專利名稱：口腔和個(gè)人護(hù)理組合物及方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本申請(qǐng)涉及口腔和個(gè)人護(hù)理組合物，特別是包括包在載體中的薄膜的組合物。這 種組合物包括，例如牙粉。
背景技術(shù)：
數(shù)百萬的人們會(huì)使用用于保健、衛(wèi)生或美容的組合物，如口腔護(hù)理組合物、皮膚護(hù) 理組合物、以及毛發(fā)護(hù)理組合物。這些組合物具有廣泛的用途，包括個(gè)人保健、衛(wèi)生、和美 容，以及用于預(yù)防或治療人類與動(dòng)物的各種疾病和其它狀況。這種組合物的配方面臨著許多難題。它們對(duì)于預(yù)期的用途必須是藥物和/或化妝 品可接受的。含有治療活性原料的組合物優(yōu)選能以有效的水平釋放其活性物質(zhì)，避免不當(dāng) 的化學(xué)降解。類似地，包含化妝品功能原料的組合物必須在消費(fèi)者通常使用其的條件下以 有效水平將原料釋放到例如口腔、皮膚、或毛發(fā)上。而且，所有這類組合物的美感很重要，并可能對(duì)消費(fèi)者的認(rèn)可和使用具有顯著的 影響。美學(xué)效果被公認(rèn)對(duì)許多產(chǎn)品獲得消費(fèi)者的認(rèn)可起著重要的作用。盡管這些產(chǎn)品已滿 足了消費(fèi)者的認(rèn)可，技術(shù)人員仍在設(shè)法進(jìn)一步提高這些產(chǎn)品的美學(xué)效果以及化妝和治療益 處。的確，許多這種本領(lǐng)域公知的組合物在一種或多種性能上存在著不足。因此，不斷需要 新的口腔和個(gè)人護(hù)理組合物，以及其使用方法。
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明在多個(gè)實(shí)施方案中提供了包括包在載體中的薄膜的口腔和個(gè)人護(hù)理組合 物，其中所述薄膜包括功能性材料。在一種實(shí)施方案中，所述薄膜包括多個(gè)薄膜片段，在多 種實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了含有多個(gè)包含在載體中的層狀片段的組合物。在一些實(shí)施方案中，所述薄膜可包括聚合物，如水溶性聚合物，水分散性聚合物， 水不溶性聚合物或其混合物。在多種實(shí)施方案中，所述組合物適于用作口腔護(hù)理組合物，毛 發(fā)護(hù)理組合物，或皮膚護(hù)理組合物。在多種實(shí)施方案中，所述薄膜包括功能性材料。在多種 實(shí)施方案中，這種功能性材料包括治療活性材料、食用香料、化妝品原料、香味劑、以及配方 著色劑。本發(fā)明還提供了將功能性材料給藥于需要其的人或動(dòng)物受試者的方法，包括向所 述受試者局部施加含有包在載體中的薄膜的組合物，其中所述薄膜包括所述功能性材料。 在多種方法中，這種方法進(jìn)一步包括在局部施加后破壞所述薄膜的過程。本發(fā)明的組合物和方法比現(xiàn)有技術(shù)中已知的那些組合物和方法更具有優(yōu)勢(shì)。這些 優(yōu)勢(shì)包括提高消費(fèi)者的認(rèn)可度、增加美感、改進(jìn)活性或其它功能性材料的穩(wěn)定性、以及控制 性地釋放功能性材料中的一種或多種。本發(fā)明的進(jìn)一步優(yōu)勢(shì)和實(shí)施方案通過以下說明將更為明顯。
具體實(shí)施例方式本發(fā)明提供了用于給人或其它動(dòng)物受試者用藥或使用的組合物和方法。優(yōu)選地， 將用在本發(fā)明中的特殊原料和組合物因而是藥物或化妝品可接受的。本文使用的這種“藥 物可接受”或“化妝品可接受”的成分是指適于人和/或動(dòng)物使用以提供預(yù)期的治療、感官、 修飾、或美容益處而沒有不當(dāng)?shù)挠泻Ω弊饔?例如毒性、炎癥、以及過敏反應(yīng))的物質(zhì)，即有 相應(yīng)合理的益處/風(fēng)險(xiǎn)比。以下定義和非限制性的指導(dǎo)應(yīng)當(dāng)看成是對(duì)本文所述的發(fā)明說明 的解讀和解釋。本文所使用的標(biāo)題(例如“引言”和“概述”)以及小標(biāo)題(例如“薄膜”和“載體”) 僅僅是針對(duì)本發(fā)明公開內(nèi)容內(nèi)的主題的大致性架構(gòu)，并非限制本發(fā)明的公開內(nèi)容或其任何 方面。特別是，在“引言”內(nèi)公開的主題可包括本發(fā)明范圍內(nèi)的技術(shù)的各方面，而可以不構(gòu) 成對(duì)現(xiàn)有技術(shù)的描述?！案攀觥敝泄_的主題并非窮盡性的或?qū)Ρ景l(fā)明或其任何實(shí)施方案的 全部范圍的完全公開。本文對(duì)參考文獻(xiàn)的引用并非承認(rèn)那些參考文獻(xiàn)是現(xiàn)有技術(shù)或與本文中所公開發(fā) 明的專利性有任何相關(guān)。因而本說明書的說明部分中引用的所有參考文獻(xiàn)被全文引用作為參考。當(dāng)表示本發(fā)明的實(shí)施方案時(shí)，說明書和特殊實(shí)施例僅僅出于解釋目的而不意味著 限制本發(fā)明的范圍。對(duì)具有所述特征的多種實(shí)施方案的描述并不意味著排除具有額外特 征的其它實(shí)施方案，或者包含所述特征的不同組合的其它實(shí)施方案。提供特定的實(shí)例是出 于解釋如何制備、利用和實(shí)施本發(fā)明的組合物和方法的目的，除非明確敘述已經(jīng)完成的行 為(即，采用過去式)，否則并不意味著表示本發(fā)明所給出的實(shí)施方案已經(jīng)或者還沒有被實(shí) 施。本文所使用的詞語(yǔ)“優(yōu)選”和“優(yōu)選地”指在某些情況下具有某些優(yōu)點(diǎn)的本發(fā)明實(shí) 施方案。然而，在同樣或其它的情況下也可以優(yōu)選其它的實(shí)施方案。此外，列舉一種或多種 優(yōu)選實(shí)施方案并不表示其它實(shí)施方案不適用，也不意味本發(fā)明的范圍中不包括其它實(shí)施方 案。本文所用的詞語(yǔ)“包括”及其類似說法是非限制性的，因此列表中列出的選項(xiàng)并沒有排 除同樣適用于本發(fā)明的原料、組合物、裝置、及方法的其它類似選項(xiàng)。本發(fā)明提供了口腔或個(gè)人護(hù)理組合物，包括包在載體中的薄膜，其中所述薄膜包 括功能性材料。本文所說的“ 口腔或個(gè)人護(hù)理組合物”指適用于給藥或應(yīng)用于人或動(dòng)物受 試者，用以改善該受試者的保健、衛(wèi)生或美容的任何組合物，包括預(yù)防或治療任何生理狀況 或紊亂，提供感官、修飾或美容優(yōu)點(diǎn)，及其組合。在本文所提供的那些組合物中，包括口腔護(hù) 理組合物、皮膚護(hù)理組合物、毛發(fā)護(hù)理組合物、局部藥物組合物、以及眼用組合物。本文使用 的“ 口腔護(hù)理組合物”是指預(yù)期用途可包括口腔護(hù)理、口腔衛(wèi)生、或口腔美容的組合物，或者 預(yù)期使用方法可包括向口腔給藥的組合物。本文使用的“皮膚護(hù)理組合物”是指預(yù)期用途 可包括促進(jìn)或改善皮膚的健康、清潔度、氣味、外觀或魅力的組合物。薄膜本發(fā)明的實(shí)施方案包括一種薄膜。本文所使用的“薄膜”是一種具有大致層狀構(gòu)造 的材料?！皩訝睢睒?gòu)造的一或二維(例如，X-或y_維)尺寸遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于或能夠遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于該構(gòu)造的第三維(例如ζ-方向)的厚度。本文適用的層狀構(gòu)造當(dāng)中包括基本上為平面、分層、 或薄片形的那些構(gòu)造。在一種實(shí)施方案中，層狀構(gòu)造基本上為平面狀的，X-和y_維的尺寸 都遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于Z-方向的尺寸。在另一種實(shí)施方案中，層狀結(jié)構(gòu)是非平面形的。在一種實(shí)施方 案中，用于此的薄膜包括基本上連續(xù)的表面，其可以呈現(xiàn)出基本上平整的表面，盡管在一些 實(shí)施方案中該薄膜進(jìn)行了變形。在這些實(shí)施方案中，薄膜可具有多種形狀中的任何一種，包 括具有光滑曲面。本文適用的薄膜可以是鋼性或塑性的，包括各種材料，包括選自以下的材料成膜 材料、粘土、蠟及其混合物。在一種實(shí)施方案中，薄膜包括薄成膜聚合物。本文適用的成膜聚 合物包括選自以下的材料水溶性聚合物、水分散性聚合物、水不溶性聚合物、及其混合物。在一些實(shí)施方案中，薄膜包括至少一種成膜材料。在某些實(shí)施方案中，成膜材料為 聚合物。本文適用的聚合物包括親水性聚合物和疏水性聚合物。在某些實(shí)施方案中，聚合 物為水溶性聚合物。在一些實(shí)施方案中，聚合物為水溶性易破碎聚合物，其在使用過程中， 例如刷牙過程中會(huì)溶解。例如，剪切和/或暴露于包括高濃度水的溶劑，如唾液可引起溶 解。在一些實(shí)施方案中，聚合物為不溶性的但可通過分散作用而在水中破碎，即該聚合物降 解成小片段，例如由剪切作用引起。在一些實(shí)施方案中，聚合物是不溶性的但具有溶脹性。 在聚合物在使用過程中不分解的構(gòu)造中，該聚合物可以為斥水性聚合物或者水溶液穩(wěn)定型 親水聚合物，例如一些種類的纖維素，如紙。在一些實(shí)施方案中，薄膜片段可包括成膜材料 的混合物。本文適用的水溶性聚合物包括纖維素醚類，甲基丙烯酸酯、聚乙烯吡咯烷酮及其 混合物。在一種實(shí)施方案中，聚合物為纖維素醚，其包括選自以下的物質(zhì)羥烷基纖維素聚 合物如羥丙基甲基纖維素(HPMC)、羥丙基纖維素、羥乙基纖維素、甲基纖維素、羧甲基纖維 素及其混合物。本文適用的其它聚合物包括聚乙烯吡咯烷酮、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯 吡咯烷酮_乙酸乙烯酯共聚物、聚乙烯醇、聚丙烯酸、聚丙烯酸酯聚合物、交聯(lián)聚丙烯酸酯 聚合物、交聯(lián)聚丙烯酸(例如Carbopol )、聚環(huán)氧乙烷、聚乙二醇、聚乙烯基烷基醚-馬 來酸共聚物(例如Gantrez )以及羧基乙烯聚合物；天然樹膠如海藻酸鈉、角叉菜膠、黃 原膠、阿拉伯樹膠、阿拉伯膠、瓜爾豆膠、短梗霉多糖、瓊脂、幾丁質(zhì)、殼聚糖、果膠、刺梧桐樹 膠、玉米蛋白、大麥醇溶蛋白、麥醇溶蛋白、刺槐豆膠、黃蓍膠以及其它多糖類；淀粉類如麥 芽糖糊精、直鏈淀粉、高直鏈淀粉、玉米淀粉、土豆淀粉、米淀粉、木薯淀粉、豌豆淀粉、甘薯 淀粉、大麥淀粉、小麥淀粉、蠟質(zhì)種玉米淀粉、改性淀粉(例如羥丙化高直鏈淀粉)、糊精、 果聚糖、痂囊腔菌聚糖和谷蛋白；以及蛋白質(zhì)如膠原蛋白、乳清蛋白分離物、酪蛋白、牛乳蛋 白、大豆蛋白和明膠。