zhǎng)，可于Mh內(nèi)平穩(wěn)恒定降壓，也不會(huì)因血壓突然下降引起心臟及外周交感神經(jīng)系統(tǒng)激活，具有抗高血壓和緩解心絞痛的作用。氨氯地平自上市以來(lái)，國(guó)內(nèi)外市場(chǎng)銷售不斷增長(zhǎng)，已成為全球銷售領(lǐng)先的藥物之一。目前上市的鈣離子拮抗劑劑型有普通片劑、膠囊劑、緩釋片和分散片等。普通口服制劑患者服用時(shí)，必須用水送服，不僅服用不方便，不易吞咽，而且吸收較慢。而高血壓、心絞痛患者以老年人居多，各項(xiàng)生理功能下降、行動(dòng)不便、吞咽困難者較多，且大多高血壓、心絞痛患者需要長(zhǎng)期服藥，但由于病人往往不能堅(jiān)持長(zhǎng)期服藥，導(dǎo)致因高血壓引起的腦中風(fēng)、心肌梗死等嚴(yán)重危害病人生命的病癥發(fā)生。不能堅(jiān)持吃藥的一個(gè)重要原因是患者服藥時(shí)需用水送服，不方便，而不愿意服用。此外，晚上服藥飲水過(guò)多又會(huì)影響老年人的夜間休息。因此開發(fā)一種不需用水送服、容易吞咽、隨時(shí)隨地可以服用的制劑是非常必要的。本發(fā)明的鈣離子拮抗劑口腔崩解片不需用水送服，唾液即可使其崩解或溶解，克服了藥物的不良?xì)馕逗涂辔?，提高了患者長(zhǎng)期服藥的順應(yīng)性，尤其適用于老人、吞咽困難的病人及取水不便者等服藥，同時(shí)適合在旅游途中，不易獲得水源的條件下的用藥；由于口腔崩解片在口中迅速崩解，除大部分隨吞咽動(dòng)作進(jìn)入胃腸道外，也有相當(dāng)部分經(jīng)口腔吸收，降低了肝臟的首過(guò)效應(yīng)；此外，口腔崩解片在藥物到達(dá)胃腸道之前能迅速崩解并分散成細(xì)微的顆粒，造成藥物在胃腸道大面積分布，避免了藥物在胃腸道局部濃度過(guò)高，造成對(duì)胃腸道的局部刺激的缺點(diǎn)，不良反應(yīng)降低。可見，鈣離子拮抗劑口腔崩解片比其他劑型更具有優(yōu)勢(shì)。在國(guó)內(nèi)口腔崩解片的制備技術(shù)起步比較晚，目前大多采用直接壓片法來(lái)制備口腔崩解片，但由于該方法中主要是通過(guò)使用崩解劑而使得制劑在口腔中迅速崩解，而大多數(shù)的崩解劑不溶于水，因此采用該法制備的口腔崩解片口嘗后常常會(huì)有沙礫感，從而影響患者服用時(shí)的口感和順應(yīng)性；而且制劑的崩解也會(huì)很慢。而采用冷凍干燥法制備時(shí)，一般不需要加入崩解劑，所采用的輔料都是水溶性的，使得制劑在口腔中可以迅速崩解、無(wú)沙礫感， 從而克服了采用直接壓片法制備的口腔崩解片在口腔中崩解慢、沙礫感的缺點(diǎn)。此外，通過(guò)志愿者口腔粘膜滲透試驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，在人口腔中，本發(fā)明所制備的鈣離子拮抗劑口腔崩解片具有較大的粘膜滲透率，從而說(shuō)明其可以通過(guò)口腔粘膜進(jìn)行吸收，降低了肝臟的首過(guò)效應(yīng)。通過(guò)臨床試驗(yàn)，本發(fā)明人驚奇的發(fā)現(xiàn)與普通片和采用壓制法制備的鈣離子拮抗劑口腔崩解片相比，本發(fā)明所制備的鈣離子拮抗劑口腔崩解片的副作用明顯降低、在療效上也有所提高。
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明所要解決的技術(shù)問(wèn)題是針對(duì)上述存在的缺點(diǎn)，提供一種能改進(jìn)現(xiàn)有技術(shù)存在的缺陷的鈣離子拮抗劑口腔崩解片的處方和制備方法。本發(fā)明人通過(guò)大量的實(shí)驗(yàn)，確定了本發(fā)明的輔料和工藝。通過(guò)志愿者口腔粘膜滲透試驗(yàn)、及臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)采用本發(fā)明的輔料和工藝制備的鈣離子拮抗劑口腔崩解片均存在口腔粘膜吸收，首過(guò)效應(yīng)降低，并且驚奇的發(fā)現(xiàn)與普通片和采用壓制法制備的鈣離子拮抗劑口腔崩解片相比，本發(fā)明制備的鈣離子拮抗劑口腔崩解片的副作用明顯降低、在療效上也有所提高。本發(fā)明涉及的鈣離子拮抗劑口腔崩解片，包含主藥，骨架支持劑，粘合劑，助懸劑以及其它輔料。其中其它輔料為甜味劑或芳香劑或同時(shí)包含甜味劑與芳香劑。本發(fā)明的鈣離子拮抗劑口腔崩解片各組分的重量百分比如下組分重量百分比主藥1-85%骨架支持劑 2-90%粘合劑3-95%助懸劑0.01-30%
其余為甜味劑或芳香劑或甜味劑與芳香劑，其中各組分重量百分比之和為100%。優(yōu)選的各組份的重量百分比如下組分重量百分比主藥3.69-73.41%骨架支持劑4.87-80.81%粘合劑7.13-84.21%助懸劑0.03-24.76%其余為甜味劑或芳香劑或甜味劑與芳香劑，其中各組分重量百分比之和為100%。最優(yōu)選的各組份的重量百分比如下組分重量百分比主藥10.34-52.58%骨架支持劑16.67-38.25%粘合劑22.76-50.21%助懸劑0·24_5·00%其余為甜味劑或芳香劑或甜味劑與芳香劑，其中各組分重量百分比之和為100%。