專利名稱：一種替尼泊苷靜脈注射用脂肪乳預(yù)乳化濃縮液及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于藥物制劑領(lǐng)域，特別涉及一種替尼泊苷靜脈注射用脂肪乳預(yù)乳化濃縮 液的配方及其制備方法。
背景技術(shù)：
替尼泊苷(Teniposide，Vumon, VM-26)別名威猛、維埃坶26、足葉毒硫花亞甲基 葡萄糖苷、邦萊、鬼白噻吩苷。是一種鬼白毒素的半合成衍生物，屬于植物來源的抗腫瘤藥 物。它是周期特異性細(xì)胞毒藥物，抑制DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶II，導(dǎo)致雙鏈或單鏈破壞使細(xì)胞有絲 分裂停止于S晚期或G2前期，從而阻礙腫瘤細(xì)胞分裂，抑制腫瘤生長。替尼泊苷療效顯著， 其生物活性是同類型藥物依托泊苷的5 10倍，且臨床資料表明替尼泊苷副作用少，毒性 小，對肝、腎功能無明顯影響。由于替尼泊苷具有較廣譜的抗腫瘤活性，臨床上通常與其它 抗癌藥物聯(lián)合應(yīng)用主要用于惡性淋巴瘤、霍奇金氏病、急性淋巴細(xì)胞性白血病、膠質(zhì)母細(xì) 胞瘤、空管膜瘤、星形細(xì)胞瘤、膀胱癌、神經(jīng)母細(xì)胞瘤和兒童的其它實(shí)體瘤。也用于治療小細(xì) 胞肺癌、卵巢癌、乳腺癌、多發(fā)性骨髓瘤、非小細(xì)胞肺癌等；更因其中性親脂特性，能通過血 腦屏障，目前已成為臨床治療腦瘤的首選化療藥物之一。1992年替尼泊苷注射液被美國FDA正式批準(zhǔn)用于小兒急性淋巴細(xì)胞白血病化療， 商品名為VUM0N 。我國在21世紀(jì)初仿制成功，其商品名為邦萊 由于替尼泊苷本身幾乎 不溶于水，必須溶于有機(jī)溶媒溶解，而且要加入表面活性劑來增溶。市售制劑的處方組成 為每支安培(5ml)含替尼泊苷50mg，苯甲醇150mg，N，N-二甲基乙酰胺300mg，Cremophor EL2. 5g,42. 7% (ν/ν)的無水乙醇。臨床單獨(dú)使用時(shí)按體表面積50 00mg/m2給藥，用5% 的葡萄糖溶液或生理鹽水稀釋后靜滴。因此，市售制劑在臨床使用過程中存在的問題主要 是處方中含有大量的聚氧乙烯蓖麻油(Cremophor EL)，使用后可引起體內(nèi)組胺釋放，而引 起嚴(yán)重的過敏反應(yīng)。為此，醫(yī)生在醫(yī)囑前必須了解病人的過敏史，如是否對替尼泊苷或蓖麻 油等過敏；在臨床使用時(shí)，醫(yī)務(wù)人員需密切觀察病人的情況，必要時(shí)使用按組胺藥物以減輕 cremophor EL造成的嚴(yán)重過敏反應(yīng)，從而導(dǎo)致臨床上應(yīng)用起來非常不方便，給病人帶來很 大的痛苦，順應(yīng)性差。近年來，國內(nèi)外藥學(xué)工作者致力于研究減少或替代Cremophor EL使用的新型給藥 系統(tǒng)，以提高藥物療效，降低毒副作用。如用于全身給藥的脂質(zhì)體、環(huán)糊精包合物、磷脂復(fù)合 物、含吐溫的藥物組合物、乳劑，供局部給藥的微球制劑和凝膠制劑，供口服給藥的微乳制 劑等。