水分散性和溶脹性聚合物的非限制性實(shí)例包括改性淀粉、藻酸酯類、藻酸酯的二 價(jià)或多價(jià)離子鹽類。水不溶性聚合物的非限制性實(shí)例包括可溶于至少一種有機(jī)溶劑的聚合 物，例如乙酸纖維素、硝酸纖維素、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、乙酸乙烯酯均聚物、乙基纖維 素、丁基纖維素、異丙基纖維素、蟲膠、硅酮聚合物(例如二甲基硅酮)、PMMA(聚甲基丙烯酸 甲酯)、纖維素乙酸鄰苯二甲酸酯以及天然或合成橡膠；不溶于有機(jī)溶劑的聚合物，如纖維 素、聚乙烯、聚丙烯、聚酯類、聚氨酯和尼龍。在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明的薄膜包括無機(jī)材料。這種材料包括選自以下的材料 云母、包被有二氧化鈦的云母、粘土、珍珠母、及其組合。在一些實(shí)施方案中，成膜材料包括石墨。在一些實(shí)施方案中，成膜材料包括疏水性有機(jī)非聚合物材料，如蠟，例如蜂蠟，或石 蠟。在一個(gè)實(shí)施方案中，薄膜包括羥烷基纖維素，如羥丙基甲基纖維素、羥乙基丙基纖 維素、羥丁基甲基纖維素、羥基丙基甲基纖維素、以及羧甲基纖維素。優(yōu)選地，在這樣一種 實(shí)施方案中，纖維素聚合物為低粘度HPMC。當(dāng)HPMC用作成膜劑時(shí)，優(yōu)選HPMC的粘度在約 1到約1000毫帕秒(mPa · s)的范圍內(nèi)，利用烏氏(Ubbelohde)管粘度計(jì)在20°C下對(duì)2% 重量的HPMC水溶液測(cè)得。優(yōu)選地，HPMC的粘度在20°C下約為3到約500mPa · s。HPMC可 在市場(chǎng)上買到，例如，來自Dow Chemical Company的商標(biāo)名為Methocel的商品，包括例如， Methocel E5LV、Methocel E50、和 Methocel KlOO0 Methocel E5LV 是一種 USP 等級(jí)、低粘 度的HPMC，具有29. 1 %的甲氧基和9%的羥丙基取代基。它是一種白色或灰白色的自由流 動(dòng)干燥粉末。用烏氏管粘度計(jì)測(cè)得其的水溶液在20°C下的粘度為5. lmPa*s。在一 種實(shí)施方案中，薄膜基質(zhì)中加入了羥烷基甲基纖維素，含量范圍為約10到約80重量％，優(yōu) 選為約30到約60重量％。在多種實(shí)施方案中，本發(fā)明的組合物包括多個(gè)包在載體中的層狀片段。在一種實(shí) 施方案中，該組合物包括薄膜，其中該薄膜包括該薄膜材料的層狀片段。在一種實(shí)施方案 中，該組合物包括載體，其中分布有多個(gè)層狀片段，其中所述片段包括基質(zhì)和功能性材料。 在這樣一種實(shí)施方案中，所述基質(zhì)包括薄膜。這種片段可以是各種形狀或形式中的任何一 種，包括半固體或固體不連續(xù)部分，片段、顆粒、薄片、或其組合。在多種實(shí)施方案中，所述薄 膜包括第一種多個(gè)片段和第二種多個(gè)片段，其中第一種多個(gè)片段與第二種多個(gè)片段在組成 或外觀上有所不同。這種組成或外觀上的差異可以是片段組成(例如，不同的薄膜成分， 不同的功能性材料，不同的配方著色劑)，不同外觀(例如，形狀、顏色、質(zhì)地、折射率、反射 率)，或其組合的任何方面。在多種實(shí)施方案中，片段相對(duì)于載體呈現(xiàn)出可感知的差別。所述可感知的差別可 以是感官差異，如視覺差異、觸覺差異、味覺差異、或嗅覺差異。在一些構(gòu)造中，視覺差異可 以是顏色差異，或折射率或反射率差異。在一些構(gòu)造中，顏色差異可以通過一種或多種包括 不同組合物成分的著色劑來賦予。在多種實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了在載體中含有多個(gè)薄 膜片段的組合物，其中所述片段可以明顯區(qū)分開。本文所說的“明顯區(qū)分”指一種或多種片 段特征，其使得片段相對(duì)于包含該片段的載體具有不同的物理外觀，優(yōu)選在裸眼下。這種特 征包括顏色、不透明度、折射率、反射率、大小、形狀、及其組合。在多種實(shí)施方案中，片段具有非任意的形狀。在一種實(shí)施方案中，“非任意”形狀 是由賦予片段特定形狀的成型、切割或其它形成過程的制造過程所得到的。在這些實(shí)施方 案中，非任意形狀與來自簡(jiǎn)單的沉淀或研磨的材料形狀不同。在一種實(shí)施方案中，“非任意” 形狀為“重復(fù)式”的，其中組合物包括多個(gè)具有基本上相同形狀的片段。這種重復(fù)形狀可以 是多種形式的中任何一種，并且可以根據(jù)各種美學(xué)或功能性標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行選擇。在某些實(shí)施方 案中，薄膜片段的形狀可以是可識(shí)別的形狀。在某些實(shí)施方案中，薄膜片段可包括非任意的 形狀。這種形狀包括簡(jiǎn)單的幾何形狀，例如多角形和橢圓形，如三角形、四邊形(如方形、矩 形、菱形)、五邊形、六邊形、卵形、和環(huán)形。在一種實(shí)施方案中，所述重復(fù)形狀為方形。在其 它的實(shí)施方案中，重復(fù)形狀包括代表數(shù)字或有生命或無生命物體的形狀，例如星星、桃心、 寶石、花、樹、三葉草、字母表中的字母、數(shù)字、動(dòng)物、人、以及臉孔。在多種實(shí)施方案中，組合物包括單一的重復(fù)性形狀。在其它的實(shí)施方案中，組合物包括多個(gè)具有多種重復(fù)形狀的片 段。在一種實(shí)施方案中，本發(fā)明的組合物包括多個(gè)具有第一重復(fù)形狀的第一種薄膜片段，以 及多個(gè)具有第二重復(fù)形狀的第二種薄膜片段，其中第一種重復(fù)形狀與第二種重復(fù)形狀有所 不同。在多種實(shí)施方案中，片段的大小并不重要，可以根據(jù)各種標(biāo)準(zhǔn)中的任何標(biāo)準(zhǔn)而定， 包括制造方便程度、對(duì)視覺外觀的影響、表面積、對(duì)組合物質(zhì)地的影響、以及其組合。在一些 實(shí)施方案中，薄膜片段在最長(zhǎng)維數(shù)上可以高達(dá)約1英寸(25.4mm)長(zhǎng)。本文所說的“長(zhǎng)維數(shù)” 指片段的長(zhǎng)度或?qū)挾染S數(shù)(即χ-和y_維，如所述片段是或變形成平面形狀)，其與片段的 “厚度”或最短維數(shù)(即ζ-維)大致垂直。應(yīng)當(dāng)明白的是，在包括多個(gè)片段的多種實(shí)施方案 中，片段的尺寸可以具有一定的范圍，其根據(jù)各種因素而定，包括尺寸的隨機(jī)變化、制造公 差、以及通過篩分或類似手段對(duì)片段的目的尺寸排列或混合。本文所說的尺寸指給定的多 個(gè)片段中的片段平均尺寸。在多種實(shí)施方案中，片段的長(zhǎng)度為約0. 2mm到約15mm。在多種實(shí)施方案中，片段的 長(zhǎng)度為0. 2mm到約10_，約0. 5mm到約10_，約0. 9mm到約5_，或者約1. 5mm到約2. 5_。 在一些實(shí)施方案中，片段的長(zhǎng)度為至少約3mm，并可為約6mm到約13mm。在某些實(shí)施方案中， 多個(gè)薄膜片段在最長(zhǎng)維數(shù)上為大于約600微米。在某些實(shí)施方案中，多個(gè)薄膜片段在最長(zhǎng) 維數(shù)上為大于約1毫米。在一種實(shí)施方案中，其中片段包括珍珠母，片段在其最長(zhǎng)維數(shù)上大于約590微米。 在一種實(shí)施方案中，其中片段包括包被有二氧化鈦薄層的云母薄膜片段，該薄膜片段在其 最長(zhǎng)維數(shù)上大于110微米。在多種實(shí)施方案中，本發(fā)明片段的厚度為約1密耳(千分之一英寸，25. 4微米)至 約3密耳(76. 2微米)。在多種實(shí)施方案中，片段的厚度為約0. 1密耳(2. 54微米)到約10 密耳(254微米)，約0. 5密耳(12. 7微米)到約5密耳(127微米)，或約1. 4密耳(35. 6 微米)到約2. 0密耳(50. 8微米)。在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明的組合物包括長(zhǎng)寬比為至少約5 1的片段。本文所 說的片段的“長(zhǎng)寬比”是能包圍目標(biāo)物的最小虛球直徑與完全處于目標(biāo)物內(nèi)并與目標(biāo)物表 面相切的最大虛球直徑之比。例如，球體的長(zhǎng)寬比為1 1，另一個(gè)實(shí)例中，2英寸(50.8mm) 長(zhǎng)和1/4英寸(6.35mm)直徑的柱體的長(zhǎng)寬比為略高于8 1，還有一個(gè)實(shí)例中，1密耳 (25.4微米)厚，1英寸(25.4mm)長(zhǎng)，和1英寸(25.4mm)寬的本發(fā)明薄膜片段的長(zhǎng)寬比為 約 1414 1。在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明的組合物包括長(zhǎng)寬比至少約10 1的片段。在多種 實(shí)施方案中，片段的長(zhǎng)寬比為約5 1到約10000 1，約10 1到約1000 1，或者約 20 1到約100 1，或者約25 1到約35 1。在多種實(shí)施方案中，薄膜包括配方著色劑，其將顏色賦予薄膜、組合物或二者。在 多種實(shí)施方案中，薄膜片段與載體相比呈白色、黑色或相對(duì)載體背景來說為可見或形成對(duì) 比的任何顏色。本文適用的配方著色劑當(dāng)中包括無毒水溶性染料或色素，例如，金屬氧化 物“色淀”。在某些實(shí)施方案中，著色劑是管理機(jī)構(gòu)允許加入食品或藥品中的，例如FDA允許 FD&C或D&C色素和染料在美國(guó)使用。本文適用的著色劑包括FD&C Red No. 3(四碘熒光素 的鈉鹽)，F(xiàn)ood Red 17，6-羥基-5-{(2-甲氧基-5-甲基-4-硫苯基)偶氮}_2_萘磺酸的
