專利名稱：一種鎮(zhèn)靜安神的纈草制劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥學(xué)領(lǐng)域，涉及一種鎮(zhèn)靜安神的藥物制劑及其制備方法。具體地說 是以中草藥為原料制備的純天然植物藥物，本發(fā)明還涉及該藥物制劑的制備方法。
背景技術(shù)：
睡眠良好是保證工作效率與生活質(zhì)量的基礎(chǔ)，也是身心健康的重要標志。長期失 眠將導(dǎo)致焦慮、抑郁癥等疾病，并進一步加重失眠癥狀。根據(jù)世界衛(wèi)生組織(WHO) 2004年2 月觀日公布的調(diào)查數(shù)據(jù)表明，世界范圍內(nèi)約有1/4的人口受到不同程度的失眠困擾，其中 1/3已經(jīng)屬于重度失眠。我國目前失眠癥的發(fā)病率也已達到了 20%，中老年人睡眠質(zhì)量不 佳者已超過了 40%。臨床上對失眠癥的治療主要包括教育及行為干預(yù)、光療、鎮(zhèn)靜催眠藥(如苯二氮 卓類、巴比妥類等)治療和天然藥物療法等。目前用于改善睡眠的鎮(zhèn)靜催眠藥多屬于精 神類藥品，雖然可以有效延長睡眠時間，但存在一定副作用，一次大劑量服用可引起急性中 毒；長期濫用可引起耐藥性和依賴性而導(dǎo)致慢性中毒，記憶力逐漸減退，反應(yīng)力下降，甚至 可能發(fā)展為老年癡呆癥。而突然停藥或減量則引起戒斷綜合癥。目前臨床上常用的安定類 藥物有如頭暈、乏力、困倦、注意力不集中，甚至?xí)簳r性健忘和宿醉現(xiàn)象等副作用。中藥或天 然藥物用于鎮(zhèn)靜安神，具有副作用少，作用機理多種多樣的特點。國外市場出現(xiàn)了形形色色 的幫助睡眠、改善失眠癥的植物制劑，其中銷量最大的是“纈草根制劑”。纈草作為全天然藥 物已被收錄取2000年版美國藥典中，在美國或歐洲市場纈草均為進入前十位的暢銷天然 藥物。纈草(Valerian)，別名穿心排草、甘松，屬敗醬科植物纈草(Valeriana officinalis L.)的根及根莖，原產(chǎn)于歐洲，我國湖北等西南地區(qū)有少量分布。國內(nèi)對纈草 屬植物的藥材性狀研究主要集中在蜘蛛香、纈草、黑水纈草、寬葉纈草和長序纈草等種類。 作為歐洲最古老的植物藥之一，纈草屬植物的根及根莖或其提取物用來治療多種疾病。18 世紀中期，纈草制劑在北歐第一次作為鎮(zhèn)靜劑使用。進入19世紀，人們開始對纈草進行化 學(xué)成分分析，主要含環(huán)烯醚萜、倍半萜、生物堿和黃酮四大類型化學(xué)成分，其中纈草根含揮 發(fā)油0.5 2%，主要成分為乙酸龍腦酯，還含龍腦、纈草堿、纈草三酯、綠原酸等。纈草具有 鎮(zhèn)靜、安眠、抗驚厥等藥理作用，能加強大腦皮層的抑制過程，減低反射興奮性，解除平滑肌 痙攣。其抗菌、抗病毒、抗腫瘤作用也在研究之中。纈草的鎮(zhèn)靜安神作用是由揮發(fā)油、纈草素 和纈草烯酸3大類成分共同發(fā)揮作用來實現(xiàn)的。至今歐、美、俄在纈草資源的工業(yè)開發(fā)與利 用上均獲得成功，其膠囊劑、酊劑等多種劑型相繼上市，創(chuàng)造了巨大的經(jīng)濟和社會效益。近 來在德國已有57種纈草成藥作為鎮(zhèn)靜劑上市(包括單方和復(fù)方)，如1988年在德國上市的 商品名為Valmane的纈草酯混合物(二氫纈草素纈草三酯乙酰纈草素=80 15 5)； 以纈草、啤酒花為主要原料的安克欣靜纈草片等。美國的自然之寶纈草提取物膠囊具有提 高睡眠質(zhì)量，鎮(zhèn)靜安神等藥理作用。在英國和日本，纈草作為天然鎮(zhèn)靜、解痛劑，療效確切， 毒副作用小，深受歡迎。目前我國纈草開發(fā)還相對落后，主要是以藥膳、藥酒等驗方形式使用。包合的機理是將藥物插入到包合材料的分子腔道內(nèi)，β -CYD是應(yīng)用最為廣泛的包 合材料之一。藥物分子被包裹在β-CYD內(nèi)部，其理化性質(zhì)如溶解度、刺激性、穩(wěn)定性等藥劑 學(xué)性質(zhì)可得到顯著的改善。