本發(fā)明所述的骨架支持劑可以是制備口腔崩解片時(shí)本領(lǐng)域技術(shù)人員所知的起骨架支持作用的輔料，優(yōu)選甘氨酸、絲氨酸、精氨酸、甘露醇、山梨醇、麥芽糖醇、木糖醇、乳糖醇、赤蘚糖醇、異麥芽糖醇、右旋糖酐、木糖、棉籽糖、麥芽糖、葡萄糖、半乳糖、海藻糖、糊精、 羥丙基環(huán)糊精、磷酸鈉、氯化鈉、硅酸鋁或以上骨架劑的混合物，特別優(yōu)選的是甘露醇、赤蘚糖醇、右旋糖酐、甘氨酸、絲氨酸、精氨酸或它們的混合物，最優(yōu)選的是甘氨酸或甘露醇或其混合物；所述的粘合劑可以是制備口腔崩解片時(shí)本領(lǐng)域技術(shù)人員所知的粘合劑，優(yōu)選普魯蘭、海藻酸鹽、纖維素及其衍生物、透明質(zhì)酸、改性淀粉、聚乙烯醇、殼聚糖或它們的混合物， 特別優(yōu)選的是普魯蘭、海藻酸鹽、纖維素及其衍生物或它們的混合物，最優(yōu)選的是普魯蘭或海藻酸鹽或其混合物；所述的助懸劑可以是制備口腔崩解片時(shí)本領(lǐng)域技術(shù)人員所知的起助懸作用的輔料，優(yōu)選自黃原膠、魔芋膠、天然來(lái)源膠、合成高分子化合物、多肽、多糖或它們的混合物，其中所述的天然來(lái)源膠選自海藻膠、阿拉伯膠、瓜兒豆膠、瓊脂、羥甲基纖維素、 角叉菜膠或果膠，所述的合成高分子化合物是聚乙烯吡咯烷酮，特別優(yōu)選的是黃原膠、魔芋膠、海藻膠、聚乙烯吡咯烷酮或它們的組合，最優(yōu)選的是黃原膠或魔芋膠或其混合物；所述的甜味劑是安賽蜜、三氯蔗糖、阿司帕坦、蔗糖等天然或人工合成的甜味劑中的一種或幾種；所述的芳香劑是薄荷、甜橙、菠蘿、草莓等天然或人工合成的芳香劑中的一種或幾種。本發(fā)明的鈣離子拮抗劑口腔崩解片的制備方法為采用冷凍干燥法制備，在該制備工藝的預(yù)凍溫度對(duì)口腔崩解片影響的研究中發(fā)現(xiàn)，預(yù)凍溫度對(duì)口腔崩解片的外觀影響較大，當(dāng)溫度過(guò)高時(shí)，制得的口腔崩解片表面粗糙；當(dāng)溫度過(guò)低時(shí)，則工業(yè)化生產(chǎn)過(guò)程中能耗較高；在預(yù)凍時(shí)間對(duì)口腔崩解片影響的研究中發(fā)現(xiàn)，當(dāng)時(shí)間太短，溶液未凍實(shí)，則會(huì)在干燥過(guò)程中出現(xiàn)鼓泡現(xiàn)象，也會(huì)造成口腔崩解片體積的縮?。划?dāng)時(shí)間太長(zhǎng)，則會(huì)造成能源的浪費(fèi)；在冷凍干燥過(guò)程對(duì)口腔崩解片影響的研究中發(fā)現(xiàn)，冷凍干燥過(guò)程對(duì)于口腔崩解片的含水量、成型性、微觀結(jié)構(gòu)、崩解性能均有較大的影響。我們通過(guò)大量的實(shí)驗(yàn)研究最終確定冷凍干燥法制備苯磺酸氨氯地平口腔崩解片時(shí)的預(yù)凍溫度、時(shí)間以及冷凍干燥過(guò)程的溫度、 時(shí)間，其中苯磺酸氨氯地平口腔崩解片的制備方法中，預(yù)凍溫度為-40°C -170°C ；預(yù)凍時(shí)間為1 60min ；冷凍干燥溫度為_30°C 30°C ；冷凍干燥時(shí)間為1 IOh ；冷凍干燥過(guò)程中的真空度為0. Olmbar IOmbar。本發(fā)明所述的鈣離子拮抗劑口腔崩解片的制備方法包括如下步驟(a)基質(zhì)液的配制將主藥、骨架支持劑、粘合劑及其它輔料加入到充分溶解好的助懸劑水溶液中，形成基質(zhì)液；(b)脫氣對(duì)上述(a)步驟制備得到的基質(zhì)液進(jìn)行脫氣；(c)注模將步驟(b)經(jīng)過(guò)脫氣處理的基質(zhì)液注入模具中；(d)預(yù)凍將步驟(C)中注有基質(zhì)液的模具進(jìn)行預(yù)凍；(e)冷凍干燥將(d)得到的制劑冷凍干燥，除去溶劑，即得。本發(fā)明優(yōu)選的所述的鈣離子拮抗劑口腔崩解片的制備方法為(a)基質(zhì)液的配制將1-85%主藥、2-90%骨架支持劑、3-95%粘合劑及其它輔料加入到充分溶解好的0. 01-30%助懸劑水溶液中，形成基質(zhì)液；(b)脫氣對(duì)上述(a)步驟制備得到的基質(zhì)液進(jìn)行脫氣；(c)注模將步驟(b)經(jīng)過(guò)脫氣處理的基質(zhì)液注入模具中；(d)預(yù)凍將步驟(C)中注有基質(zhì)液的模具進(jìn)行預(yù)凍；(e)冷凍干燥將(d)得到的制劑冷凍干燥，除去溶劑，即得。本發(fā)明的鈣離子拮抗劑口腔崩解片各組分的重量百分比如下主藥1-85%甘氨酸或甘露醇或其混合物 2-90%普魯蘭或海藻酸鈉或其混合物3-95%黃原膠或魔芋膠或其混合物 0.01-30%其余為甜味劑或芳香劑或甜味劑與芳香劑，其中各組分重量百分比之和為100%。優(yōu)選本發(fā)明的鈣離子拮抗劑口腔崩解片，由以下重量百分比的組分組成主藥3.69-73.41%甘氨酸或甘露醇或其混合物 4.87-80.81%普魯蘭或海藻酸鈉或其混合物7.13-84.21%黃原膠或魔芋膠或其混合物 0.03-24.76%其余為甜味劑或芳香劑或甜味劑與芳香劑，其中各組分重量百分比之和為100%。最優(yōu)選本發(fā)明的鈣離子拮抗劑口腔崩解片，由以下重量百分比的組分組成主藥10.34-52.58%甘氨酸或甘露醇或其混合物 16.67-38.25%普魯蘭或海藻酸鈉或其混合物22.76-50.21%黃原膠或魔芋膠或其混合物 0.24-5.00%其余為甜味劑或芳香劑或甜味劑與芳香劑，其中各組分重量百分比之和為100%。本發(fā)明制劑特別優(yōu)選的配方由以下重量百分比的組分組成苯磺酸氨氯地平31.60%甘氨酸或甘露醇或其混合物 25. %普魯蘭或海藻酸鈉或其混合物34.66%黃原膠或魔芋膠或其混合物 2.74%