7二鈉鹽，F(xiàn)ood Yellow 13，quinophtalone或2_ (2_喹啉基)茚二酮的單和二磺酸混合物的 鈉鹽，F(xiàn)D&C Yellow No. 5 (4-對(duì)磺基苯偶氮對(duì)磺苯基_5_羥基吡唑_3羧酸鈉鹽)，F(xiàn)D&C Yellow No. 6 (對(duì)磺基苯偶氮-B-萘酚-6-單磺酸鈉鹽)，F(xiàn)D&C Green No. 3 (4- {[4- (N-乙 基_對(duì)磺基芐基氨基)-苯基]-(4-羥基-2-苯基锍)-亞甲基} -[1- (N-乙基-N-對(duì)磺基 芐基-Δ-3，5-環(huán)己二烯亞胺]二鈉鹽)，F(xiàn)D&C Blue No. 1 (二芐二乙基-二氨基三苯基甲 醇三磺酸無水石膏的二鈉鹽)，F(xiàn)D&C Blue No. 2 (靛藍(lán)的二磺酸鈉鹽)，以及其各種比例的混 合物。在一種實(shí)施方案中，著色劑包括水不溶性無機(jī)色素，如二氧化鈦、氧化鉻綠、酞菁綠、 群青藍(lán)、氧化鐵、或水不溶性染料色淀。在一些實(shí)施方案中，染料色淀包括FD&C染料的鈣或 鋁鹽，如 FD&C Green#l 色淀，F(xiàn)D&C Blue#2 色淀，D&CRed#30 色淀或 FD&C Yellow#15 色淀。 在某些實(shí)施方案中，水溶性染料，如FD&C Blue#l，包含在水不溶性聚合物中，例如存在于聚 乙烯珠(例如，Micropowders, Inc.出售的Microblue Spectrabeads)中的聚乙烯。在某 些實(shí)施方案中，薄膜包括染料如D&C Red#30。在某些實(shí)施方案中，使用的是白色著色劑，例 如二氧化鈦(TiO2)、包被有二氧化鈦的云母(例如，Timiron)，礦物質(zhì)、或粘土。在某些實(shí)施 方案中，著色劑為非流動(dòng)性染料。在多種實(shí)施方案中，薄膜中包括的著色劑水平占薄膜重量 的約0. 5重量％到約20重量％，或者占薄膜重量的約1重量％到約15重量％，或者占薄膜 重量的約3重量％到約12重量％。在一種實(shí)施方案中，本發(fā)明的組合物包括具有第一種顏 色的第一組多個(gè)薄膜片段，以及具有第二種顏色的第二組多個(gè)薄膜片段。優(yōu)選地，第二種顏 色與第一種顏色不同。在一些實(shí)施方案中，可以分別確定組合物，如薄膜和載體(例如牙粉)的各相的顏 色空間坐標(biāo)。在某些實(shí)施方案中，產(chǎn)品薄膜/載體對(duì)的坐標(biāo)可能離得很遠(yuǎn)(例如以下實(shí)施例 12中所公開)，并有助于組合物的美觀性，例如通過賦予組合物的美學(xué)外觀一種反差性質(zhì)。 在某些可替換的實(shí)施方案中，產(chǎn)品薄膜/載體對(duì)的坐標(biāo)可能不算太大而仍然具有顯著的美 學(xué)效果。在某些實(shí)施方案中，采用國(guó)際照明委員會(huì)(CIE)建立的La*b*系統(tǒng)來建立顏色值。 (參見，例如，McClelland，D.，MacWOrld PhotOsllOp 4Bible，IDG Books Worldwide, Inc. 1997，pp. 157-184。)此外，量Δ Ε*也可以表示顯著的顏色差。Δ Ε*可用以下方程確 定AE* = {( Δ L*)2 ( Δ a*)2+ ( Δ b*)2}1/2其中AL*是亮度差，Δ a*和Δ b*是顏色空間坐標(biāo)a*和b*之差。在某些構(gòu)造中， 顏色值可利用色度計(jì)來測(cè)定，用標(biāo)準(zhǔn)步驟采集L*a*b*顏色坐標(biāo)模式下的數(shù)據(jù)。在多種實(shí)施方案中，本發(fā)明的薄膜在使用組合物的過程中分解。在另一些實(shí)施方 案中，薄膜在組合物的使用過程中不分解。在一些實(shí)施方案中，薄膜將材料，例如功能性材 料，釋放到載體中。本文所說的“分解”指薄膜或片段材料的物理破碎，從而產(chǎn)生比原始薄 膜尺寸小的薄膜或薄膜片段。這種破碎可以通過機(jī)械、化學(xué)、或物理-化學(xué)手段實(shí)現(xiàn)。分解 可由例如，剪切、磨碎或在使用中暴露于較高的溫度下而造成。在本發(fā)明的多種牙粉實(shí)施例 中，這種分解由在使用該組合物的受試者的牙齒上涂刷該組合物而造成。在一種實(shí)施方案 中，薄膜分解以便釋放功能性材料(本文將進(jìn)一步進(jìn)行說明)。在一些實(shí)施方案中，薄膜片 段可分解成肉眼看不見的小碎片。在一些實(shí)施方案中，薄膜片段分解以便共同形成膠體或 凝膠。在多種實(shí)施方案中，本發(fā)明的組合物通過了分解測(cè)試。在優(yōu)選的分解測(cè)試中，一克含有薄膜片段樣品的組合物放在2英寸(50.8mm)磁性攪拌棒上方。將該攪拌棒放進(jìn)透明 容器中，如在30°C下含300ml水的500ml燒杯中。然后以750rpm的速度攪拌該包含所述攪 拌棒的水5分鐘。然后分析水中存在的破碎和未破碎的薄膜片段。分析可包括迫使水通過 小于薄膜形狀原始長(zhǎng)度的一半的網(wǎng)篩。該測(cè)試將表明是否有任何碎片沒有分解。在一種實(shí)施方案中，本發(fā)明的薄膜具有在所述組合物使用過程中可影響釋放所述 功能性材料的分解值。本文所說的分解值是在約30°C下將一英寸圓環(huán)形薄膜放在含水容器 中不加攪拌的測(cè)試中測(cè)得的。然后隨著時(shí)間的流逝直到薄膜分解成任何維數(shù)上尺寸沒有大 于0. 25英寸(0.63cm)的薄膜碎片存在時(shí)，測(cè)定分解值。在某些牙粉的實(shí)施方案中，在正常 使用時(shí)多個(gè)片段在約兩分鐘內(nèi)分解或溶解。在多種實(shí)施方案中，分解值從約2秒到約200 秒，從約5秒到約120秒，或從約50秒到約100秒。在一些實(shí)施方案中，薄膜包括選自以下 的物質(zhì)水不溶性聚合物、非聚合物成膜材料、以及其混合物，從而形成了穩(wěn)定的薄膜片段， 即在正常的預(yù)期用途中不分解的薄膜片段。在多種實(shí)施方案中，薄膜包括多個(gè)具有第一分 解值的第一薄膜片段，以及分解值明顯不同于第一分解值的第二種多個(gè)第二薄膜片段。本發(fā)明的薄膜可任選地包括能影響薄膜的物理或功能性質(zhì)的材料。這種附加物質(zhì) 可以是，例如乳化劑、增塑劑、填料或質(zhì)地改性劑。其中適用的填料包括惰性淀粉顆粒和纖 維素。質(zhì)地改性劑包括冷水可溶脹的、物理改性的預(yù)凝膠淀粉，用以提高聚合物薄膜的硬 度，例如包括羥烷基甲基纖維素的那些。在制備這種淀粉產(chǎn)物時(shí)，顆粒狀淀粉優(yōu)選在存在水 和任選的有機(jī)溶劑的情況下燒煮，溫度不比凝膠化溫度高10°C以上。然后干燥所獲得的淀 粉。本文中適用的預(yù)凝膠化玉米淀粉可在市場(chǎng)上買到。優(yōu)選的淀粉可以從Cerestar Company 購(gòu)得，商標(biāo)名為 Cerestar Polar Tes_Instantl2640。該 Cerestar 淀粉是預(yù)凝膠 的穩(wěn)定化交聯(lián)蠟狀玉米淀粉。其容易在冷水中分散和溶脹。在干燥形式下，其是白色自由 流動(dòng)的粉末，平均薄片尺寸不大于180微米，并且85%的薄片小于75微米。其堆積密度為 441bs/ft3。Cerestar淀粉具有優(yōu)良的冷藏和凍融穩(wěn)定性。其具有很快的水合速率并且不 用燒煮就可達(dá)到極高的粘度。其具有類似于煮熟淀粉的光滑乳狀質(zhì)地。還具有優(yōu)良的糊狀 透明度和柔和味道。在一種實(shí)施方案中，預(yù)凝膠化的淀粉存在于薄膜基質(zhì)中的量為約5到 約50重量％，優(yōu)選約10到約35重量％。羥烷基纖維素與淀粉的重量比可為約1 3到約 5 1，優(yōu)選約1 1到約4 1。在一種實(shí)施方案中，薄膜包括一層以上。例如，薄膜可包括含有聚合物的第一層， 一層或多層提供涂層的附加層。涂層可以為，例如蟲膠涂層。涂層可包括位于聚合物層的一 面或兩面上的層。因此，在一些實(shí)施方案中，制造多層薄膜的方法可包括形成第一層薄膜， 例如聚合物層，然后將第一層包被上第二或隨后的涂層材料層，例如蟲膠層。功能性材料在多種實(shí)施方案中，本發(fā)明的薄膜包括功能性材料。本文所說的“功能性材料”指 在口腔或個(gè)人護(hù)理組合物中具有預(yù)定用途的材料。在多種實(shí)施方案中，這種用途為治療、化 妝、美學(xué)、修飾、感官或其組合。在一些實(shí)施方案中，組合物構(gòu)成的薄膜薄片層可包括多種功 能性材料。這種功能性材料可以加入薄膜內(nèi)或者包括薄膜表面上的涂層。在一種實(shí)施方案 中，本發(fā)明的組合物包括多個(gè)具有第一種功能性材料的第一薄膜片段，以及多個(gè)具有第二 種功能性材料的第二薄膜片段，其中第二種功能性材料與第一種功能性材料不同。
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在多種實(shí)施方案中，功能性材料為食用香料。在某些口腔護(hù)理實(shí)施例中，食用香 料在產(chǎn)品的使用過程中隨著片段分解而迅速釋放，向口腔中傳遞氣味清新的香味或者所 希望的口感或甜味。本文適用的食用香料包括合成香味油或調(diào)味芳香劑，含油樹脂(oleo vesin)，以及來自植物、葉片、花、果實(shí)等等的提取物，及其組合。代表性的香味油包括留蘭 香油、肉桂油、胡椒薄荷油、丁香油、月桂油、百里香油、松葉油、肉豆蔻油、鼠尾草油、苦杏 仁油。食用香料可以單獨(dú)使用或混合使用。通常使用的香料包括薄荷，如胡椒薄荷、人工 香草、肉桂衍生物、以及各種水果香料。在某些實(shí)施方案中，薄膜包括香料或食品添加劑， 例如在 National Academy of Sciences 編寫的 Chemicals Used in Food Processing, Publicution 1274，63-258頁(yè)中所述的那些。在多種實(shí)施方案中，薄膜包括占薄膜重量為約 1重量％到約30重量％，或約8重量％到約25重量％的食用香料。在一些實(shí)施方案中，薄膜還包括甜味劑。本文中適用的甜味劑包括天然和合成的 甜味劑。在一種實(shí)施方案中，甜味劑為水溶性增甜劑，如單糖、二糖或多糖。例如，水溶性 增甜劑包括木糖、核糖、葡萄糖(右旋葡萄糖)、甘露糖、glatose、果糖(左旋果糖)、蔗糖 (食糖)、麥芽糖、可溶性糖精鹽，即糖精鈉或鈣鹽、環(huán)己烷氨基磺酸鹽、二肽基甜味劑，例如 L-天冬氨酸衍生甜味劑，如L-天門冬酰-L-苯丙氨酸甲酯(阿斯巴甜)。在多種實(shí)施方案 中，薄膜包括甜味劑的水平占薄膜重量的約0. 01重量％到約10重量％。在多種實(shí)施方案中，薄膜包括治療活性劑。本文所說的治療活性劑是一種用于預(yù) 防或治療生理失調(diào)或狀況的材料。這種失調(diào)或狀況包括口腔(包括牙齒和牙齦)、皮膚、毛 發(fā)和眼睛的失調(diào)或狀況。特異性的治療活性劑優(yōu)選根據(jù)預(yù)期的組合物用途而定。這種活性 劑包括以下物質(zhì)A.抗菌劑，例如三氯生、氯化十六烷基吡啶錯(cuò)、多米芬溴化物、季銨鹽、鋅化合物、 血根堿、氟化物、阿立西定、octonidine, EDTA，精油，如百里酚、水楊酸甲酯、桉葉腦和薄荷
醇等等。B.非留類消炎藥，如阿司匹林、醋氨酚、布洛芬、酮洛芬、雙氟尼酸、非諾洛芬鈣、萘 普生、托美汀鈉、消炎痛等等。C.止咳類，如苯佐那酯、乙二磺酸卡拉美芬、薄荷醇、氫溴酸右美沙芬、鹽酸氯苯達(dá)