但這些新的給藥系統(tǒng)還是存在諸如表面活性劑Cremophor EL或吐溫80的毒性、成 本高、制備工藝復(fù)雜等問題。我們曾申請過一項(xiàng)中國發(fā)明專利(200610167688. 8)，同樣是涉及供注射用的替尼 泊苷微乳預(yù)濃縮液，處方中Cremophor EL用量大幅度下降，但仍含有一定量的表面活性劑 類增溶劑Cremophor EL0中國發(fā)明專利(200710198956.7)涉及一種供注射用的替尼泊苷 注射劑，處方中含有吐溫80作為表面活性劑。吐溫80是主要問題是引起溶血反應(yīng)，所以一般僅有限地應(yīng)用于注射劑中，顯然，如果注射劑中不含吐溫80將更有利于提高用藥的順應(yīng) 性。目前國內(nèi)外批準(zhǔn)的可供注射用的表面活性劑有聚山梨酯(主要是聚山梨酯80，即 Tween 80)、泊洛沙姆(主要是poloxamer 188)、聚氧乙烯蓖麻油類(主要是Cremophor EL) 和磷脂。其中poloxamer 188和磷脂的乳化能力較強(qiáng)，而增溶能力較弱，主要用于注射用靜 脈脂肪乳中。Cremophor EL和Tween 80增溶和乳化能力都比較強(qiáng)，可將難溶藥物增溶于非 水介質(zhì)中，臨用時(shí)用注射用水等水性介質(zhì)配制可形成水溶液或乳劑(當(dāng)處方中有油時(shí)，如 CN200710198956. 7)。在這類即用型注射劑中，Cremophor EL或Tween 80的增溶能力和乳 化能力都發(fā)揮了重要作用。但如前所述，Cremophor EL和Tween 80都有較強(qiáng)的副作用?；谏鲜霰尘埃覀冞M(jìn)行了大量的試驗(yàn)研究，結(jié)果意外發(fā)現(xiàn)，在適當(dāng)?shù)臈l件下，不 用表面活性劑Cremophor EL或吐溫80，也可以制成供靜脈注射的脂肪乳濃縮液新制劑，而 且制備方法簡單，組合物穩(wěn)定，適合于工業(yè)化生產(chǎn)；處方中選用安全無毒的、靜脈注射級的 藥用輔料磷脂、油相以及無水乙醇等制備成脂肪乳濃縮液，可消除Cremophor EL或吐溫80 引起的過敏反應(yīng)或溶血作用等。
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種不含有毒性表面活性劑的替尼泊苷靜脈注射用脂肪 乳預(yù)乳化濃縮液。與現(xiàn)有替尼泊苷注射劑相比，可降低溶血反應(yīng)等副作用的發(fā)生，提高的患 者的順應(yīng)性。本發(fā)明的替尼泊苷靜脈注射用脂肪乳預(yù)乳化濃縮液，該預(yù)乳化濃縮液含有替尼泊 苷，注射用油，乳化劑，溶劑，各組分重量百分比如下替尼泊苷0.01-10%，注射用油0%-20%，磷月旨10-80%，溶劑10-99%，優(yōu)選的為替尼泊苷0. 1-1. 5%，注射用油0.5% -10%，磷脂20-50%，溶劑40-80%。特別優(yōu)選的為替尼泊苷0. 1-1. 5%，大豆油0.5% _10%，卵磷脂20-50%，含有N，N- 二甲基乙酰胺的乙醇溶液40-80%。