其余為甜味劑或芳香劑或甜味劑與芳香劑，其中各組分重量百分比之和為100%。本發(fā)明所述的鈣離子拮抗劑口腔崩解片的制備方法為(a)基質(zhì)液的配制將主藥、甘氨酸或甘露醇或其混合物、普魯蘭或海藻酸鈉或其混合物以及甜味劑或芳香劑或甜味劑與芳香劑，加入到充分溶解好的黃原膠或魔芋膠或其混合物的溶液中，形成均一溶液；(b)脫氣將(a)步驟的溶液進(jìn)行脫氣；(c)注模將(b)步驟脫氣后的溶液注入模具中；(d)預(yù)凍將(c)步驟中的注有溶液的模具在溫度為-40°C -170°C的條件下預(yù)凍 1 60min ；(e)然后將模具轉(zhuǎn)入凍干機(jī)中，在0. Olmbar IOmbar壓力、_30°C至30°C的條件下冷凍干燥1 I0h，即得到本發(fā)明的鈣離子拮抗劑口腔崩解片，上述方法中預(yù)凍步驟之后轉(zhuǎn)入凍干機(jī)之前還可加入冰晶孵化的步驟，即將預(yù)凍后的注有溶液的模具，放入-5V -60°C的低溫環(huán)境中，時(shí)間為0. 5 15h。本發(fā)明的鈣離子拮抗劑口腔崩解片由下述重量百分比的組分制成主藥0.24-8.02%甘氨酸或甘露醇或其混合物 0.41-11.14%普魯蘭或海藻酸鈉或其混合物0.63-11. %黃原膠或魔芋膠或其混合物 0.003-0.73%甜味劑0-1.00%芳香劑0-1.00%純化水66.83-98.72%其中各組分重量百分比之和為100%。本發(fā)明優(yōu)選的鈣離子拮抗劑口腔崩解片由下述重量百分比的組分制成主藥0.56-8.75%甘氨酸或甘露醇或其混合物 1-10.00%普魯蘭或海藻酸鈉或其混合物1.5-10.00%黃原膠或魔芋膠或其混合物 0-0.60%甜味劑0-1.00%芳香劑0-1.00%純化水72.40-96.87%其中各組分重量百分比之和為100%。本發(fā)明最優(yōu)選的鈣離子拮抗劑口腔崩解片由下述重量百分比的組分制成主藥0.87-6.93%甘氨酸或甘露醇或其混合物 2-3.20%普魯蘭或海藻酸鈉或其混合物3-4.20%黃原膠或魔芋膠或其混合物 0.02-0.60%甜味劑0.03-1.00%芳香劑0.05-0.40%純化水86.05-91.64%
其中各組分重量百分比之和為100%。本發(fā)明的鈣離子拮抗劑口腔崩解片由下述重量份的組分制成主藥48-2315 份甘氨酸或甘露醇或其混合物 82-22 份普魯蘭或海藻酸鈉或其混合物126-2256份黃原膠或魔芋膠或其混合物 0.6-292份甜味劑0-400份芳香劑0-200份純化水13366-36288 份。本發(fā)明優(yōu)選的鈣離子拮抗劑口腔崩解片由下述重量份的組分制成主藥173-2000 份甘氨酸或甘露醇或其混合物 200-2000份普魯蘭或海藻酸鈉或其混合物300-2000份黃原膠或魔芋膠或其混合物 2-240份甜味劑0-400份芳香劑0-200份純化水14094-35520 份。本發(fā)明最優(yōu)選的鈣離子拮抗劑口腔崩解片由下述重量份的組分制成主藥173-2000 份甘氨酸或甘露醇或其混合物 500-880份普魯蘭或海藻酸鈉或其混合物600-1280份黃原膠或魔芋膠或其混合物 4-240份甜味劑6-400份芳香劑10-160份純化水17210-35520 份。本發(fā)明優(yōu)選的配方由下述重量份的組分制成苯磺酸氨氯地平693份甘氨酸或甘露醇或其混合物 560份
普魯蘭或海藻酸鈉或其混合物760份黃原膠或魔芋膠或其混合物 60份甜味劑100份芳香劑20份純化水17807份。本發(fā)明最優(yōu)選的配方由下述重量的組分制成苯磺酸氨氯地平 6.93g甘氨酸5. 60g普魯蘭7. 60g魔芋膠0. 60g阿司帕坦1. OOg
薄荷香精0. 20g純化水178. 07g共制成1000片。其制備方法為將主藥、甘氨酸或甘露醇或其混合物、普魯蘭或海藻酸鈉或其混合物以及甜味劑、芳香劑，加入到充分溶解好的黃原膠或魔芋膠或其混合物的溶液中，混合使成為均一溶液；將溶液進(jìn)行脫氣后，精確注入模具中；在_40°C _170°C的條件下預(yù)凍1 60min后，轉(zhuǎn)入凍干機(jī)中，在0. Olmbar IOmbar壓力、_30°C至30°C的條件下冷凍干燥1 IOh,即得到本發(fā)明的鈣離子拮抗劑口腔崩解片；上述方法中預(yù)凍步驟之后轉(zhuǎn)入凍干機(jī)之前還可加入冰晶孵化的步驟，即將預(yù)凍后的注有溶液的模具，放入_5°C -60°C的低溫環(huán)境中，時(shí)間為5 15h。本發(fā)明提供的鈣離子拮抗劑口腔崩解片劑，輔料用量較少，且由于不使用崩解劑， 所采用的輔料全部都是水溶性的，崩解的原理是通過(guò)制劑中溶劑干燥后留下的多孔隙性， 使得制劑在口腔中崩解后，藥物以及輔料能快速且完全分散于唾液中，從而克服了直接壓片法制備的口腔崩解制劑在口腔中有沙礫感的缺陷。本發(fā)明的鈣離子拮抗劑口腔崩解片具有如下優(yōu)點(diǎn)1、口感良好，服用方便本發(fā)明的鈣離子拮抗劑口腔崩解片用料簡(jiǎn)單，口感良好， 無(wú)沙礫感，不必用水送服，唾液即可使其崩解或溶解，提高了患者長(zhǎng)期用藥的順應(yīng)性，尤其適用于老人、吞咽困難的病人及取水不便者等服藥；同時(shí)適合在旅游途中，不易獲得水源的條件下的用藥。2、降低肝臟的首過(guò)效應(yīng)本發(fā)明制備的鈣離子拮抗劑口腔崩解片在口中迅速崩解，有相當(dāng)部分經(jīng)口腔吸收，因而可降低肝臟的首過(guò)效應(yīng)。3、胃腸道刺激小本發(fā)明制備的鈣離子拮抗劑口腔崩解片在藥物到達(dá)胃腸道之前能迅速崩解并分散成細(xì)微的顆粒，造成藥物在胃腸道大面積分布，避免了藥物在胃腸道局部濃度過(guò)高，造成對(duì)胃腸道的局部刺激的缺點(diǎn)，不良反應(yīng)降低。4、療效提高，副作用小經(jīng)臨床試驗(yàn)令人驚奇的發(fā)現(xiàn)本發(fā)明制備的鈣離子拮抗劑口腔崩解片與普通片和采用壓制法制備的鈣離子拮抗劑口腔崩解片相比，療效有所增加， 副作用顯著降低。本發(fā)明提供的鈣離子拮抗劑口腔崩解片口感好、體積小、片重適中、不易破碎、制備工藝簡(jiǎn)單、副作用小、療效高、適合工業(yè)化大生產(chǎn)。
具體實(shí)施例方式下面通過(guò)實(shí)施例詳細(xì)的說(shuō)明本發(fā)明，但本發(fā)明不應(yīng)該被解釋為僅限于此。實(shí)施例1本發(fā)明制劑配方由以下組分組成苯磺酸氨氯地平 6. 93g甘氨酸5. 60g普魯蘭7. 60g魔芋膠0. 60g阿司帕坦1. OOg