TO寸寸。D.減充血?jiǎng)?，如鹽酸偽麻黃堿、苯腎上腺素、苯丙醇胺、硫酸偽麻黃堿等等。E.抗組織胺類藥，如馬來酸溴苯那敏、馬來酸氯苯那敏、馬來酸卡比沙明、富馬酸 氯馬斯汀、馬來酸右氯苯那敏、鹽酸苯海拉明、鹽酸二苯拉林、馬來酸阿扎他定、檸檬酸苯海 拉明、琥珀酸多西拉敏、鹽酸異丙嗪、馬來酸吡拉明、檸檬酸曲吡那敏、鹽酸曲普利啶、阿伐 斯汀、氯雷他定、溴苯那敏、右溴苯那敏等等。F.祛痰藥，如愈創(chuàng)甘油醚、吐根、碘化鉀、萜品醇等等。G.止瀉藥，如洛哌丁胺等等。H. H2-拮抗劑，如法莫替丁、雷尼替丁等等。I.質(zhì)子泵抑制劑，如奧美拉唑、蘭索拉唑等等。J.常規(guī)非選擇性的CNS抑制劑，如脂族醇、巴比妥酸鹽等等。K.常規(guī)非選擇性的CNS興奮劑，如咖啡因、煙堿、士的寧、木防己苦毒素、戊四氮等寸。
L.選擇性修飾CNS功能的藥物如苯基乙內(nèi)酰脲、苯巴比妥、撲米酮、卡馬西平、乙 琥胺、甲琥胺、苯琥胺、三甲雙酮、地西泮、苯二氮革、苯乙酰脲、苯丁酰脲、乙酰唑胺、舒噻
嗪、溴化物等等。M.抗帕金森病藥，如左旋多巴、金剛烷胺等等。N.麻醉性鎮(zhèn)痛藥，如嗎啡、海洛因、氫嗎啡酮、美托酮、羥嗎啡酮、左啡諾、可待因、 氫可酮、xycodone、烯丙嗎啡、納洛酮、納屈酮等等。0.解熱止痛類藥，如水楊酸(salycilate)、保泰松、消炎痛、非那西丁等等。P.心理藥理類藥物，如氯普嗎嗪、左美丙嗪、氟哌丁苯、氯氮平、利血平、丙咪嗪、強(qiáng) 內(nèi)心百樂明、苯乙胼、鋰鹽等等?？捎糜诒∧さ乃幬锪靠筛鶕?jù)提供有效量的藥物所需的劑量而定。實(shí)施例23中綜 述了可在組合物構(gòu)成的薄膜中釋放的特定藥物劑量的實(shí)例。在多種實(shí)施方案中，這種用途有治療、化妝、美學(xué)、修飾、感官或其組合。在非限制 性的實(shí)施例中，本文適用的功能性材料包括食用香料、芳香劑、精油、乳化劑、增稠劑、著色 齊U、冷卻劑、甜味劑、粘合劑、表面活性劑、淀硫劑、增塑劑、藥物活性成分、唾液刺激物、防污 活性劑、抗菌劑、維生素、草藥和草藥提取物、氨基酸、酶或其它蛋白質(zhì)、研磨劑、防齲齒劑、 增白劑、氣味控制劑、口氣清新劑、牙結(jié)石控制活性劑、牙菌斑控制劑、牙周活性劑、止汗活 性劑、除臭活性劑、調(diào)理劑、保濕液、染發(fā)劑、以及其組合。在多種實(shí)施方案中，本文適用的治療劑包括防齲齒劑、牙結(jié)石控制劑、牙菌斑控制 齊U、牙周活性劑、口氣清新劑、口臭控制劑、增白齊 、抗菌齊 、類固醇類、消炎齊 、維生素、蛋白 質(zhì)、調(diào)理劑、保濕液、止汗活性劑、除臭活性劑、麻醉劑、以及其混合物。在某些口腔護(hù)理實(shí)施方案中，薄膜包括用于預(yù)防或治療口腔護(hù)理失調(diào)或狀況的口 腔護(hù)理活性劑。本文中適用的那些口腔護(hù)理活性劑包括研磨劑、防齲齒劑、牙結(jié)石控制劑、 防牙菌斑劑、牙周活性劑、口氣清新劑、口臭控制劑、牙齒脫敏劑、唾液刺激劑、增白劑、及其 組合。其中適用的活性材料在Leimg等人的美國(guó)專利6596298中有所記載。本文中適用的牙結(jié)石控制劑包括二或四堿金屬的焦磷酸鹽，如Na4P207、K4P2O7, Na2K2P2O7, Na2H2P2O7、和K2H2P2O7 ；長(zhǎng)鏈多磷酸鹽，如六偏磷酸鈉；以及環(huán)磷酸鹽，如三偏磷酸 鈉。在一些構(gòu)造中，多磷酸鹽為β相焦磷酸鈣，如White，Jr的美國(guó)專利6241974中所公開。 在一些實(shí)施方案中，薄膜中包含的防牙菌斑試劑的水平占薄膜重量的約15到20重量％。本文適用的除臭劑包括淀硫劑。這種淀硫劑包括金屬鹽類，例如銅鹽或鋅鹽。這 種鹽類包括葡萄糖酸銅、檸檬酸鋅和葡萄糖酸鋅。在多種實(shí)施方案中，薄膜中包括的淀硫劑 水平占薄膜重量的約0. 01到約30重量％，占薄膜重量的約2重量％到約2. 5重量％，或者 占薄膜重量的約10重量％到約20重量％。在某些實(shí)施方案中，功能性材料包括唾液刺激劑(“多汁植物”)。這些試劑包括 Kleinberg等人在美國(guó)專利No. 4820506中所公開的那些。在一些構(gòu)造中，唾液刺激劑可包 括食物酸，如檸檬酸、乳酸、蘋果酸、琥珀酸、抗壞血酸、己二酸、富馬酸、以及酒石酸。在多種 實(shí)施方案中，薄膜中包括的唾液刺激劑水平占薄膜重量的約0. 01到約12重量％，占薄膜重 量的約1重量％到約10重量％，或者占薄膜重量的約2. 5重量％到約6重量％。在一些實(shí) 施方案中，唾液刺激劑可用于改善干燥的口腔。在某些口腔護(hù)理實(shí)施方案中，薄膜包括其它的活性材料，例如抗菌劑，如木蘭提取物、三氯生、葡萄籽提取物、百里酚、水楊酸甲酯、桉葉腦、薄荷醇、酒花酸(hop acid)、氯 化十六烷基吡啶儉、(包括CPC/Zn和CPC+酶)以及松蘿酸；消炎劑，如口氣清新劑(例 如葡萄糖酸鋅、檸檬酸鋅、亞氯酸鋅和α紫羅蘭酮)；牙齒脫敏劑例如硝酸鉀、脫敏聚合 物、以及脫敏礦物質(zhì)；消炎劑例如木蘭提取物、烏索酸；蘆薈，以及蔓越橘提取物；維生素 如pantheon、棕櫚酸視黃酯、葉酸、生育酚醋酸酯和維生素A ；草藥或草藥提取物如迷迭香、 牛至、德國(guó)甘菊(chamomilla recutita)、胡椒薄荷、鼠尾草、orcommiphora和沒藥；蛋白 質(zhì)，如牛乳蛋白和酶類，如過氧化物產(chǎn)生酶、淀粉酶、菌斑破壞劑如木瓜蛋白酶、葡糖淀粉 酶、葡萄糖氧化酶、以及“下一代”酶類；增白劑如過氧化氫、尿素過氧化物、和磷酸鹽；藥 物，如阿司匹林(乙酰水楊酸)、咖啡因，以及苯坐卡因；益生菌(probiotics)；研磨劑， 如硅石(包括高清潔度硅石)；防齲齒劑，如亞錫鹽(例如氟化亞錫)或氨基氟化物；一 氧化氮合成酶抑制劑，如乙基二硫化胍(guanidinoethyldisulfide)；鈣；抗粘連成分，如 polyumylphosphonicacid ；防腐劑如Solbrol (Bayer Chemicals AG)；硅酮；葉綠素化合 物、抗粘膜白斑劑，如β-胡蘿卜素；抗氧化劑如維生素E ；以及其組合。在一些實(shí)施方案 中，薄膜中包括的這類活性材料的濃度占薄膜重量的約0.01到約30重量％，占薄膜重量約 2重量％到約25重量％，或占薄膜重量的約10重量％到約20重量％。在某些皮膚護(hù)理實(shí)施方案中，功能性材料包括選自以下的材料表面活性劑、調(diào)理 劑、保濕劑、酶和其它蛋白質(zhì)、維生素、及其混合物。在某些毛發(fā)護(hù)理實(shí)施方案中，功能性材料包括選自以下的物質(zhì)表面活性劑、著色 齊U、變性劑、成膜聚合物、調(diào)理劑、保濕劑、酶類和其它蛋白質(zhì)、維生素、去頭屑試劑、及其混 合物。在某些止汗劑或除臭劑實(shí)施方案中，功能性材料包括選自以下的物質(zhì)芳香劑、醇 類、抗膽堿能劑、止汗鹽類(例如鋁和鋯鹽類)、保濕劑、及其混合物。在多種實(shí)施方案中，薄膜包括提高相容性的活性劑。本文所說的“提高相容性的活 性劑”是一種功能性材料，相對(duì)于在其中用該材料作為載體成分的材合物中的材料利用性 來說，在其中用該材料作為薄膜的成分的組合物中具有較高的利用性。這種較高的利用性 可以出于各種因素中的任何因素，包括該材料具有較高的輸送性質(zhì)或較小的物理或化學(xué)降 解性。在一些實(shí)施方案中，提高相容性的材料與載體中的一種或多種成分不相容。與載體 不相容的成分可以是，例如可與載體成分發(fā)生化學(xué)反應(yīng)或形成沉淀的成分。本文中適用的提高相容性的活性劑包括陽(yáng)離子抗菌劑、鈣鹽、氟化物鹽、酶類和其 它蛋白質(zhì)、以及其它與陰離子成分不相容的成分，及其混合物。在一種牙粉實(shí)施方案中，提 高相容性的活性劑為陽(yáng)離子抗菌劑，這種抗菌劑包括季銨基。這種抗菌劑的實(shí)例包括氯化 十六烷基吡啶錫(CPC)、氯己定、以及乙基月桂酰基精氨酸HC1。這種活性劑一般來說與含 有表面活性劑十二烷基硫酸鈉(SLS，牙粉的常用成分)或硅酸鹽研磨劑的載體不相容。例 如，在這種組合物中，CPC和SLS在混合之后通常形成配合物。配合物的形成使得兩種化合 物都無效于其在牙粉中的預(yù)期目的。然而，在同時(shí)包括薄膜和含SLS載體的本發(fā)明牙粉組 合物的薄膜中加入CPC將保持兩種物質(zhì)在牙粉中的有效狀態(tài)。適用于本發(fā)明的牙粉組合物 的提高相容性活性劑的其它實(shí)施例包括，防齲齒劑氟化鈉(NaF)，它作為一些牙粉的成分， 與一些牙粉中同樣包括的鈣不相容，因?yàn)榉}(CaF2)可形成沉淀。然而，如果這些組分 之一(例如氟化鈉)在口腔護(hù)理組合物中由薄膜片段構(gòu)成，則該組合物可同時(shí)提供有效量
12的鈣和防齲齒劑。在某些實(shí)施方案中，薄膜包括防腐劑。防腐劑的加入量可占薄膜的約0.001襯％到 約5% wt%，優(yōu)選約0. 01wt%到約lwt%。防腐劑的非限制性實(shí)例包括苯甲酸鈉和山梨酸 鉀。在多種實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了一種牙粉，其中含有包在其中的水合性薄膜的 薄片，其由水溶性羥烷基纖維素聚合物和任選的淀粉的均勻混合物構(gòu)成，該薄膜基質(zhì)具有 包含于其中的試劑，選自治療、化妝、感官、和修飾性試劑。在一種實(shí)施方案中，提供了一種 具有遍布的薄膜薄片的美觀修飾性牙粉，其中修飾性的著色劑包含在薄膜基質(zhì)中，該牙粉 賦形劑基本上透明以便使用者可以看到美觀修飾性的效果。在多種實(shí)施方案中，治療劑如 抗菌劑和氟化物防齲齒鹽類包含在薄膜的薄片基質(zhì)中。在多種實(shí)施方案中，感官劑如口氣 清新劑、口感劑、以及甜味劑包含在薄膜的薄片基質(zhì)中。在一種這種實(shí)施方案中，食用香料 在刷牙過程中隨著薄片的分解而迅速釋放，向口腔中傳遞一陣宜人的甜味或口氣清新的香 味。在某些實(shí)施方案中，懸浮在牙粉或其它組合物中的薄膜基質(zhì)中所包含的治療、化 妝、感官、和修飾性試劑使得這些試劑與組合物中存在的反應(yīng)成分不發(fā)生相互作用，這樣試 劑在制造和存放的過程中可基本上保持與反應(yīng)組合物成分相分離，而隨后當(dāng)組合物被使用 時(shí)從薄膜基質(zhì)中釋放出來。本發(fā)明的薄膜可以通過各種方式制備，包括本領(lǐng)域中已知的那些制備薄膜的方 法。在多種實(shí)施方案中，將成膜漿料的成分，如以下實(shí)施例中所公開的那些，混合形成成膜 漿料組合物。將漿料流延在可釋放的基板上，干燥形成一片薄膜材料。在一種實(shí)施方案中， 基板材料所具有的表面張力使得薄膜漿料基本上均勻地在基板表面上擴(kuò)散，從而避免在薄 膜和基板之間形成破壞性連接。合適的基板的非限制性實(shí)例包括玻璃、不銹鋼、Teflon 和 聚乙烯或硅酮浸潤(rùn)的紙。接著流延，然后干燥薄膜。干燥漿料的過程可以在干燥爐、干燥終 端設(shè)備、真空干燥器、或本領(lǐng)域已知的其它適合的干燥設(shè)備的幫助下高溫進(jìn)行。