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是開發(fā)國內(nèi)纈草資源，將纈草的主要藥效成分制備成固體制劑(片 劑)。采用該方法制備的纈草提取物片劑能提高主要藥效成分的穩(wěn)定性，簡化制備工藝，無 成癮性和依賴性，提高患者的順應(yīng)性，用于治療或改善失眠。本發(fā)明纈草片劑的處方和制備方法有以下兩種1、纈草揮發(fā)油直接噴入顆粒中，其處方組成纈草油 20mg纈草提取物300mgMCC51. 5mg淀粉51.5mgPVPP22. 5mg硬脂酸鎂滑石粉(1 1)4. 5mg70%乙醇適量片重450mg/片將處方量纈草提取物和微晶纖維素、淀粉混合，少量多次噴入70%乙醇，制成干濕 適宜的軟材。手工將軟材擠壓通過14目篩網(wǎng)制得濕顆粒，40 45°C干燥濁。14目篩整 粒。纈草油用等體積無水乙醇溶解后，先加入整粒時從干顆粒中篩出的部分細粉中，再與其 他顆?；旌?。少量多次加入崩解劑(交聯(lián)聚維酮)和潤滑劑(硬脂酸鎂和滑石粉)，置密閉 容器中放置4h，使纈草油充分吸收在顆粒中，室溫干燥。壓片。2、纈草揮發(fā)油經(jīng)β-環(huán)糊精包合，其處方組成為纈草揮發(fā)油包合物90mg纈草提取物300mgMCC51. 5mg淀粉51. 5mgPVPP22. 5mg硬脂酸鎂滑石粉(1 1) 4. 5mg70%乙醇適量片重MOmg/ 片 將處方量包合物、纈草提取物混合均勻，加入微晶纖維素和淀粉，混合均勻，少量 多次噴入70%乙醇，制成干濕適宜的軟材。手工將軟材擠壓通過14目篩網(wǎng)制得濕顆粒， 40 45°C干燥池。14目篩整粒。少量多次加入崩解劑(交聯(lián)聚維酮)和潤滑劑(硬脂酸 鎂和滑石粉)，混合均勻，壓片。
具體實施例方式實施例1 纈草油直接噴入干顆粒中制備片劑(50片)將1. 5g纈草提取物和2. 575g微晶纖維素、2. 575g淀粉混合，少量多次噴入70%乙 醇，制成干濕適宜的軟材。手工將軟材擠壓通過14目篩網(wǎng)制得濕顆粒，40 45°C干燥池。14 目篩整粒。將Ig纈草油用Ig無水乙醇溶解后，先加入整粒時從干顆粒中篩出的部分細粉中， 再與其他顆?；旌?。少量多次加入1. 125g崩解劑(交聯(lián)聚維酮)和0. 225g潤滑劑(硬脂酸 鎂和滑石粉)，置密閉容器中放置4h，使纈草油充分吸收在顆粒中，室溫干燥。壓片。實施例2 纈草油用β -環(huán)糊精包合后制備片劑(50片)將4. 5g包合物和1. 5g纈草提取物混合均勻，加入2. 575g微晶纖維素和2. 575g 淀粉，混合均勻，少量多次噴入70%乙醇，制成干濕適宜的軟材。手工將軟材擠壓通過14目 篩網(wǎng)制得濕顆粒，40 45°C干燥池。14目篩整粒。少量多次加入1. 125g崩解劑(交聯(lián)聚 維酮)和0. 225g潤滑劑(硬脂酸鎂和滑石粉)，混合均勻，壓片。實施例3纈草油制劑的鎮(zhèn)靜安神作用研究(1)、對小鼠自主活動的影響KM小鼠50只，雌雄各半，隨機分成5組空白對照組，陽性對照組，纈草制劑 低、中、高劑量組，每組10只。預(yù)適應(yīng)一天，于實驗第2天給藥，空白對照組灌服1 % Tween-80生理鹽水溶液0. 2mL/10g ；陽性對照組灌服安定片Tween-80生理鹽水混懸 液(lmg/kg)0. 2mL/10g ；樣品低、中、高劑量組分別按劑量灌服0. 2mL/10g。每天1次，上午 9:00-10:00給藥，連續(xù)7天。末次給藥55min后，將各組小鼠分別放入自主活動儀中，適應(yīng) 5min后，觀察并記錄IOmin內(nèi)小鼠自主活動次數(shù)。比較給藥組與空白對照組小鼠活動數(shù)，并 按下公式計算給藥組小鼠IOmin內(nèi)的自主活動抑制率。與正常對照組比較，纈草中劑量組 能顯著減少小鼠自主活動次數(shù)(P < 0. 05)，高劑量組和安定對照組均能極顯著減少小鼠活 動次數(shù)(P < 0.01)。見表1。
白誠劫抽繼空白對照組自發(fā)活動數(shù)-給藥組自發(fā)活動數(shù)^imyi, 自王活動抑制率=-空白對照組自發(fā)活動數(shù)-X 100/°表1纈草制劑對小鼠自主活動的影響(5土S.E.M)