薄荷香精0. 20g純化水178. 07g共制成1000片。具體的制備方法如下所述將苯磺酸氨氯地平、甘氨酸、普魯蘭、阿司帕坦、薄荷香精，加入到充分溶解好的魔芋膠溶液中，混合使成為均一溶液；將溶液進(jìn)行脫氣后，精確注入模具中；在-40°C -170°C的條件下預(yù)凍1 60min后，轉(zhuǎn)入凍干機(jī)中，在0. Olmbar IOmbar壓力、_30°C至30°C的條件下冷凍干燥1 10h，即得到本發(fā)明的苯磺酸氨氯地平口腔崩解片；上述方法中預(yù)凍步驟之后轉(zhuǎn)入凍干機(jī)之前還可加入冰晶孵化的步驟，即將預(yù)凍后的注有溶液的模具，放入_5°C -60°C的低溫環(huán)境中，時(shí)間為0. 5 15h。實(shí)施例2本發(fā)明制劑配方由以下組分組成苯磺酸氨氯地平 6.93g甘露醇5. 60g普魯蘭7. 60g魔芋膠0.60g阿司帕坦l.OOg薄荷香精0.20g純化水178. 07g共制成1000片。具體的制備方法如下所述將苯磺酸氨氯地平、甘露醇、普魯蘭、阿司帕坦、薄荷香精，加入到充分溶解好的魔芋膠溶液中，混合使成為均一溶液；以下的制備方法同實(shí)施例
Io實(shí)施例3本發(fā)明制劑配方由以下組分組成苯磺酸氨氯地平 6.93g甘氨酸3. OOg甘露醇2. OOg普魯蘭7. OOg黃原膠0. IOg安賽蜜1.20g薄荷香精0.20g純化水179. 57g共制成1000片。具體的制備方法如下所述將苯磺酸氨氯地平、甘氨酸、甘露醇、普魯蘭、安賽蜜、 薄荷香精，加入到充分溶解好的黃原膠溶液中，混合使成為均一溶液；以下的制備方法同實(shí)施例1。實(shí)施例4本發(fā)明制劑配方由以下組分組成苯磺酸氨氯地平 6. 93g
甘氨酸4. 80g海藻酸鈉6. OOg聚乙烯吡咯烷酮 6. OOg菠蘿香精0.50g純化水175. 77g共制成1000片。具體的制備方法如下所述將苯磺酸氨氯地平、甘氨酸、海藻酸鈉、菠蘿香精，加入到充分溶解好的聚乙烯吡咯烷酮溶液中，混合使成為均一溶液；以下的制備方法同實(shí)施例
Io實(shí)施例5本發(fā)明制劑配方由以下組分組成苯磺酸氨氯地平 13. 86g甘氨酸12. OOg甘露醇8. OOg普魯蘭14. OOg海藻酸鈉6. OOg黃原膠0. 02g蔗糖2. OOg甜橙香精2. OOg純化水142. 12g共制成1000片。具體的制備方法如下所述將苯磺酸氨氯地平、甘氨酸、甘露醇、普魯蘭、海藻酸鈉、蔗糖、甜橙香精，加入到充分溶解好的黃原膠溶液中，混合使成為均一溶液；以下的制備方法同實(shí)施例1。實(shí)施例6本發(fā)明制劑配方由以下組分組成苯磺酸氨氯地平 6.93g甘露醇6. OOg右旋糖酐4. OOg普魯蘭12. OOg黃原膠0.08g魔芋膠0. IOg三氯蔗糖0. 20g純化水170. 69g共制成1000片。具體的制備方法如下所述將苯磺酸氨氯地平、甘露醇、右旋糖酐、、普魯蘭、三氯蔗糖，加入到充分溶解好的黃原膠和魔芋膠的溶液中，混合使成為均一溶液；以下的制備方法同實(shí)施例1。實(shí)施例7
本發(fā)明制劑配方由以下組分組成苯磺酸氨氯地平 13. 86g甘露醇5. OOg普魯蘭7. OOg黃原膠0. 06g魔芋膠0. 48g阿司帕坦1.30g薄荷香精0. 20g純化水172. IOg共制成1000片。具體的制備方法如下所述將苯磺酸氨氯地平、甘露醇、普魯蘭、阿司帕坦、薄荷香精，加入到充分溶解好的黃原膠和魔芋膠的溶液中，混合使成為均一溶液；以下的制備方法同實(shí)施例1。實(shí)施例8本發(fā)明制劑配方由以下組分組成苯磺酸氨氯地平 6. 93g甘氨酸2. 80g甘露醇2. 80g普魯蘭4. 60g海藻酸鈉3. OOg黃原膠0. 04g魔芋膠0. 36g三氯蔗糖0. 25g草莓香精0. 30g純化水178. 92g共制成1000片。具體的制備方法如下所述將苯磺酸氨氯地平、甘氨酸、甘露醇、普魯蘭、海藻酸鈉、三氯蔗糖、草莓香精，加入到充分溶解好的黃原膠和魔芋膠的溶液中，混合使成為均一溶液；以下的制備方法同實(shí)施例1。實(shí)施例9本發(fā)明制劑配方由以下組分組成苯磺酸氨氯地平 6.93g甘氨酸5. OOg右旋糖酐3. OOg普魯蘭6. OOg海藻酸鈉4. OOg黃原膠0. 06g魔芋膠0. 40g阿司帕坦0. 90g
薄荷香精0. 30g純化水173. 41g共制成1000片。具體的制備方法如下所述將苯磺酸氨氯地平、甘氨酸、右旋糖酐、普魯蘭、海藻酸鈉、阿司帕坦、薄荷香精，加入到充分溶解好的黃原膠和魔芋膠的溶液中，混合使成為均-溶液；以下的制備方法同實(shí)施例1。實(shí)施例10本發(fā)明制劑配方由以下組分組成苯磺酸氨氯地平 13. 86g甘露醇2. OOg海藻酸鈉20. OOg魔芋膠1. 20g安賽蜜2. OOg甜橙香精2. OOg純化水158. 94g共制成1000片。具體的制備方法如下所述將苯磺酸氨氯地平、甘露醇、海藻酸鈉、安賽蜜、甜橙香精，加入到充分溶解好的魔芋膠溶液中，混合使成為均一溶液；以下的制備方法同實(shí)施例
Io實(shí)施例11本發(fā)明制劑配方由以下組分組成苯磺酸氨氯地平 6. 93g甘氨酸6. OOg羥丙基甲基纖維素5.60g黃原膠0. 08g阿司帕坦0. 60g菠蘿香精0. 30g純化水180. 49g共制成1000片。具體的制備方法如下所述將苯磺酸氨氯地平、甘氨酸、羥丙基甲基纖維素、阿司帕坦、菠蘿香精，加入到充分溶解好的黃原膠溶液中，混合使成為均一溶液；以下的制備方法同實(shí)施例1。實(shí)施例12本發(fā)明制劑配方由以下組分組成苯磺酸氨氯地平 6. 93g甘氨酸6. OOg普魯蘭4. OOg海藻酸鈉3. OOg魔芋膠0. 60g