在另一些實(shí) 施方案中，薄膜組合物通過擠出板擠出而制成薄膜，接著切割成預(yù)期的厚度并干燥。在另一 些實(shí)施例中，薄膜通過溶劑流延而制成。在一些實(shí)施方案中，具有重復(fù)外形，例如幾何或表現(xiàn)形外形的薄膜片段，由漿料或 干燥的薄膜制成。在某些構(gòu)造中，可通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法形成形狀，例如，向包 括模具的基板上加入漿料。在某些實(shí)施方案中，可將干燥的薄膜切割或沖壓成成型的薄膜 片段?？梢砸院軐挼臐舛葘⒈∧て渭尤氡景l(fā)明的基礎(chǔ)牙粉中。在多種牙粉的實(shí)施方案 中，載體中包括的片段水平占組合物重量的約0. 005重量％到約5重量％，或者為組合物重 量的約0. 05到約0.5重量％。載體本發(fā)明的組合物包括其中包有薄膜或片段的載體。本文所說的“載體”是其中能 包有薄膜并適于給藥或應(yīng)用于該組合物的給藥或應(yīng)用目標(biāo)的人或動(dòng)物受試體的任何材料 或組合物。本文所說的“包有”指載體中的薄膜包埋物或懸浮物。在多種包含多個(gè)片段的 實(shí)施方案中，可通過包埋、懸浮、分散或片段在載體中的其它分布方式而包有這種片段。在 多種實(shí)施方案中，片段基本上均勻遍布于載體中。在另一些實(shí)施方案中，片段非均勻分布在載體中。在某些實(shí)施方案中，多個(gè)薄膜片段基本上同向分布在載體中。本發(fā)明的組合物可以描述為包括兩個(gè)相，其中一個(gè)相包括載體而另一相包括薄膜 或片段。本文使用的“相”意思是物理和材料科學(xué)中所說的物理相，即性質(zhì)和組成均一的材 料部分。然而，本文所使用的相可以是不連續(xù)的，即相可包括多個(gè)分離的成分。例如，多個(gè) 相同組成的聚合物薄膜片段可看成構(gòu)成單一的相。在一些實(shí)施方案中，薄膜片段可完全包 埋在包括第一相的材料內(nèi)，或者全部或部分暴露在第一相的表面上。例如，如果組合物是一 種包括凝膠和薄膜片段的牙粉，則薄膜片段可完全被凝膠包圍，或者部分或全部暴露在凝 膠的表面上。在某些實(shí)施方案中，組合物包括兩個(gè)以上的相。這種多相組合物包括除了本 文所述的薄膜片段之外具有兩個(gè)載體的那些，各個(gè)載體都作為組合物的一個(gè)相。其它的多 相組合物包括具有單個(gè)載體和兩個(gè)或多個(gè)片段的那些，其中多個(gè)片段具有不同的組成。在某些實(shí)施方案中，包括至少兩個(gè)相的組合物可包括一種或多種成分，所述成分 盡管不是組合物的結(jié)構(gòu)或穩(wěn)定性所必要的，但具有增益或美觀效果。在一些構(gòu)造中，具有增 益或美觀效果的成分可以是與組合物的至少一相不相容的成分。這種成分可以包含在組合 物的不同相中。在多種實(shí)施方案中，載體為液體、半固體或固體?！耙后w”可以是低或高粘度的液 體。液體可以是在周圍環(huán)境下難以觀察到流動(dòng)性的液體。例如，皂，如普通的條狀洗手皂， 可作為本文所說的液體。液體可以是搖溶性液體。本文所使用的“半固體”可以為凝膠、膠 體或樹膠。本文所使用的半固體和液體是在粘度基礎(chǔ)上有所不同的流體半固體為高粘度 流體，而液體具有較低的粘度。這兩種流體之間沒有明顯的界限。在某些實(shí)施方案中，半固 體可以具有高達(dá)數(shù)千mPa · s的粘度。本文中適用的載體包括液體、漿糊、軟膏、和凝膠，并 且可以是透明、半透明或不透明的。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明的組合物為口腔護(hù)理組合物，適用于向口腔給藥。這種 組合物包括牙粉、漱口水、牙齒凝膠、糖錠、小珠、樹膠、香口膠、薄荷糖、液體牙粉、噴霧、涂 抹凝膠、唇膏、增白貼、爽口片、口香糖、及其組合。本文公開的口腔護(hù)理組合物可使用，例如 預(yù)防齲齒、增白、預(yù)防或減少牙菌斑、預(yù)防或減少牙齦炎、控制牙結(jié)石、預(yù)防或降低敏感度、 或者預(yù)防或減少口臭、以及防止染色。在某些實(shí)施方案中，包括至少兩個(gè)相的組合物可以是皮膚護(hù)理組合物，例如皂、洗 液、浴液、沐浴膠、洗發(fā)液、調(diào)理劑、除臭劑、止汗劑、香料、香水、化妝品或其組合物，如止汗 劑/除臭劑(ABDO)。在某些實(shí)施方案中，包括至少兩個(gè)相的組合物可以是毛發(fā)護(hù)理組合物， 例如，洗發(fā)液或調(diào)理劑，或其組合物。載體的特定組成優(yōu)選取決于組合物的預(yù)期用途。在多種實(shí)施方案中，載體為水溶 液，包括約5 %到約95 %的水。在其它的實(shí)施方案中，載體是基本上無水的。在牙粉載體中， 水成分可以為約5 %到約70 %，約10 %到約50 %，或者約20 %到約40 %。載體可包括各種材料中的任何材料，包括乳化劑、增稠劑、填料和防腐劑。在一些 實(shí)施方案中，載體包括功能性材料，如以上所述的那些。在一些實(shí)施方案中，載體包括和薄 膜相同的功能性材料。在一些實(shí)施方案中，載體適于用作牙粉。在一些實(shí)施方案中，載體包括保濕劑，如 甘油、山梨醇或烷撐二醇，如聚乙二醇或丙二醇。在一些構(gòu)造中，載體中包括的保濕劑水平 組合物重量的約10重量％到約80重量％，或約20重量％到約60重量％。本文中適用的
14載體組合物在Garlick，Jr等人的美國(guó)專利5695746和Mei-King Ng等人的4839157中有
所披露。在多種牙粉的實(shí)施方案中，載體包括增稠劑，膠凝劑或其組合。本文適用的增稠劑 或膠凝劑包括無機(jī)、天然或合成的增稠劑或膠凝劑。在一些構(gòu)造中，載體中包括的增稠劑和 膠凝劑占組合物重量的約0. 10重量％到約15重量％，或約0. 4重量％到約10重量％。本文 適用的增稠劑和膠凝劑實(shí)例包括無機(jī)增稠硅石，如無定形硅石，例如Zeodent 165 (Huber Corporation)；愛爾蘭苔；t -角叉菜膠；黃蓍膠；或聚乙烯吡咯烷酮。在某些實(shí)施方案中， 載體包括拋光劑，如硅石、煅燒的氧化鋁、碳酸氫鈉、碳酸鈣、磷酸二鈣或焦磷酸鈣。在多種 實(shí)施方案中，載體可以是看上去透明的組合物。在多種牙粉的實(shí)施方案中，其中包括看上去透明的載體，組合物包括至少一種拋 光劑。本文中適用的拋光劑包括膠體硅石，例如Zeodent 115 (Huber Corporation)，以及 堿金屬的鋁硅酸鹽復(fù)合物(即含氧化鋁的硅石)。在一些構(gòu)造中，拋光劑可具有與水和/或 保濕劑結(jié)合的膠凝劑相接近的折射率。在多種實(shí)施方式中，載體中包括的拋光劑水平為組 合物重量的約5重量％到約70重量％。在某些牙粉中，載體包括表面活性劑或表面活性劑的混合物。本文中適用的表 面活性劑包括至少一種高級(jí)脂肪酸單硫酸單酸甘油酯的水溶性鹽類，例如水合椰油脂肪 酸的單硫酸化單酸甘油酯的鈉鹽；椰油酰胺丙基甜菜堿；高級(jí)烷基硫酸鹽如十二烷基硫酸 鈉；烷基芳基磺酸鹽如十二烷基苯磺酸鈉；高級(jí)烷基磺基乙酸鹽；十二烷基磺基乙酸鈉；1， 2_ 二羥基丙烷磺酸的高級(jí)脂肪酸酯；以及低級(jí)脂肪族氨基羧酸的基本上飽和的高級(jí)脂肪 ?；０?，如脂肪酸、烷基或?；芯哂?2到16個(gè)碳的那些；以及其混合物。酰胺可以是， 例如N-月桂酰肌氨酸，以及N-十二酰、N-十四酰、棕櫚酰肌氨酸的鈉、鉀、和乙醇胺鹽。在多 種實(shí)施方案中，載體中包括的表面活性劑水平為組合物重量的約0. 3重量％到約5重量％， 或者約0. 5重量％到約3重量％。本發(fā)明還提供了制造牙粉載體的方法。在一種實(shí)施方案中，將水和至少一種保濕 劑分散在常規(guī)混合機(jī)中直到形成第一種均勻的凝膠相。將拋光劑加入第一種均勻的凝膠相 中?；旌系谝环N均勻凝膠相和拋光劑直到形成第二種均勻凝膠相。將增稠劑、食用香料和 表面活性劑加入第二種均勻凝膠相中。在約20到IOOmrn汞柱的真空下高速混合這些成分。在一些實(shí)施方案中，包含載體和多個(gè)薄膜片段的組合物適于用作身體清潔配方， 例如皂或皂基的凝膠配方。在這些實(shí)施方案中，載體可包括清潔配方，例如非限制性的實(shí)例 聚乙二醇二異硬脂酸酯，如Hall-Puzzio等人的美國(guó)專利6531119中所公開。在某些實(shí)施 方案中，包括載體和多個(gè)薄膜片段的組合物可包括平均乙氧基化程度為40-100的聚乙二 醇二異硬脂酸酯，其中載體包括清潔配方。在某些構(gòu)造中，二異硬脂酸酯可以作為皂基凝膠 組合物的成分。在一些實(shí)施方案中，二異硬脂酸酯適用于穩(wěn)定的化妝品組合物中，尤其是作 為止汗劑和/或除臭劑，并且該二異硬脂酸酯與這種配方相容。在一些實(shí)施方案中，包括載體和多個(gè)薄膜片段的組合物適于用作化妝品，例如可 用皂和水洗去的睫毛膏配方。在這些實(shí)施方案中，載體可以為Alwattari等人的美國(guó)專利 6503495中所公開的睫毛膏配方。在某些構(gòu)造中，這些載體組合物可包括約3%到約60%的 水不溶性聚合物材料，約2%到約50%的水溶性成膜聚合物，以及約0. 05%到約20. 0%的 親有機(jī)質(zhì)粘土。在某些實(shí)施方案中，這些組合物可制成多種形式，例如膏狀、糊狀和固體。在一些實(shí)施方案中，睫毛膏載體組合物可在水溶液乳液中包括水不溶性聚合物材料。在某些 實(shí)施方案中，非水溶液聚合物材料可以為包括聚合物的聚合物材料的含水乳液或分散液。 在一些構(gòu)造中，聚合物可包括前體單體、單體混合物、天然聚合物及其混合物。在一些構(gòu)造 中，聚合物材料還可以包括水不溶性聚合物材料。在某些構(gòu)造中，水不溶性聚合物可占組合 物重量的約3重量％到約60重量％ ；約4重量％到約40重量％，或約5重量％到約30重 量％。在非限制性實(shí)施例中，水不溶性聚合物材料可包括選自以下的單體芳基乙烯、二烯 類、丙烯腈、鹵化乙烯類、偏鹵代乙烯、乙烯酯類、烯烴及其異構(gòu)體、乙烯吡咯烷酮、不飽和羧 酸、不飽和羧酸的烷基酯類、不飽和羧酸的烷基酯的羥基衍生物、不飽和羧酸的酰胺類、不 飽和羧酸的胺衍生物、不飽和羧酸的烷基酯的縮水甘油衍生物、烯烴二胺及異構(gòu)體、芳基二 胺、對(duì)苯二酰鹵化物、烯烴多元醇以及其混合物。在一些實(shí)施方案中，包括載體和多個(gè)薄膜片段的組合物適于用作止汗劑、除臭劑、 或止汗_除臭劑(ABDO)，例如止汗劑。這些實(shí)施方案的載體可包括止汗劑組合物，例如在 Guskey的美國(guó)專利6524562中所公開的止汗劑組合物。在這些實(shí)施方案中，載體可以是，例 如包括增溶的止汗活性成分、硅酮彈性體和揮發(fā)性硅酮的單相體系。在一些實(shí)施方案中，止 汗劑載體還可以包括結(jié)構(gòu)劑。在一些實(shí)施方案中，包括載體和多個(gè)薄膜片段的組合物適于用作洗發(fā)液，例如去 頭屑洗發(fā)液。