本發(fā)明最優(yōu)選的配方為本發(fā)明實(shí)施例中可行的配方。本發(fā)明的替尼泊苷靜脈注射用脂肪乳預(yù)乳化濃縮液中，所述的磷脂是天然磷脂、 半合成磷脂、合成磷脂或它們的混合物。其中天然磷脂是蛋黃卵磷脂或大豆卵磷脂，或它們 以任何比例組成的混合物；其中半合成和合成磷脂包括但不限于氫化豆磷脂(HSPC)、二油酰基卵磷脂(DOPC)、二肉豆蔻酰磷脂酰乙醇胺(DMPE)、二棕櫚酰磷脂酰乙醇胺(DPPE)、二 肉豆蔻酰磷脂酰絲氨酸(DMPS)、二硬脂酰磷脂酰乙醇胺(DSPE) 二月桂酰卵磷脂(DLPC)、二 肉豆蔻酰卵磷脂(DMPC)、二棕櫚酰卵磷脂(DPPC)、二硬脂酰卵磷脂(DPPC)、二硬脂酰卵磷 脂(DSPC)U-肉豆蔻酰-2-棕櫚酰卵磷脂(MPPC)、上述磷脂的聚乙二醇化衍生物(如聚乙 二醇一二硬脂酰磷脂酰乙醇胺)或它們的混合物。本發(fā)明的替尼泊苷靜脈注射用脂肪乳預(yù)乳化濃縮液，其中所述油相包括長鏈中鏈 脂肪酸，長鏈、中鏈脂肪酸甘油酯，長鏈脂肪醇及上述幾種的混合物之中，包括它們的飽和、 不飽和、直鏈、含支鏈形式。具體可選自大豆油、玉米油、蓖麻油、橄欖油、花生油、棉籽油、單 硬脂酸甘油酯、單油酸甘油酯、芝麻油、紅花油等中的一種或多種的混合物。優(yōu)選的為大豆 油。本發(fā)明中所述注射用非水溶劑為N，N- 二甲基乙酰胺和其它注射用有機(jī)溶劑的混 合溶劑，其中N，N- 二甲基乙酰胺占全部處方重量百分比為0. 5% -10% ；其它注射用有機(jī)溶 劑可選用無水乙醇、苯甲醇，甘油、丙二醇、聚乙二醇中的一種或多種的組合，其中的聚乙二 醇包括不同分子量的聚乙二醇或它們的混合物，分子量范圍為200 2000。優(yōu)選的為聚乙 二醇 200-400。本發(fā)明提供的上述替尼泊苷靜脈注射用脂肪乳預(yù)乳化濃縮液的制備方法是先將 替尼泊苷完全溶解在有機(jī)溶劑或油相或它們的混合液中，再加入處方中的其它組分，攪拌 使混合均勻后即可形成透明澄清的預(yù)乳化濃縮液，過濾，灌裝成一定規(guī)格的預(yù)乳化濃縮液。本發(fā)明的替尼泊苷靜脈注射用脂肪乳預(yù)乳化濃縮液，臨床使用時(shí)，將其注入到5% 的葡萄糖溶液或生理鹽水中，適當(dāng)振搖后，即可得到均一的脂肪乳劑，供靜脈注射或靜脈滴 注方式給藥。本發(fā)明所述替尼泊苷靜脈注射用脂肪乳預(yù)乳化濃縮液，水化后的脂肪乳劑的平均 粒徑大小在IO-IOOOOnm范圍。為考察本發(fā)明的替尼泊苷預(yù)乳化濃縮液的特質(zhì)，進(jìn)行了以下一些考察制劑含量測定采用高效液相色譜法考察了多組替尼泊苷預(yù)乳化濃縮液中替尼泊苷的含量，結(jié)果 表明預(yù)乳化濃縮液中的替尼泊苷的含量為標(biāo)示量的95% -105%，表明本發(fā)明制劑的制備 方法具有良好的同一性和工業(yè)實(shí)用性。預(yù)乳化濃縮液乳化后穩(wěn)定性考察預(yù)乳化濃縮液乳化后，進(jìn)行了室溫下8小時(shí)穩(wěn)定性研究。采用高效液相色譜法測 定了脂肪乳中替尼泊苷的含量；通過肉眼和顯微鏡觀察藥物析出情況；通過馬爾文粒度儀 測定了脂肪乳粒徑的變化。