三氯蔗糖0. 20g甜橙香精0. 80g純化水178. 47g共制成1000片。具體的制備方法如下所述將苯磺酸氨氯地平、甘氨酸、普魯蘭、海藻酸鈉、三氯蔗糖、甜橙香精，加入到充分溶解好的魔芋膠溶液中，混合使成為均一溶液；以下的制備方法同實(shí)施例1。實(shí)施例13本發(fā)明制劑配方由以下組分組成苯磺酸氨氯地平 1. 73g甘氨酸1. 50g甘露醇0. 50g普魯蘭3. OOg黃原膠0. 20g魔芋膠1. OOg純化水192. 07g共制成1000片。具體的制備方法如下所述將苯磺酸氨氯地平、甘氨酸、甘露醇、普魯蘭，加入到充分溶解好的黃原膠和魔芋膠的溶液中，混合使成為均一溶液；以下的制備方法同實(shí)施例1。實(shí)施例14本發(fā)明制劑配方由以下組分組成苯磺酸氨氯地平 6.93g甘氨酸5. 60g普魯蘭7. 60g黃原膠0.04g魔芋膠0. 36g阿司帕坦l.OOg薄荷香精0. 20g純化水178. 27g共制成1000片。具體的制備方法如下所述將苯磺酸氨氯地平、甘氨酸、普魯蘭、阿司帕坦、薄荷香精，加入到充分溶解好的黃原膠和魔芋膠的溶液中，混合使成為均一溶液；以下的制備方法同實(shí)施例1。實(shí)施例15本發(fā)明制劑配方由以下組分組成苯磺酸氨氯地平 1. 73g甘露醇20. OOg海藻酸鈉3. OOg黃原膠0. 02g
純化水175. 25g共制成1000片。具體的制備方法如下所述將苯磺酸氨氯地平、甘露醇、海藻酸鈉，加入到充分溶解好的黃原膠溶液中，混合使成為均一溶液；以下的制備方法同實(shí)施例1。實(shí)施例16本發(fā)明制劑配方由以下組分組成苯磺酸氨氯地平 6.93g甘氨酸5. 60g普魯蘭3. 60g海藻酸鈉4. OOg黃原膠0. IOg阿司帕坦1. OOg薄荷香精0. 20g純化水178. 57g共制成1000片。具體的制備方法如下所述將苯磺酸氨氯地平、甘氨酸、普魯蘭、海藻酸鈉、阿司帕坦、薄荷香精，加入到充分溶解好的黃原膠溶液中，混合使成為均一溶液；以下的制備方法同實(shí)施例1。實(shí)施例17本發(fā)明制劑配方由以下組分組成苯磺酸氨氯地平 3. 47g甘氨酸2. 80g甘露醇3. 20g海藻酸鈉8. OOg黃原膠0. 02g魔芋膠0. 18g阿司帕坦0. 60g薄荷香精0. 16g純化水181. 57g共制成1000片。具體的制備方法如下所述將苯磺酸氨氯地平、甘氨酸、甘露醇、海藻酸鈉、阿司帕坦、薄荷香精，加入到充分溶解好的黃原膠和魔芋膠的溶液中，混合使成為均一溶液；以下的制備方法同實(shí)施例1。實(shí)施例18本發(fā)明制劑配方由以下組分組成苯磺酸氨氯地平 13. 86g甘氨酸12. OOg甘露醇8. OOg海藻酸鈉3. OOg
魔芋膠1. 20g蔗糖2. OOg菠蘿香精2. OOg純化水157. 94g共制成1000片。具體的制備方法如下所述將苯磺酸氨氯地平、甘氨酸、甘露醇、海藻酸鈉、蔗糖、 菠蘿香精，加入到充分溶解好的魔芋膠溶液中，混合使成為均一溶液；以下的制備方法同實(shí)施例1。實(shí)施例19本發(fā)明制劑配方由以下組分組成苯磺酸氨氯地平 1. 73g甘氨酸6. 40g普魯蘭8. 40g黃原膠0.04g阿司帕坦0. 06g薄荷香精0. IOg純化水183. 27g共制成1000片。具體的制備方法如下所述將苯磺酸氨氯地平、甘氨酸、普魯蘭、阿司帕坦、薄荷香精，加入到充分溶解好的黃原膠溶液中，混合使成為均一溶液；以下的制備方法同實(shí)施例
Io實(shí)施例20本發(fā)明制劑配方由以下組分組成苯磺酸氨氯地平 1. 73g甘氨酸1. OOg甘露醇l.OOg海藻酸鈉3. OOg黃原膠0. 02g純化水193. 25g共制成1000片。具體的制備方法如下所述將苯磺酸氨氯地平、甘氨酸、甘露醇、海藻酸鈉，加入到充分溶解好的黃原膠溶液中，混合使成為均一溶液；以下的制備方法同實(shí)施例1。實(shí)施例21本發(fā)明制劑配方由以下組分組成苯磺酸氨氯地平 13. 86g甘露醇5. OOg普魯蘭4. OOg海藻酸鈉2. OOg魔芋膠0. 90g
三氯蔗糖0. 20g草莓香精0. 40g純化水173. 64g共制成1000片。具體的制備方法如下所述將苯磺酸氨氯地平、甘露醇、普魯蘭、海藻酸鈉、三氯蔗糖、草莓香精，加入到充分溶解好的魔芋膠溶液中，混合使成為均一溶液；以下的制備方法同實(shí)施例1。實(shí)施例22本發(fā)明制劑配方由以下組分組成苯磺酸氨氯地平 13.86g甘氨酸0. 80g甘露醇1. 20g普魯蘭3. OOg黃原膠0. 02g純化水181. 12g共制成1000片。具體的制備方法如下所述將苯磺酸氨氯地平、甘氨酸、甘露醇、普魯蘭、，加入到充分溶解好的黃原膠溶液中，混合使成為均一溶液；以下的制備方法同實(shí)施例1。實(shí)施例23本發(fā)明制劑配方由以下組分組成苯磺酸氨氯地平 1.73g甘氨酸20. OOg普魯蘭20. OOg魔芋膠1.20g安賽蜜2. OOg薄荷香精2. OOg純化水153. 07g共制成1000片。具體的制備方法如下所述將苯磺酸氨氯地平、甘氨酸、普魯蘭、安賽蜜、薄荷香精，加入到充分溶解好的魔芋膠溶液中，混合使成為均一溶液；以下的制備方法同實(shí)施例
Io實(shí)施例M本發(fā)明制劑配方由以下組分組成苯磺酸氨氯地平 1. 73g甘露醇2. OOg普魯蘭10. OOg海藻酸鈉10. OOg黃原膠0. 02g純化水176. 25g
共制成1000片。具體的制備方法如下所述將苯磺酸氨氯地平、甘露醇、普魯蘭、海藻酸鈉，加入到充分溶解好的黃原膠溶液中，混合使成為均一溶液；以下的制備方法同實(shí)施例1。實(shí)施例25本發(fā)明制劑配方由以下組分組成苯磺酸氨氯地平 13. 86g甘氨酸14. OOg甘露醇6. OOg普魯蘭8. OOg海藻酸鈉12. OOg魔芋膠1. 20g阿司帕坦2. OOg草莓香精2. OOg純化水140. 94g共制成1000片。具體的制備方法如下所述將苯磺酸氨氯地平、甘氨酸、甘露醇、普魯蘭、海藻酸鈉、阿司帕坦、草莓香精，加入到充分溶解好的魔芋膠溶液中，混合使成為均一溶液；以下的制備方法同實(shí)施例1。實(shí)施例沈本發(fā)明制劑配方由以下組分組成苯磺酸左旋氨氯地平 6. 93g甘氨酸5. 60g普魯蘭7. 60g魔芋膠0. 60g阿司帕坦1. OOg薄荷香精0. 20g純化水178. 07g共制成1000片。具體的制備方法如下所述將苯磺酸左旋氨氯地平、甘氨酸、普魯蘭、阿斯帕坦、薄荷香精，加入到充分溶解好的魔芋膠溶液中，混合使成為均一溶液；以下的制備方法同實(shí)施例1。實(shí)施例27本發(fā)明制劑配方由以下組分組成苯磺酸左旋氨氯地平 3. 47g甘露醇6. OOg普魯蘭5. OOg海藻酸鈉3. OOg黃原膠0. 05g三氯蔗糖0. IOg