這些實(shí)施方案的載體可包括去頭屑組合物，例如Winkler的美國(guó)專利4470982 中所公開的去頭屑組合物。在某些實(shí)施方案中，載體可以是，例如包括陰離子表面活性劑、 懸浮劑和烷醇酰胺的去頭屑洗發(fā)液組合物。在一些實(shí)施方案中，表面活性劑可以為烷基硫 酸鹽、乙氧化烷基硫酸鹽或其混合物。在一些構(gòu)造中，烷基硫酸鹽可以是鈉、銨和三乙醇胺 的烷基硫酸鹽，其中鏈烷具有約8到約22個(gè)碳原子，或鏈烷具有約8到約18個(gè)碳原子，或 具有約8到約18個(gè)碳原子。在某些實(shí)施方案中，懸浮劑可包括，在非限制性實(shí)例中，具有約 16到約22個(gè)碳原子的脂肪酸的乙二醇酯，例如硬脂酸乙二醇酯，單和二硬脂酸酯，或者具 有約16到約22個(gè)碳原子，或具有約16到18個(gè)碳原子的脂肪酸烷醇酰胺。烷醇酰胺可以 是硬脂酸單乙醇酰胺、硬脂酸二乙醇酰胺、硬脂酸單異丙醇酰胺和硬脂酸單乙醇酰胺硬脂 酸酯。在某些實(shí)施方案中，酰胺可以為已知在洗發(fā)液中使用的任何脂肪酸烷醇酰胺。在某 些構(gòu)造中，其通?？梢允蔷哂屑s8到約14個(gè)碳原子的脂肪酸的單和二乙醇酰胺，例如椰油 單乙醇酰胺、十二烷基二乙醇酰胺及其混合物。在某些實(shí)施方案中，去頭屑載體可包括粒狀 去頭屑劑。在某些構(gòu)造中，其可以是，例如硫、硫化硒、水楊酸、吡啶硫酮鋅、其它的ι-羥基 吡啶酮類，例如在Dittmar等人的美國(guó)專利No. 4185106中所公開的那些，以及在1978年2 月22日的英國(guó)專利No. 1502144中所公開的唑類抗真菌藥。在一些實(shí)施方案中，包括載體和多個(gè)薄膜片段的組合物適于用作洗液，例如 Scholz等人的美國(guó)專利6352701中公開的洗液，本文全文引入作為參考。在一些構(gòu)造中，洗 液載體在一次和多次應(yīng)用后都具有非常良好的感覺。在一些構(gòu)造中，包括洗液載體和多個(gè) 薄膜片段的組合物在多次使用后可保持或改善皮膚的狀況，而在施用后洗手時(shí)并無顯著的 油膩或不良感覺。在一些方面，當(dāng)用作術(shù)前擦洗的替代方式時(shí)，包括洗液載體和多個(gè)薄膜片 段的組合物可在較短的時(shí)間內(nèi)實(shí)現(xiàn)與傳統(tǒng)皂或水擦洗相同或更好的殺滅細(xì)菌、真菌和病毒 的效果，而保持或提高皮膚對(duì)微生物和化學(xué)污染物的天然屏障。在某些實(shí)施方案中，包括洗 液載體和多個(gè)薄膜片段的組合物可提供包括高濃度低級(jí)醇的粘性組合物，而不需要聚合物增稠劑來使組合物變粘稠。而且，在某些方面，包括洗液載體和多個(gè)薄膜片段的組合物可具 有化妝品般的優(yōu)良感覺并可以像乳液或泡沫一樣分散。包括洗液載體和多個(gè)薄膜片段的組合物可包括重量比為約35 65到100 0的 低級(jí)醇和水，至少為0. 5重量％到8. 0重量％的由至少兩種乳化劑構(gòu)成的增稠劑體系，每種 乳化劑存在的量至少為0. 05重量％，其中所選擇的乳化劑可使得不含輔助增稠劑的組合 物的粘度在23攝氏度下為至少4000厘泊，并且其中每種乳化劑可以包括至少一種疏水性 基團(tuán)和至少一種親水性基團(tuán)，其中(i)所述疏水性基團(tuán)可包括至少16個(gè)碳原子的烷基，至 少16個(gè)碳原子的烯基，或者至少20個(gè)碳原子的芳烷基或芳烯基；以及(ii)至少一種乳化 劑的所述親水性基團(tuán)可以包括具有結(jié)構(gòu)一NHC (0) R”’或一C (0) NHR"'的酰胺基，其中R”’可 以是氫或在可能的位置任選地被N、0和S原子取代的1-10個(gè)碳原子的烷基；短鏈醇或酸的 酯基團(tuán)(例如，L = -C(O)OR'或一0C(0)R’，其中R’可以是在可能的位置任選地被羥基取 代的C1-C4支鏈或直鏈烷基)；具有1-10個(gè)葡萄糖單元的聚葡糖苷基團(tuán)；具有1-15個(gè)甘油 單元的聚甘油酯基團(tuán)；仲胺基；叔胺基；季胺基；陰離子基團(tuán)，例如硫酸基、磺酸基、磷酸基、 膦酸基、羧酸基、或者兩性離子基團(tuán)。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明的薄膜和載體構(gòu)成使組合物具有最大美學(xué)接受性的樣 式。本文所說的“美學(xué)接受性”是指該組合物的預(yù)期使用者根據(jù)一種或多種非功能性特性對(duì) 該組合物的接受程度，非功能性特性例如外觀(包括顏色或質(zhì)地)、味道、香味、和口感。薄 膜片段或包括薄膜片段的組合物可通過采用嗜好度試驗(yàn)來測(cè)定其美學(xué)吸引力，包括使用本 領(lǐng)域已知的方法。例如，用于感官評(píng)估的標(biāo)準(zhǔn)測(cè)試步驟包括，提供樣品給測(cè)試組成員，他們 用下述的9分制嗜好程度來給樣品打分。分?jǐn)?shù)/等級(jí)標(biāo)準(zhǔn)嗜好程度9極其喜歡8非常喜歡7一般喜歡6略有喜歡5既不喜歡也不反感4略有反感3一般反感2非常反感1極其反感分?jǐn)?shù)在9分制嗜好程度的中級(jí)以上，即5. 0或以上的薄膜或組合物，對(duì)于至少一 種，更優(yōu)選兩種，最優(yōu)選所有的形狀、顏色、味道、口感和質(zhì)地的感官特征來說被看作相對(duì)于 被測(cè)性質(zhì)是可接收的。因此，例如，向至少包括十個(gè)測(cè)試者的小組提供包括特殊外形的薄膜 片段，或包括特殊外形的薄膜片段的多相組合物(例如，包括方形薄膜片段的牙粉)，他們 根據(jù)上述打分系統(tǒng)給薄膜片段或組合物的性質(zhì)打分，例如形狀、顏色、味道、濃度、泡沫、回 味、清潔感、緊密程度、口感、質(zhì)地以及所有類似性質(zhì)。在某些實(shí)施方案中，薄膜片段的形狀 會(huì)影響使用者對(duì)諸如顏色、味道、濃度、泡沫、回味、緊密程度、口感、質(zhì)地和所有類似特點(diǎn)的 反映。在某些實(shí)施方案中，被測(cè)產(chǎn)品的性質(zhì)，或向測(cè)試者指明的產(chǎn)品的目的會(huì)影響測(cè)試者的 嗜好程度反映。
本發(fā)明的組合物優(yōu)選在正常的存放條件下具有穩(wěn)定性。本文所說的“穩(wěn)定”是指 對(duì)一種，優(yōu)選所有的組合物性質(zhì)，如組合物的外觀、味道、流變、和化學(xué)組成沒有明顯的不利 影響。優(yōu)選地，該組合物的穩(wěn)定性包括組合物中薄膜(如果有的話，包括片段)的組成和物 理穩(wěn)定性。在多種實(shí)施方案中，包括薄膜的組合物在環(huán)境溫度下存放至少約兩年都是穩(wěn)定 的。然而，應(yīng)當(dāng)明白的是一些實(shí)施方案中，不同的穩(wěn)定薄膜可以在使用過程中分解(如上所 述)，例如，在使用牙粉組合物刷牙的過程中。在某些實(shí)施方案中，除了本文所述的薄膜片段之外，組合物還可包括兩種或多種 載體，各載體作為組合物的一個(gè)相。這種組合物可以對(duì)顏色滲透穩(wěn)定。例如，組合物可包括 薄膜片段和條紋牙粉，如Wong等人在美國(guó)專利6315986中所公開。在某些實(shí)施方案中，薄 膜片段可以具有與條紋(一或多條)不同的(一種或多種)顏色，以提高美學(xué)吸引力。制造方法本發(fā)明提供了制造包括包在載體中的薄膜的組合物的方法。在多種實(shí)施方案中， 多個(gè)片段與載體相結(jié)合。在一些構(gòu)造中，載體和多個(gè)薄膜片段可以相混合。在一些構(gòu)造中， 混合過程可包括緩慢的攪拌。在一種實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了一種制造包括載體的組合 物的方法，載體中分布有多個(gè)薄層片段，其中所述方法包括(a)提供所述載體；(b)向所述載體中加入所述薄層片段以形成混合物；以及(c)混勻所述混合物。本文所說的“混勻”指混合片段和載體以獲得基本上均勻分布在載體中的片段。然 而應(yīng)當(dāng)注意的是，所得到的組合物仍然保持兩相組成?；靹蜻^程可利用各種常規(guī)勻質(zhì)器中 的任何一種來實(shí)現(xiàn)。在另一種方法中，將薄膜加入載體成分中(例如，加入牙粉的保濕劑中)。接著制 作載體的剩余部分，然后將薄膜混合物加入載體中。使用方法本發(fā)明提供了用于將功能性材料向人或動(dòng)物受試者給藥的方法。本文所說的“給 藥”指將組合物施加或給藥于受試者的任何方法。在多種實(shí)施方案中，給藥是局部的，其中 組合物施加到受試者的外表面上，例如口腔表面(例如牙齒、牙齦、和舌頭)，眼睛和頭發(fā)。 當(dāng)然，給藥的特定程序和方法取決于組合物的預(yù)期使用目的。在多種實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了將功能性材料給藥于需要其的人或動(dòng)物受試者 的方法，包括向所述受試者局部施加包括包在載體中的薄膜的組合物，其中所述薄膜包括 功能性材料。在一種實(shí)施方案中，該方法另外包括在局部施加薄膜之后破碎該薄膜。這種 破碎可通過各種方法中的任何一種實(shí)現(xiàn)，包括化學(xué)和/或機(jī)械手段?；瘜W(xué)手段包括通過與 存在于給藥位點(diǎn)處的水或物質(zhì)(例如口腔護(hù)理應(yīng)用中的唾液)相接觸而降解薄膜。物理手 段包括在使用過程中通過施加物理能量而產(chǎn)生攪拌、研磨和剪切作用力(例如在牙粉應(yīng)用 中的刷牙)。在多種實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了治療口腔護(hù)理狀況的方法。本文所說的“ 口腔護(hù) 理狀況”指可通過將組合物向口腔給藥而進(jìn)行預(yù)防或治療的任何失調(diào)或狀況，包括牙齒、口 腔粘膜、牙齦和舌頭的失調(diào)或狀況。這種狀況包括齲齒、牙齦炎、牙周炎、和化妝品狀況如變
黃和口臭。