結(jié)果表明乳化后8小時(shí)，脂肪乳中無藥物結(jié)晶析出，脂肪乳中 的替尼泊苷的含量為標(biāo)示量的95% -105%，表明本發(fā)明的預(yù)乳化濃縮液乳化后穩(wěn)定性良 好，適合臨床使用。本發(fā)明的預(yù)乳化濃縮液中，還可以根據(jù)需要在本處方中進(jìn)一步加入其它醫(yī)藥學(xué)上 可接受的輔料或?qū)Ω鹘M分的比例進(jìn)行微小改變，如助乳化劑、抗氧劑、穩(wěn)定劑、PH值調(diào)節(jié)劑 等。但是，這些改進(jìn)和變化對本領(lǐng)域技術(shù)人員是顯而易見的，且與常規(guī)使用量基本上沒有區(qū) 別，因此，這些改進(jìn)并沒有脫離本發(fā)明的精神，也落在本發(fā)明的說明書和權(quán)利要求書的保護(hù) 范圍內(nèi)。
如前所述的其它輔料中，穩(wěn)定劑包括膽固醇、聚乙二醇類及其衍生物，甘油、木糖 醇、山梨醇、甘露醇、丙二醇、丙三醇、尿素、水楊酸鈉、磷脂酸、油酸、油酸鈉、膽酸、膽酸鈉、 羥丙甲纖維素、羧甲基纖維素鈉、淀粉及其衍生物、泊洛沙姆、明膠及其衍生物、海藻酸及其 鈉鹽、聚乙烯吡咯烷酮、羥丙基-β-環(huán)糊精中的一種或幾種的組合；PH調(diào)節(jié)劑是馬來酸、鹽 酸、酒石酸、氫氧化鈉、醋酸、醋酸鹽、磷酸、磷酸鹽、檸檬酸、檸檬酸鹽、乙醇胺、三乙醇胺、二 乙醇胺中的一種或幾種，調(diào)節(jié)脂肪乳濃縮液的PH范圍是4 8 ；助乳化劑包括各種小分子 醇類及聚甘油的衍生物中的一種或它們的混合物；抗氧化劑為α “生育酚、α “生育酸琥珀 酸酯、抗壞血酸棕櫚酸酯、叔丁基對羥基茴香醚(BHA)、二丁基苯酚(BHT)或沒食子酸丙酯 中的一種或多種。需要說明的是，替尼泊苷的溶解度非常低，一般情況下，不用Cremophor EL和 Tween 80是很難制備其即用型注射劑的，因?yàn)槿绻砻婊钚詣┑脑鋈苣芰Σ粡?qiáng)，當(dāng)用注射 用水等水性介質(zhì)配制時(shí)，替尼泊苷很容易折出結(jié)晶。本發(fā)明通過大量的研究發(fā)現(xiàn)，只有當(dāng)替 尼泊苷、油相、磷脂和注射用非水溶劑有一個(gè)非常適當(dāng)?shù)谋壤龝r(shí)，所制備的注射劑用水性介 質(zhì)配制時(shí)可在8小時(shí)內(nèi)保持穩(wěn)定，不出現(xiàn)藥物結(jié)晶，符合臨床用藥的需要。出現(xiàn)這種結(jié)果 的原因，可能是由于替尼泊苷在非水溶劑和油相中均有一定的溶解度，當(dāng)比例適當(dāng)時(shí)，溶解 度可達(dá)最大，而磷脂有一定的粘度，還有過飽和的穩(wěn)定作用，遇水乳化時(shí)可將藥物保持在油 相，以上綜合原因使藥物在短時(shí)間內(nèi)不折出結(jié)晶。本發(fā)明中各種組份的用量是非常重要的。本發(fā)明中所用到的各組份油相、注射用 有機(jī)溶劑或磷脂類型發(fā)生改變時(shí)，其用量可能會發(fā)生一定的變化，但仍在本發(fā)明中的用量 范圍之內(nèi)；但當(dāng)各組份其用量超過本發(fā)明中的用量范圍之外時(shí)，會出現(xiàn)諸如粘度太大或水 化8小時(shí)內(nèi)析出結(jié)晶等現(xiàn)象，不利于臨床使用。