草莓香精0. IOg純化水182. 28g共制成1000片。具體的制備方法如下所述將苯磺酸左旋氨氯地平、甘露醇、普魯蘭、海藻酸鈉、三氯蔗糖、草莓香精，加入到充分溶解好的黃原膠溶液中，混合使成為均一溶液；以下的制備方法同實(shí)施例1。實(shí)施例28本發(fā)明制劑配方由以下組分組成苯磺酸左旋氨氯地平 6. 93g甘氨酸3. OOg甘露醇2. 20g海藻酸鈉7.20g黃原膠0. 04g魔芋膠0. 36g蔗糖1. 30g甜橙香精0. 40g純化水178. 57g共制成1000片。具體的制備方法如下所述將苯磺酸左旋氨氯地平、甘氨酸、甘露醇、海藻酸鈉、蔗糖、甜橙香精，加入到充分溶解好的黃原膠和魔芋膠的溶液中，混合使成為均一溶液；以下的制備方法同實(shí)施例1。實(shí)施例四本發(fā)明制劑配方由以下組分組成硝苯地平 5. OOg甘氨酸5. 80g普魯蘭 . 80g黃原膠0. 08g安賽蜜0. 50g菠蘿香精 0. IOg純化水180. 72g共制成1000片。具體的制備方法如下所述將硝苯地平、甘氨酸、普魯蘭、安賽蜜、菠蘿香精，加入到充分溶解好的黃原膠溶液中，混合使成為均一溶液；以下的制備方法同實(shí)施例1。實(shí)施例3O本發(fā)明制劑配方由以下組分組成硝苯地平 10. OOg甘氨酸2. OOg甘露醇3. OOg海藻酸鈉 . OOg
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魔芋膠0. 84g阿司帕坦 L3Og薄荷香精 0. 40g純化水175. 46g共制成1000片。具體的制備方法如下所述將硝苯地平、甘氨酸、甘露醇、海藻酸鈉、阿司帕坦、薄荷香精，加入到充分溶解好的魔芋膠溶液中，混合使成為均一溶液；以下的制備方法同實(shí)施例1。實(shí)施例31本發(fā)明制劑配方由以下組分組成硝苯地平 5. OOg甘露醇5. 60g普魯蘭4. 60g海藻酸鈉 3. OOg黃原膠0. 02g魔芋膠0. 24g三氯蔗糖 0.20g甜橙香精 0.40g純化水180. 94g共制成1000片。具體的制備方法如下所述將硝苯地平、甘露醇、普魯蘭、海藻酸鈉、三氯蔗糖、甜橙香精，加入到充分溶解好的黃原膠和魔芋膠溶液中，混合使成為均一溶液；以下的制備方法同實(shí)施例1。實(shí)施例32本發(fā)明制劑配方由以下組分組成非洛地平 2. 50g甘氨酸3. OOg甘露醇3. OOg普魯蘭8. OOg黃原膠0. 05g阿司帕坦 0. 60g草莓香精 0. 16g純化水182. 69g共制成1000片。具體的制備方法如下所述將非洛地平、甘氨酸、甘露醇、普魯蘭、阿司帕坦、草莓香精，加入到充分溶解好的黃原膠溶液中，混合使成為均一溶液；以下的制備方法同實(shí)施例
Io實(shí)施例33本發(fā)明制劑配方由以下組分組成
非洛地平 5. OOg甘氨酸5. 20g普魯蘭3. OOg海藻酸鈉 4. OOg魔芋膠0. 48g安賽蜜1. OOg薄荷香精 0. 20g純化水181. 12g共制成1000片。具體的制備方法如下所述將非洛地平、甘氨酸、普魯蘭、海藻酸鈉、安賽蜜、薄荷香精，加入到充分溶解好的魔芋膠溶液中，混合使成為均一溶液；以下的制備方法同實(shí)施例
Io實(shí)施例34本發(fā)明制劑配方由以下組分組成非洛地平 10. OOg甘露醇5. OOg海藻酸鈉 7. OOg黃原膠0. 06g魔芋膠0. 48g三氯蔗糖 0. 40g菠蘿香精 0. 30g純化水176. 76g共制成1000片。具體的制備方法如下所述將非洛地平、甘露醇、海藻酸鈉、三氯蔗糖、菠蘿香精， 加入到充分溶解好的黃原膠和魔芋膠溶液中，混合使成為均一溶液；以下的制備方法同實(shí)施例1。實(shí)施例35本發(fā)明制劑配方由以下組分組成尼莫地平 20. OOg甘氨酸8. OOg普魯蘭12. OOg魔芋膠2. 40g蔗糖4. OOg甜橙香精 1. 60g純化水；352. OOg共制成1000片。具體的制備方法如下所述將尼莫地平、甘氨酸、普魯蘭、蔗糖、甜橙香精，加入到充分溶解好的魔芋膠溶液中，混合使成為均一溶液；以下的制備方法同實(shí)施例1。實(shí)施例36
本發(fā)明制劑配方由以下組分組成尼莫地平 10. OOg甘氨酸2. 50g甘露醇2. 50g普魯蘭5. OOg海藻酸鈉 2. OOg黃原膠0. 14g阿司帕坦 0. 20g薄荷香精 0. 20g純化水177. 46g共制成1000片。具體的制備方法如下所述將尼莫地平、甘氨酸、甘露醇、普魯蘭、海藻酸鈉、阿司帕坦、薄荷香精，加入到充分溶解好的黃原膠溶液中，混合使成為均一溶液；以下的制備方法同實(shí)施例1。實(shí)施例37本發(fā)明制劑配方由以下組分組成尼莫地平 20. OOg甘露醇8. 80g海藻酸鈉 12. 80g黃原膠0. 20g魔芋膠1.20g三氯蔗糖 1. OOg菠蘿香精 0. 80g純化水；355. 20g共制成1000片。具體的制備方法如下所述將尼莫地平、甘露醇、海藻酸鈉、三氯蔗糖、菠蘿香精， 加入到充分溶解好的黃原膠和魔芋膠溶液中，混合使成為均一溶液；以下的制備方法同實(shí)施例1。為了更好的理解本發(fā)明，下面用制備的鈣離子拮抗劑口腔崩解片的崩解時(shí)限、口感實(shí)驗(yàn)說(shuō)明本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)；通過(guò)志愿者口腔粘膜滲透試驗(yàn)以及臨床試驗(yàn)，來(lái)說(shuō)明本發(fā)明制備的鈣離子拮抗劑口腔崩解片存在口腔粘膜吸收、首過(guò)效應(yīng)降低的效果，并且其與普通片和采用壓制法制備的鈣離子拮抗劑口腔崩解片相比，副作用明顯降低、在療效上也有所提