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在一種實(shí)施方案中，本發(fā)明提供一種通過將本發(fā)明的組合物向口腔給藥而增進(jìn)整 個(gè)身體健康的方法。本文所使用的“整個(gè)身體健康”是指全身健康，其特征在于減小患全身 疾病的風(fēng)險(xiǎn)，例如主要的全身疾病如心血管疾病、中風(fēng)、糖尿病、嚴(yán)重的呼吸感染、早產(chǎn)和新 生兒體重不足(包括在神經(jīng)/發(fā)育功能上的有關(guān)產(chǎn)后機(jī)能障礙)、以及相關(guān)的較高死亡率風(fēng) 險(xiǎn)。在多種這種實(shí)施方案中，組合物的一個(gè)或多個(gè)相包括功能性材料。在多種實(shí)施方案中， 薄膜包括功能性材料；在另一些實(shí)施方案中，載體包括功能性材料；在另一些實(shí)施方案中， 載體和薄膜都包括這樣的功能性材料。在一種實(shí)施方案中，功能性材料是口腔護(hù)理活性成 分。在一種實(shí)施方案中，功能性材料可提供不僅限于口腔健康的健康益處，例如功能性材料 可有助于疾病、機(jī)能障礙或其它異常情況的改善、降低風(fēng)險(xiǎn)、治療或預(yù)防。本文中適用的這 類材料包括在Doyle等人的PCT出版物WO 02/02128A2中。疾病、機(jī)能障礙或其它異常情況可影響一個(gè)或多個(gè)機(jī)體部分。組合物可通過促進(jìn) 口腔健康而促進(jìn)整個(gè)身體健康。例如，組合物可降低患心血管疾病、中風(fēng)、動(dòng)脈硬化、糖尿 病、呼吸感染、早產(chǎn)、新生兒體重不足、神經(jīng)和發(fā)育功能上的產(chǎn)后機(jī)能障礙的風(fēng)險(xiǎn)，以及相關(guān) 的死亡率風(fēng)險(xiǎn)。例如，由口腔治療增進(jìn)整個(gè)身體的健康可通過以下健康特征證實(shí)1)降低患心臟病、中風(fēng)、糖尿病、嚴(yán)重呼吸感染、新生兒體重不足、神經(jīng)和發(fā)育功能 上的產(chǎn)后機(jī)能障礙的風(fēng)險(xiǎn)，以及相關(guān)的較高死亡率風(fēng)險(xiǎn)；2)減緩脂質(zhì)動(dòng)脈條紋、動(dòng)脈粥樣硬化塊、斑塊發(fā)展進(jìn)程、動(dòng)脈粥樣硬化塊纖維帽的 細(xì)化、動(dòng)脈粥樣硬化塊的破裂、以及之后的血液凝結(jié)事件的發(fā)展；3)減小頸動(dòng)脈(內(nèi)膜)壁厚(例如，通過超聲波技術(shù)實(shí)現(xiàn))；4)減少血液和全身循環(huán)暴露于口腔病原體和/或其毒性成分，尤其是降低口腔細(xì) 菌、脂多糖(LPS)的血液水平，和/或口腔病原體的出現(xiàn)和/或其存在于動(dòng)脈硬塊、動(dòng)脈結(jié) 構(gòu)和/或遠(yuǎn)距離器官(例如心臟、肝、胰腺、腎)中的成分；5)減小下呼吸道暴露于吸入的細(xì)菌病原體和隨后的肺炎和/或慢性阻塞性肺疾 病的惡化；6)減小循環(huán)血細(xì)胞比容、血紅蛋白、白細(xì)胞數(shù)量和/或血小板數(shù)量的改變；7)降低炎癥介質(zhì)/細(xì)胞因子如TNF-α、IL_6、⑶_14和IL-I的血液/血清水平中 的不規(guī)則發(fā)生；8)降低急性期反應(yīng)物包括C-反應(yīng)性蛋白、纖維蛋白原、和結(jié)合珠蛋白的血液/血 清水平中的不規(guī)則發(fā)生；9)降低代謝不規(guī)則過程的血液/血清標(biāo)記物的不規(guī)則發(fā)生，包括高半胱氨酸、糖 基化血紅蛋白、8-異-PGF-2 α和尿酸；10)通過破壞葡萄糖耐受性試驗(yàn)、增加空腹血糖水平和異?？崭挂葝u素水平而典 型地評(píng)估葡萄糖代謝不規(guī)則過程的發(fā)生的減少；11)降低血脂水平的不規(guī)則過程，尤其包括血液或血清膽固醇、甘油三酯、LDL、 HDL、VLDL、載脂蛋白B和/或載脂蛋白A-I。通過參考以下非限制性實(shí)施例可進(jìn)一步理解本發(fā)明。實(shí)施例1表1中，本實(shí)施例表示了可用于制造薄荷醇味白色薄膜的漿料配方。表 1
成分%漿料組合物 ％組合物(干)
水80. 65%5. 00%
甲基纖維素E153. 90%19. 15%
甲基纖維素E503. 90%19. 15%
薄荷醇4. 40%21. 60%
Canola _2. 60%12. 76%
二氧化鈦2. 00%9. 82%
Solka-floc 3001. 60%7. 86%
Tween 800. 25%1. 23%
甘油0. 25%1. 23%
三醋精0. 25%1. 23%
玉米淀粉0. 20%0. 98%
%固體19. 35%
總計(jì)100%
實(shí)施例2
該實(shí)施例表示了包括二氧化鈦(TiO2)的漿料配方。在該實(shí)施例中，可用云母包被的二氧化鈦(如Timiron ,Merck & Co.，Inc)來取代二氧化鈦而改變實(shí)施例1或?qū)嵤├?中的配方。
實(shí)施例3
表2中，本實(shí)施例表示了一種可提供銀質(zhì)薄膜的薄膜漿料組合物的配方，以及制造該薄膜漿料的方法。
表2
*甲基纖維素E 15和甲基纖維素E50為羥丙基甲基纖維素食品級(jí)聚合物 (Methoce 1 ；Dow Chemical Co.)。實(shí)施例4表3中，本實(shí)施例表示了提供藍(lán)色薄膜的薄膜漿料組合物配方。表3 *甲基纖維素E15和甲基纖維素E50為羥丙基甲基纖維素食品級(jí)聚合物 (Methoce 1 ；Dow Chemical Co.)。實(shí)施例5表4中，該實(shí)施例表示了一種牙粉載體，其中如實(shí)施例1中那樣的薄膜片段不穩(wěn) 定。在該實(shí)施例中，其形狀擴(kuò)散和變形至比原始尺寸大10%，通常至比原始尺寸大約50%， 證明了其不穩(wěn)定性。擴(kuò)散和變形通常在一周內(nèi)在室溫下發(fā)生。一旦形狀擴(kuò)散并發(fā)生變形， 其形狀可能在包裝或使用過程中不再能清晰地觀察到(例如，牙粉的情況下，在刷牙時(shí))。 包括這些薄膜片段的多相組合物(如牙粉)在受到溫和作用力時(shí)，例如通過擠壓管體或搖 晃含有該組合物的瓶體，可破碎這些薄膜片段。表 4 實(shí)施例6表5中，該實(shí)施例表示了一種牙粉載體，其中包有薄膜片段并保持穩(wěn)定。在包括該 配方的成型薄膜片段的組合物中，其形狀可承受擠壓、搖晃等，而不會(huì)失去其特定的尺寸和 形狀。表 5
22 實(shí)施例7下表中，該實(shí)施例表示了 一種可用于形成穩(wěn)定牙粉組合物的牙粉配方。在包括該 配方的成型薄膜片段的組合物中，其形狀可承受擠壓、搖晃等，而不會(huì)失去其特定的尺寸和 形狀。
實(shí)施例8表6中，該實(shí)施例表示了可用于制造薄荷醇味白色薄膜的漿料配方。表6 實(shí)施例9表7中，該實(shí)施例表示了可用于制造薄荷醇味綠色薄膜的漿料配方。表7 實(shí)施例10該實(shí)施例表示了用于制造如實(shí)施例6的薄膜牙粉組合物的步驟。在該步驟中，將 羧甲基纖維素(CMC)分散在聚乙二醇600 (PEG 600)中。將NaF和糖精在單獨(dú)的容器中溶 解于水。將山梨醇混入CMC/PEG部分中，接著加入水/鹽溶液。加入焦磷酸四鈉(TSPP)，然 后加入藍(lán)色染料如FD&C BlueSl0然后加入硅石，并在真空中混合。加入甜菜堿、SLS和調(diào) 料并在真空下混合，接著最后加入白色調(diào)味薄膜。實(shí)施例11該實(shí)施例表示了用于制造本文所公開的組合物，如實(shí)施例6中所述的組合物，的步驟。第I部分——配方成分純凈水、氟化鈉在漿料罐中稱重或量取純凈水。開啟攪拌器，加入配方量的氟化鈉。至少混合10 分鐘。第II部分——配方成分PEG、CMC、TSPP、糖精在分散罐中稱重或量取PEG。加入配方量的CMC、TSPP和糖精。至少混合15分鐘。第III部分一配方成分山梨醇、第I部分、第II部分在主混勻器中稱重或量取配方量的山梨醇。提高真空度并開始攪拌。將第II部 分移至混勻器中。將該混合物從第I部分移至混勻器中。在完全真空下至少混合15分鐘。第IV部分——配方成分彩色溶液、ZE0DENT 165、XffA 650、調(diào)料停止攪拌并解除真空。加入彩色溶液。提高真空度并開始攪拌。使混勻器在高速 下(并且開啟均質(zhì)器)加入配方量的ZE0DENT 165和XWA 650。在加入粉末的過程中加入 調(diào)料(如果溫度< 110F)。提高真空度直到最少28”。在完全真空下混合15分鐘。第V部分——配方成分液體SLS、甜菜堿、薄膜片段在非真空下以25%的混合速度加入配方量的甜菜堿。施加完全真空。在完全真 空、50 %的混合速度和NO均質(zhì)器下加入配方量的液體SLS。提高混合速度至100 %并在完全 真空下混合10分鐘。停止混合并解除真空。向混合器中加入薄膜片段。以25%的速度啟 動(dòng)攪拌并混合兩分鐘。提高真空至最少28”。提高攪拌至100%并至少混合至少10分鐘。 停止混合器并解除真空。查看產(chǎn)物并取得樣品。通過均質(zhì)器批量抽取(泵速100%、均質(zhì)器 速度50% )至手提或便攜式存儲(chǔ)罐中。實(shí)施例12
該實(shí)施例表示了通過測(cè)定顏色空間坐標(biāo)而進(jìn)行顏色對(duì)比測(cè)定。薄膜和牙粉各自的 顏色空間坐標(biāo)可分別測(cè)定。前面已討論，La*b*值表示由國(guó)際照明委員會(huì)(CIE)建立的系統(tǒng) 所確定的顏色空間中的顏色值。下表8表示了白色薄膜以及相應(yīng)的藍(lán)色牙粉的La*b*值。 該項(xiàng)分析表明亮度L*以及顏色參數(shù)a*和b*中都有很大差異。如所預(yù)期的那樣，對(duì)于白色 薄膜來說，薄膜的a*和b*接近于0。表8L*a*b*顏色禾口顏色差ΔΕ* a顏色差Δ Ε*相對(duì)于白色薄膜使用Minolta CR-321色度計(jì)來進(jìn)行這些測(cè)定，在L*a*b*彩色坐標(biāo)模式下采集數(shù) 據(jù)。樣品分別放置在相匹配的白色背景上。將一層薄膜或者1”的牙粉放在檢測(cè)器上，上面 被白色背景所夾在中間。實(shí)施例13該實(shí)施例表示了銀色星形的薄膜片段以及其制造方法。用于制造薄膜片段的薄膜 成型漿料成分列于下表9中。在制造薄膜的過程中，將粘度為5. ImPa · s的HMPC聚合物 Methocel E5LV(2%水溶液)加入23°C的去離子水中，并攪拌溶液5分鐘。向該溶液中加入 預(yù)凝膠的淀粉Cerestar Polar Tex Instant 12640。劇烈攪拌該混合成分約一小時(shí)，直到 淀粉完全分散形成均勻的混合物。向該混合物中加入鈦包被的云母?；靹蛟摶旌衔?0分 鐘，之后加入十二烷基硫酸鈉表面活性劑并再混合15分鐘。之后加入留蘭香香料，再充分 混合漿料40分鐘以形成漿料乳液。HPMC與淀粉的重量比為2 1。然后在25°C下將乳液 澆在包被有聚乙烯的紙上并在110°C下干燥，從而形成厚度為2. 5微米的固態(tài)薄膜。然后用 星形沖壓機(jī)沖壓該薄膜。所得到的星形薄膜片段在最長(zhǎng)維數(shù)上分別為0. 25英寸(6. 35mm)。 實(shí)施例14該實(shí)施例表示了生產(chǎn)一種透明綠色牙粉的載體材料的組合物及方法。制備具有表 9中成分的透明綠色基礎(chǔ)牙粉組合物，其中制備包括山梨醇和水的載體溶液并經(jīng)受28-30 英寸汞柱的外加真空。向其中加入氟化糖精鈉的混合物。隨后，混合載體與綠色染料。將 混合物在28-30英寸汞柱的外加真空中脫氣5分鐘。