權(quán)利要求
1.纈草制劑，其特征在于由纈草揮發(fā)油和纈草提取物按1 15的重量比混合制成，可 以采用纈草揮發(fā)油直接噴入顆粒中制備，以及用β-環(huán)糊精包合纈草油后制備。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制劑，其特征在于片狀制劑中每片含纈草揮發(fā)油20mg、纈草 提取物為300mg。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的片劑，其特征在于纈草油直接噴入顆粒中，或者用環(huán)糊 精包合，其中纈草揮發(fā)油經(jīng)環(huán)糊精包合為優(yōu)選方法。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的纈草揮發(fā)油直接噴入顆粒中，其片劑處方組成為 纈草油20mg纈草提取物300mgMCC51. 5mg淀粉51. 5mgPVPP22. 5mg硬脂酸鎂滑石粉(1 1) 4. 5mg 70%乙醇適量片重450mg/片。
5.根據(jù)權(quán)利要求3所述的纈草揮發(fā)油經(jīng)環(huán)糊精包合，其片劑處方組成為纈草揮發(fā)油包合物90mg纈草提取物300mgMCC51. 5mg淀粉51. 5mgPVPP22. 5mg硬脂酸鎂滑石粉(1 1) 4. 5mg70%乙醇適量片重540mg/ 片
6.根據(jù)權(quán)利要求5，該方法包括下列步驟(1)以包合物收得率、纈草揮發(fā)油包封率和纈草揮發(fā)油中乙酸龍腦酯的含量為指標，采 用U 13* (134)均勻設(shè)計實驗優(yōu)化包合物制備工藝；(2)用均勻設(shè)計統(tǒng)計優(yōu)化軟件進行多元逐步回歸分析，得到包合物最佳制備條件纈 草油β-環(huán)糊精=1 3(mL g)；纈草揮發(fā)油無水乙醇=1 KmL mL)；超聲次數(shù) =220 ；超聲頻率=780HZ ；(3)將處方量包合物、纈草提取物混合均勻；(4)加入填充劑，混合均勻；(5)加入潤濕劑，造粒；(6)干燥，整粒；(7)加入崩解劑和潤滑劑，混合均勻，壓片。
7.根據(jù)權(quán)利要求4和5，硬脂酸鎂與滑石粉的重量比為1 1。
8.根據(jù)權(quán)利要求6，包合物的常用制備方法有飽和水溶液-攪拌法、超聲波法和研磨 法，本發(fā)明優(yōu)選飽和水溶液-高速組織搗碎法制備包合物。
9.根據(jù)權(quán)利要求6，纈草揮發(fā)油-β -環(huán)糊精包合物的制備包括下列步驟(1)制備β-環(huán)糊精40 時的飽和水溶液；(2)按纈草油β-環(huán)糊精=1 3(mL g)的比例加入纈草揮發(fā)油乙醇液(50%，v/ν)；(3)超聲波細胞粉碎儀超聲； 冰箱內(nèi)冷藏Mi;(5)沉淀以少量水洗滌，以纈草油二倍量的石油醚(50°C)分二次洗滌，減壓抽濾；(6)40°C干燥箱內(nèi)4h至恒重；(7)研碎，得包合物白色粉末。
10.優(yōu)化后包合物收得率為85%，纈草揮發(fā)油包封率為86%，纈草揮發(fā)油中乙酸龍腦 酯含量為10%。
11.權(quán)利要求1 10任一項所述的纈草片在制備用于鎮(zhèn)靜安神、防治失眠制劑中的應(yīng)
全文摘要
本發(fā)明公開了一種以纈草提取物為主要原料用于治療鎮(zhèn)靜安神的中藥包衣片的制備方法。該方法用纈草油與纈草提取物以1∶15的比例混合，濕法制粒法制備片劑。采用本發(fā)明工藝可以有效提高纈草油的穩(wěn)定性，掩蓋不良氣味。藥理學(xué)實驗研究結(jié)果表明，該制劑具有穩(wěn)定性高、毒副作用小、攜帶方便和工藝簡單的特點，且對失眠有明顯治療或改善作用。
文檔編號A61K9/20GK102058630SQ20101059079
公開日2011年5月18日 申請日期2010年12月16日 優(yōu)先權(quán)日2010年12月16日
發(fā)明者吳丹, 崔京浩, 曹青日 申請人:蘇州大學(xué)