尚ο1、崩解時(shí)限取苯磺酸氨氯地平片(Rl組)、壓制法制備的苯磺酸氨氯地平口腔崩解片(R2組) 以及實(shí)施例1-25所制備的苯磺酸氨氯地平口腔崩解片(T組)(T1-T25分別表示實(shí)施例 1-實(shí)施例25制備的口腔崩解片)，按照下述方法測(cè)定取每個(gè)樣品1片，分別置加有2ml水 (370C 士 1°C)的試管中，用秒表開始計(jì)時(shí)，直到藥片完全崩解并能通過(guò)2號(hào)篩，必要時(shí)可加適量水快速?zèng)_洗篩網(wǎng)。按此方法每個(gè)樣品各檢查6片。
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按照上述方法所測(cè)定的各樣品的崩解時(shí)限結(jié)果見表1。表1各樣品崩解時(shí)限測(cè)定結(jié)果
權(quán)利要求
1.一種鈣離子拮抗劑口腔崩解片，由以下重量百分比的組分組成 主藥1-85%骨架支持劑 2-90% 粘合劑3-95%助懸劑0.01-30%其余為甜味劑或芳香劑或甜味劑與芳香劑，其中各組分重量百分比之和為100%。
2.一種鈣離子拮抗劑口腔崩解片，由以下重量百分比的組分組成 主藥3.69-73.41%骨架支持劑 4.87-80.81% 粘合劑7.13-84.21%助懸劑0.03-24.76%其余為甜味劑或芳香劑或甜味劑與芳香劑，其中各組分重量百分比之和為100%。
3.一種鈣離子拮抗劑口腔崩解片，由以下重量百分比的組分組成 主藥10.34-52.58%骨架支持劑 16.67-38.25% 粘合劑22.76-50.21%助懸劑0.24-5.00%其余為甜味劑或芳香劑或甜味劑與芳香劑，其中各組分重量百分比之和為100%。
4.如權(quán)利要求1-3中任意一項(xiàng)權(quán)利要求所述的鈣離子拮抗劑口腔崩解片，其特征在于所述的骨架支持劑選用以下原料中的一種或幾種甘氨酸、絲氨酸、精氨酸、甘露醇、山梨醇、麥芽糖醇、木糖醇、乳糖醇、赤蘚糖醇、異麥芽糖醇、右旋糖酐、木糖、棉籽糖、麥芽糖、葡萄糖、半乳糖、海藻糖、糊精、羥丙基環(huán)糊精、磷酸鈉、氯化鈉、硅酸鋁。
5.如權(quán)利要求1-3中任意一項(xiàng)權(quán)利要求所述的鈣離子拮抗劑口腔崩解片，其特征在于所述的粘合劑選用以下原料中的一種或幾種普魯蘭、海藻酸鹽、纖維素及其衍生物、透明質(zhì)酸、改性淀粉、聚乙烯醇、殼聚糖。
6.如權(quán)利要求1-3中任意一項(xiàng)權(quán)利要求所述的鈣離子拮抗劑口腔崩解片，其特征在于所述的助懸劑選用以下原料中的一種或幾種黃原膠、魔芋膠、天然來(lái)源膠、合成高分子化合物、多肽、多糖。
7.一種鈣離子拮抗劑平口腔崩解片，由以下重量百分比的組分組成 主藥1-85%甘氨酸或甘露醇或其混合物 2-90 % 普魯蘭或海藻酸鈉或其混合物3-95% 黃原膠或魔芋膠或其混合物 0. 01-30%其余為甜味劑或芳香劑或甜味劑與芳香劑，其中各組分重量百分比之和為100%。
8.一種鈣離子拮抗劑口腔崩解片，由以下重量百分比的組分組成 主藥3.69-73.41%甘氨酸或甘露醇或其混合物 4. 87-80. 81% 普魯蘭或海藻酸鈉或其混合物7. 13-84. 21% 黃原膠或魔芋膠或其混合物 0. 03-24. 76 %CN 102525972 A其余為甜味劑或芳香劑或甜味劑與芳香劑，其中各組分重量百分比之和為100%。
9.一種鈣離子拮抗劑口腔崩解片，由以下重量百分比的組分組成 主藥10.34-52.58%甘氨酸或甘露醇或其混合物 16. 67-38. 25 % 普魯蘭或海藻酸鈉或其混合物22.76-50.21% 黃原膠或魔芋膠或其混合物 0. 24-5. 00 %其余為甜味劑或芳香劑或甜味劑與芳香劑，其中各組分重量百分比之和為100%。
10.一種鈣離子拮抗劑口腔崩解片，其由下述重量百分比的組分制成 主藥0.24-8.02%甘氨酸或甘露醇或其混合物 0. 41-11. 14% 普魯蘭或海藻酸鈉或其混合物0.63-11. % 黃原膠或魔芋膠或其混合物 0. 003-0. 73 % 甜味劑0-1.00%芳香劑0-1.00%純化水66.83-98.72%其中各組分重量百分比之和為100%。
11.一種鈣離子拮抗劑口腔崩解片，其由下述重量百分比的組分制成 主藥0.87-6.93%甘氨酸或甘露醇或其混合物 1-10. 00% 普魯蘭或海藻酸鈉或其混合物1.5-10.00% 黃原膠或魔芋膠或其混合物 0. 01-0. 60% 甜味劑0-1.00%芳香劑0-1.00%純化水70.47-96.63%其中各組分重量百分比之和為100%。
12.—種鈣離子拮抗劑口腔崩解片，其由下述重量百分比的組分制成 主藥0.87-6.93%甘氨酸或甘露醇或其混合物 2-3. 20 % 普魯蘭或海藻酸鈉或其混合物3-4.20% 黃原膠或魔芋膠或其混合物 0. 02-0. 60 % 甜味劑0.03-1.00%芳香劑0.05-0.40%純化水86.05-91.64%其中各組分重量百分比之和為100%。
13.如權(quán)利要求1-3，7-12中任意一項(xiàng)權(quán)利要求所述的鈣離子拮抗劑口腔崩解片，其特征在于所述的甜味劑是安賽蜜、三氯蔗糖、阿司帕坦、蔗糖等天然或人工合成的甜味劑中的一種或幾種。
14.如權(quán)利要求1-3，7-12中任意一項(xiàng)權(quán)利要求所述的鈣離子拮抗劑口腔崩解片，其特征在于所述的芳香劑是薄荷、甜橙、菠蘿、草莓等天然或人工合成的芳香劑中的一種或幾種。