接著在預(yù)脫氣之后加入Zeodent 115 硅石研磨劑和Zeodent 165、無定形硅石增稠劑和十二烷基硫酸鈉(SLS)?；旌纤龀煞?。 混合并外加真空約5分鐘后，可認(rèn)為完成了牙粉的制備。 實(shí)施例15本實(shí)施例表示了制造包括綠色牙粉基礎(chǔ)載體配方和星形薄膜片段的組合物的方 法。為制造該組合物，將實(shí)施例13的星形薄膜片段與實(shí)施例14的透明綠色牙粉載體材料 以0.3% (重量/重量)的薄膜載體比率相混合。之后將組合物包裝在標(biāo)準(zhǔn)牙粉管體中。包裝之后，將牙粉組合物樣品從管體中擠出，擠出部分為特殊的綠色，其中懸浮著 美觀的帶狀組合物，明顯可見的星形銀質(zhì)彩色薄膜片段在整個(gè)擠出的組合物上延伸。實(shí)施例16該實(shí)施例表示了紅色心形薄膜片段及其制備方法。按照實(shí)施例13的步驟利用 包括下表11中所列出成分的干燥薄膜來制備紅色心形薄膜片段。薄膜干燥之后，將蟲膠 (100%非漂白的)施用于薄膜上。薄膜的最終厚度為3.0微米。然后從薄膜上沖切出心形 薄膜片段，每個(gè)的最長(zhǎng)維數(shù)為0. 125英寸(3. 28mm)。 實(shí)施例17該實(shí)施例表示了用于制備一種藍(lán)色牙粉載體材料的組合物及方法。為制造藍(lán)色牙 粉基礎(chǔ)，按照實(shí)施例14中所述的方法制備基礎(chǔ)配方，只不過用藍(lán)色著色劑代替表10中的藍(lán) 色著色劑。實(shí)施例18該實(shí)施例表示了一種同時(shí)包括藍(lán)色牙粉載體基礎(chǔ)配方和多個(gè)紅色心形薄膜片段 的組合物，以及制備組合物的方法。為制造該組合物，將實(shí)施例16的紅色心形薄膜片段與實(shí)施例17的藍(lán)色牙粉載體 材料以0.3% (重量/重量)的薄膜載體比率相混合。之后將組合物包裝在標(biāo)準(zhǔn)牙粉管 體中。包裝之后，將牙粉組合物樣品從管體中擠出，擠出部分為特殊的藍(lán)色，其中懸浮著 美觀的帶狀組合物，明顯可見的心形紅色彩色薄膜片段在整個(gè)擠出的組合物上延伸。實(shí)施例19該實(shí)施例表示了一種包括高濃度食用香料的環(huán)形薄膜片段組合物，以及其制備方法。按照實(shí)施例13的步驟制備具有高香料濃度(23. 75wt. % )的薄膜，只不過采用包
含表12中所列出的成分的干燥薄膜。隨后干燥薄膜切成環(huán)形薄膜片段。 實(shí)施例20本實(shí)施例表示了一種提供香料猝發(fā)(flavor burst)的組合物的制造方法。在該 實(shí)施例中，按照實(shí)施例15的方法將實(shí)施例19的多個(gè)薄膜片段與實(shí)施例14的牙粉載體相結(jié)合。通過在刷牙過程中的使用來測(cè)試所得到的組合物。當(dāng)刷牙時(shí)，由于刷的過程造成 了薄膜片段的機(jī)械破裂從而立即釋放出其中的香料成分，組合物猝發(fā)出一陣濃香。實(shí)施例20本實(shí)施例表示了包括口腔護(hù)理有效量的鈣的薄膜片段以及其制備方法。根據(jù)實(shí)施 例13中公開的步驟制備2. 5微米厚含有口腔護(hù)理有效量的鈣的薄膜片段，只不過漿料包括 表13中所列出的成分并且薄膜片段不必是星形的。
實(shí)施例21
該實(shí)施例表示了一種同時(shí)包括含有氟化物的載體和多個(gè)含有鈣的薄膜片段的組 合物，以及制造該組合物的方法。還公開了對(duì)一些組合物性質(zhì)的分析。在該實(shí)施例中，按照實(shí)施例15的方法制成包括實(shí)施例20的薄膜片段和含有百萬 分之1100份(ppm)氟離子的商業(yè)氟化物牙粉的組合物。該組合物包括0. 3重量％的薄膜 片段。然后使該組合物，表示為“膏體A”，在120° F下老化2至8周并每周分析氟化物的 含量。為了進(jìn)行比較，沒有加入薄膜片段的相同牙粉表示為“膏體B”，也在相同的時(shí)間間隔 內(nèi)分析氟化物的水平。首先將載體與薄膜片段分開再利用F-離子選擇性電極分析載體中 存在的氟化物，可確定組合物中氟離子的存在。兩種組合物的氟化物測(cè)定結(jié)果如下表14中所示。 表14中列出的結(jié)果表明在8周的測(cè)定時(shí)間內(nèi)包括醋酸鈣的膏體A與不含任何鈣 鹽的膏體B相比氟離子的損失最小。當(dāng)刷牙時(shí)，懸浮在牙粉中的薄膜將迅速分解，從而釋放 出鈣離子與氟離子相互作用以增強(qiáng)氟離子在正在刷的牙齒上的防齲齒效果。實(shí)施例22本實(shí)施例表示了包括氯化十六烷基吡啶錫(CPC)的薄膜片段以及其制備方法。 根據(jù)實(shí)施例13中公開的步驟制備2. 5微米厚含有口腔護(hù)理有效量的氯化十六烷基吡啶錫 的薄膜片段，只不過干燥薄膜片段包括下表15中所列出的成分，并且薄膜片段不必是星形 的。下表15中列出了包括CPC的薄膜成分。 實(shí)施例23本實(shí)施例表示了一種同時(shí)包括含有十二烷基硫酸鈉(SLS)的載體和多個(gè)含有氯 化十六烷基吡啶錯(cuò)(CPC)的薄膜片段的組合物，以及制造組合物的方法。在該實(shí)施例中，將多個(gè)實(shí)施例22的片段與含SLS的載體，如實(shí)施例21中的牙粉載 體相結(jié)合，從而制造出同時(shí)包括含有十二烷基硫酸鈉(SLS)的載體和多個(gè)含有氯化十六烷 基吡啶錫(CPC)的薄膜片段的組合物。在該組合物中，CPC不會(huì)與存在于載體中的SLS反 應(yīng)。然而，在刷牙過程中將釋放CPC，并且SLS和CPC都對(duì)口腔衛(wèi)生有效。實(shí)施例24在表16中，本實(shí)施例表示了能利用本文中公開的組合物釋放的一些藥物各自的劑量。表16 本文所述的實(shí)施例和其它的實(shí)施方案是示例性的而沒有限制所描述的本發(fā)明組 合物和方法的全部范圍的含義。在本發(fā)明的范圍內(nèi)可以對(duì)特定實(shí)施方案、材料、組合物和方 法做出等價(jià)的變換、改良和變形，而具有基本上類似的結(jié)果。
權(quán)利要求
一種個(gè)人護(hù)理組合物，包括載體中的多個(gè)薄膜片段，其中所述片段是視覺可見的并具有重復(fù)的形狀，其中所述載體適用于毛發(fā)護(hù)理組合物、皮膚護(hù)理組合物或除臭組合物，并且其中所述薄膜片段包括選自以下的聚合物水溶性聚合物、水分散性聚合物、水不溶性聚合物、以及其混合物。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的組合物，其中所述片段基本上為薄層狀的，厚度為 1. 27xl(T2mm(0· 5 密耳)到 10. 16xl0_2mm(4 密耳)。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的組合物，其中所述片段的長(zhǎng)度至少為0.2mm，優(yōu)選其中所述片段的 長(zhǎng)度為0. 5mm到10mm，優(yōu)選其中所述片段的長(zhǎng)度為0. 5mm到8mm，優(yōu)選其中所述片段的長(zhǎng)度 為Imm到5mm，優(yōu)選其中所述片段的長(zhǎng)度為1. 5mm到2. 5mm。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的組合物，其中每個(gè)所述片段的長(zhǎng)寬比至少為5 1，優(yōu)選其中所述 長(zhǎng)寬比為5 1到500 1，優(yōu)選其中所述長(zhǎng)寬比為至少10 1到100 1，優(yōu)選其中所述 長(zhǎng)寬比為至少20 1到100 1。
5.根據(jù)權(quán)利要求1的組合物，其中所述片段是多角形或橢圓形的，優(yōu)選其中所述形狀 大致為正方形的。
6.根據(jù)權(quán)利要求1的組合物，其中所述薄膜包括多個(gè)第一片段和多個(gè)第二片段，其中 所述第一薄片與所述第二薄片的形狀不同。
7.根據(jù)權(quán)利要求1的組合物，其中所述載體為不透明的；優(yōu)選其中所述片段的反射率 與所述載體的反射率不同。
8.根據(jù)權(quán)利要求1的組合物，其中所述載體為透明的；優(yōu)選其中所述片段的折射率與 所述載體的折射率不同。
9.根據(jù)權(quán)利要求1的組合物，其中所述薄膜片段包括配方著色劑；優(yōu)選其中所述著色 劑選自顏料、色淀、染料、及其混合物；優(yōu)選其中所述薄膜包括多個(gè)具有第一種顏色的第一 薄膜片段，以及多個(gè)具有第二種顏色的第二薄膜片段，其中所述第二種顏色與所述第一種 顏色明顯不同。
10.根據(jù)權(quán)利要求1的組合物，其中所述聚合物為水溶性聚合物，所述水溶性聚合物選 自纖維素醚、甲基丙烯酸酯、聚乙烯吡咯烷酮、以及其混合物；優(yōu)選其中所述聚合物包括纖 維素醚。
11.根據(jù)權(quán)利要求1的組合物，其中所述薄膜片段包括功能性材料。
12.根據(jù)權(quán)利要求11的組合物，其中所述功能性材料為治療活性劑。
13.根據(jù)權(quán)利要求12的組合物，其中所述治療活性劑用于治療或預(yù)防皮膚狀況。
14.根據(jù)權(quán)利要求12的組合物，其中所述治療活性材料選自調(diào)理劑、保濕劑、以及其混 合物。
15.根據(jù)權(quán)利要求1的組合物，其中所述載體為液體或半固體；優(yōu)選其中所述載體包括 凝膠、漿糊、膠體、或纖維網(wǎng)。
16.根據(jù)權(quán)利要求1的組合物，其中所述載體為半固體。
17.根據(jù)權(quán)利要求1的組合物，其中所述載體包括5%到95%的水。
18.根據(jù)權(quán)利要求1的組合物，其中所述載體基本上為無水的；優(yōu)選其中所述載體包括 選自以下的材料甘油、礦脂、礦物油、以及其混合物。
19.根據(jù)權(quán)利要求1的組合物，其中所述薄膜包括多個(gè)層。
全文摘要
本申請(qǐng)涉及口腔和個(gè)人護(hù)理組合物及方法，其公開了一種包括包在載體中的薄膜或多個(gè)薄膜片段的組合物。該薄膜或多個(gè)薄膜片段可包括功能性材料。該薄膜或多個(gè)薄膜片段可包括重復(fù)的形狀。還公開了一種包括多個(gè)包在載體中的可感知的層狀片段的組合物。還公開了一種將功能性材料給藥于需要其的人或動(dòng)物受試者的方法，該方法包括向所述受試者施加包括包在載體中的薄膜或多個(gè)薄膜片段的組合物，其中所述薄膜包括功能性材料。該組合物優(yōu)選為牙粉，含有成型和/或有色的薄膜片段，其也可以包括一種口服試劑。
文檔編號(hào)A61K8/04GK101912350SQ20101027952
公開日2010年12月15日 申請(qǐng)日期2004年12月16日 優(yōu)先權(quán)日2003年12月16日
發(fā)明者B·A·博夫, G·徐, M·T·R·卡拉爾, T·J·博伊德 申請(qǐng)人:高露潔-棕欖公司