只有在本發(fā)明的用量范圍內(nèi)，才可能制備成 穩(wěn)定性符合要求的替尼泊苷注射劑。處方用量的篩選結(jié)果見實(shí)施例。同樣，本發(fā)明中的各種組份的種類也是非常重要的。其中磷脂和非水溶劑的作用 是必不可少的，其中非水溶劑需要同時(shí)用到N，N-二甲基乙酰胺和無水乙醇。相對而言，在 體外穩(wěn)定性方面，油相的作用要小一些，不用時(shí)也可制備成注射劑，也可以8小時(shí)內(nèi)保持穩(wěn) 定。不加油相時(shí)遇水后可形成脂質(zhì)體，而脂質(zhì)體和乳劑的體內(nèi)過程有所不同，各有特點(diǎn)，因 此本發(fā)明將加油相與不加油相都考慮在保護(hù)的范圍內(nèi)。本發(fā)明的替尼泊苷預(yù)乳化濃縮液具有以下優(yōu)點(diǎn)1、與市售制劑相比較，以無毒副作用的磷脂、大豆油等代替了原有制劑中的聚氧 乙烯蓖麻油(Cremophor EL)，大大改善了替尼泊苷現(xiàn)有制劑的嚴(yán)重過敏性的缺陷。2、本發(fā)明中，替尼泊苷溶解在無水溶劑中，能防止替尼泊苷在水相介質(zhì)中的氧化、 水解等，增加了制劑儲存穩(wěn)定性，延長有效期。同時(shí)，小體積的濃縮液，便于運(yùn)輸和儲存。3、該預(yù)乳化濃縮液制備工藝簡單，便于工業(yè)化生產(chǎn)。
具體實(shí)施例方式以下通過實(shí)施例進(jìn)一步說明本發(fā)明，但不作為本發(fā)明進(jìn)行的任何限制。實(shí)施例1、替尼泊苷注射劑的處方篩選按上述方法配制溶液，8小時(shí)后觀察結(jié)果。替尼泊苷的處方組成與篩選結(jié)果見表 1。
表1.替尼泊苷的處方組成與篩選結(jié)果 實(shí)施例2處方替尼泊苷0. 05g卵磷脂3. Og
大豆油N，N-二甲基乙酰胺無水乙醇
0. 2g 0. 3g 5g制備方法將替尼泊苷0.05g加入到0.3g的N，N-二甲基乙酰胺中，待完全溶解后，再加入 卵磷脂3g、大豆油0. 2g和無水乙醇5g，攪拌使它們混合均勻后形成透明澄清的預(yù)乳化濃縮 液。實(shí)施例3、處方替尼泊苷0. 05g卵磷脂3. Og大豆油0. 2gN，N-二甲基乙酰胺 0.3g無水乙醇5g制備方法將替尼泊苷0. 05g加入到0. 3g的N，N- 二甲基乙酰胺和0. 2g的大豆油的混合溶 液中，待完全溶解后，再加入卵磷脂3g和無水乙醇5g，攪拌使它們混合均勻后形成透明澄 清的預(yù)乳化濃縮液。實(shí)施例4、處方替尼泊苷0.05g卵磷脂3. Og大豆油0. 2gN，N-二甲基乙酰胺 0. 3g無水乙醇5g制備方法將替尼泊苷0. 05g加入到0. 3g的N，N- 二甲基乙酰胺和2g的無水乙醇中，待完全 溶解后，再加入卵磷脂3g、大豆油0. 2g和無水乙醇3g，攪拌使它們混合均勻后形成透明澄 清的預(yù)乳化濃縮液。實(shí)施例5、處方替尼泊苷0. 05g卵磷脂6. Og大豆油0. 2gN，N-二甲基乙酰胺 0.3g無水乙醇5g制備方法將替尼泊苷0.05g加入到0.3g的N，N-二甲基乙酰胺中，待完全溶解后，再加入 卵磷脂6g、大豆油0. 