15.一種鈣離子拮抗劑口腔崩解片，其由下述重量份的組分制成 主藥48-2315份甘氨酸或甘露醇或其混合物 82-22 份普魯蘭或海藻酸鈉或其混合物126-2256份黃原膠或魔芋膠或其混合物 0. 6-292份甜味劑0-400份芳香劑0-200份純化水13366-36288份。
16.一種鈣離子拮抗劑口腔崩解片，其由下述重量份的組分制成 主藥173-2000份甘氨酸或甘露醇或其混合物 200-2000份普魯蘭或海藻酸鈉或其混合物300-2000份黃原膠或魔芋膠或其混合物 2-240份甜味劑0-400份芳香劑0-200份純化水14094-35520份。
17.一種鈣離子拮抗劑口腔崩解片，其由下述重量份的組分制成 主藥173-2000份甘氨酸或甘露醇或其混合物 500-880份普魯蘭或海藻酸鈉或其混合物600-1280份黃原膠或魔芋膠或其混合物 4-240份甜味劑6-400份芳香劑10-160份純化水17210-35520份。
18.—種苯磺酸氨氯地平口腔崩解片，由以下重量百分比的組分組成 苯磺酸氨氯地平31.60%甘氨酸或甘露醇或其混合物 25. M % 普魯蘭或海藻酸鈉或其混合物34.66% 黃原膠或魔芋膠或其混合物 2. 74%其余為甜味劑或芳香劑或甜味劑與芳香劑，其中各組分重量百分比之和為100%。
19.一種苯磺酸氨氯地平口腔崩解片，其由下述重量份的組分制成 苯磺酸氨氯地平693份甘氨酸或甘露醇或其混合物 560份普魯蘭或海藻酸鈉或其混合物760份黃原膠或魔芋膠或其混合物 60份甜味劑100份芳香劑20份純化水17807份。
20.一種苯磺酸氨氯地平口腔崩解片，其由以下組分制成 苯磺酸氨氯地平 6. 93g甘氨酸5.60g普魯蘭7.60g魔芋膠0.60g阿司帕坦l.OOg薄荷香精0. 20g純化水178.07g共制成1000片。
21.如權(quán)利要求1-17中任意一項(xiàng)權(quán)利要求所述的鈣離子拮抗劑，包括氨氯地平、左氨氯地平、硝苯地平、非洛地平、尼莫地平等以及其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、溶劑合物、衍生物或光學(xué)異構(gòu)體。
22.如權(quán)利要求1-3中任意一項(xiàng)權(quán)利要求所述的鈣離子拮抗劑口腔崩解片的制備方法，其特征在于該方法包括如下步驟(a)基質(zhì)液的配制將主藥、骨架支持劑、粘合劑及其它輔料加入到充分溶解好的助懸劑水溶液中，形成基質(zhì)液；(b)脫氣對(duì)上述(a)步驟制備得到的基質(zhì)液進(jìn)行脫氣；(c)注模將步驟(b)經(jīng)過(guò)脫氣處理的基質(zhì)液注入模具中；(d)預(yù)凍將步驟(c)中注有基質(zhì)液的模具進(jìn)行預(yù)凍；(e)冷凍干燥將(d)得到的制劑冷凍干燥，除去溶劑，即得。
23.如權(quán)利要求7-9、18中任意一項(xiàng)權(quán)利要求所述的鈣離子拮抗劑口腔崩解片的制備方法，其特征在于采用以下步驟制得(a)基質(zhì)液的配制將主藥、甘氨酸或甘露醇或其混合物、普魯蘭或海藻酸鈉或其混合物以及甜味劑或芳香劑或甜味劑與芳香劑，加入到充分溶解好的黃原膠或魔芋膠或其混合物的溶液中，形成均一溶液；(b)脫氣將(a)步驟的溶液進(jìn)行脫氣；(c)注模將(b)步驟脫氣后的溶液注入模具中；(d)預(yù)凍將(c)步驟中的注有溶液的模具在溫度為-40°C -170°C的條件下預(yù)凍1 60min ；(e)然后將模具轉(zhuǎn)入凍干機(jī)中，在0.Olmbar IOmbar壓力、-30°C至30°C的條件下冷凍干燥1 10h，即得到本發(fā)明的鈣離子拮抗劑口腔崩解片，上述方法中預(yù)凍步驟之后轉(zhuǎn)入凍干機(jī)之前還可加入冰晶孵化的步驟，即將預(yù)凍后的注有溶液的模具，放入_5°C _60°C的低溫環(huán)境中，時(shí)間為0. 5 15h。
24.如權(quán)利要求10-12、15-17、19、20中任意一項(xiàng)權(quán)利要求所述的鈣離子拮抗劑口腔崩解片的制備方法，其特征在于采用以下步驟制得將主藥、甘氨酸或甘露醇或其混合物、普魯蘭或海藻酸鈉或其混合物以及甜味劑、芳香齊U，加入到充分溶解好的黃原膠或魔芋膠或其混合物的溶液中，混合使成為均一溶液；將溶液進(jìn)行脫氣后，精確注入模具中；在_40°C _170°C的條件下預(yù)凍1 60min后，轉(zhuǎn)入凍干機(jī)中，在0. Olmbar IOmbar壓力、_30°C至30°C的條件下冷凍干燥1 10h，即得到本發(fā)明的鈣離子拮抗劑口腔崩解片；上述方法中預(yù)凍步驟之后轉(zhuǎn)入凍干機(jī)之前還可加入冰晶孵化的步驟，即將預(yù)凍后的注有溶液的模具，放入-5V -60°C的低溫環(huán)境中，時(shí)間為5 15h。
全文摘要
一種鈣離子拮抗劑口腔崩解片及其制備方法，本發(fā)明涉及鈣離子拮抗劑口腔崩解片及采用冷凍干燥法制備鈣離子拮抗劑口腔崩解片的處方和工藝。本發(fā)明鈣離子拮抗劑口腔崩解片由主藥和藥用輔料制備而成，服用時(shí)無(wú)需用水，入口后可迅速崩解，服用方便，可改善患者長(zhǎng)期服藥的依從性，提高藥物療效，適合老人、吞咽困難等患者的用藥；同時(shí)適合在旅游途中，不易獲得水源的條件下的用藥；具有服用方便、首過(guò)效應(yīng)小、對(duì)消化道粘膜刺激性小等優(yōu)點(diǎn)，市場(chǎng)應(yīng)用前景廣闊；并且本發(fā)明的口腔崩解片能夠明顯降低鈣離子拮抗劑的副作用。另外，本發(fā)明還涉及一種鈣離子拮抗劑口腔崩解片的制備方法。
文檔編號(hào)A61K47/36GK102525972SQ20101062417
公開日2012年7月4日 申請(qǐng)日期2010年12月31日 優(yōu)先權(quán)日2010年12月31日
發(fā)明者周立運(yùn), 王叢威, 王麗濱, 王洪飛, 趙淑欣 申請(qǐng)人:量子高科(北京)研究院有限公司