2g和無水乙醇5g，攪拌使它們混合均勻后形成透明澄清的預(yù)乳化濃縮液。實(shí)施例6、處方替尼泊苷0. 05g卵磷脂3. Og大豆油IgN，N-二甲基乙酰胺 0.3g無水乙醇5g制備方法將替尼泊苷0. 05g加入到0. 3g的N，N- 二甲基乙酰胺中，待完全溶解后，再加入卵 磷脂3g、大豆油Ig和無水乙醇5g，攪拌使它們混合均勻后形成透明澄清的預(yù)乳化濃縮液。臨床使用時(shí)，將上述濃縮液注入到500ml的5 %的葡萄糖溶液中得到可供靜脈注 射用脂肪乳。實(shí)施例7、處方替尼泊苷0. 05g卵磷脂3. Og大豆油0. 2gN，N-二甲基乙酰胺 0. 3g無水乙醇IOg制備方法將替尼泊苷0. 05g加入到0. 3g的N，N- 二甲基乙酰胺中，待完全溶解后，再加入卵 磷脂3g、大豆油0. 2g和無水乙醇10g，攪拌使它們混合均勻后形成透明澄清的預(yù)乳化濃縮液。實(shí)施例8、處方替尼泊苷0.05g卵磷脂3. Og聚乙二醇一二硬脂酰磷脂酰乙醇胺 0.4g大豆油0. 2gN，N-二甲基乙酰胺0. 3g無水乙醇5g制備方法將替尼泊苷0. 05g加入到0. 3g的N，N- 二甲基乙酰胺中，待完全溶解后，再加入卵 磷脂3g、聚乙二醇一二硬脂酰磷脂酰乙醇胺0. 4g、大豆油0. 2g和無水乙醇5g，攪拌使它們 混合均勻后形成透明澄清的預(yù)乳化濃縮液。實(shí)施例9、處方替尼泊苷0.05g
卵磷脂玉米油
3. Og 0. 2g 0. 3g 5gN，N-二甲基乙酰胺無水乙醇制備方法將替尼泊苷0.05g加入到0.3g的N，N-二甲基乙酰胺中，待完全溶解后，再加入 卵磷脂3g、玉米油0. 2g和無水乙醇5g，攪拌使它們混合均勻后形成透明澄清的預(yù)乳化濃縮液。實(shí)施例10、處方替尼泊苷0.05g卵磷脂3. Og大豆油0. 2gN，N-二甲基乙酰胺 0. 3g甘油5g無水乙醇2. 5g制備方法將替尼泊苷0. 05g加入到0. 3g的N，N- 二甲基乙酰胺中，待完全溶解后，再加入卵 磷脂3g、大豆油0. 2g、無水乙醇2. 5g和甘油5g，攪拌使它們混合均勻后形成透明澄清的預(yù) 乳化濃縮液。實(shí)施例11、處方替尼泊苷0.05g卵磷脂3. Og大豆油0. 2gN，N-二甲基乙酰胺 0. 3g聚乙二醇4005g無水乙醇2. 5g制備方法將替尼泊苷0. 05g加入到0. 3g的N，N- 二甲基乙酰胺中，待完全溶解后，再加入卵 磷脂3g、大豆油0. 2g、無水乙醇2. 5g和聚乙二醇4005g，攪拌使它們混合均勻后形成透明澄 清的預(yù)乳化濃縮液。實(shí)施例12、處方 替尼泊苷0.05g氫化大豆卵磷脂3. Og大豆油0. 2gN，N-二甲基乙酰胺 0. 3g無水乙醇5g
馬來酸適量制備方法將替尼泊苷0.05g加入到0.3g的N，N-二甲基乙酰胺中，待完全溶解后，再加入 氫化大豆卵磷脂3g、大豆油0. 2g和無水乙醇5g，攪拌使它們混合均勻后，用馬來酸調(diào)pH值 4 10，即得預(yù)乳化濃縮液。本發(fā)明的預(yù)乳化濃縮液，臨床使用時(shí)，將其注入到不同體積的5%的葡萄糖溶液或 生理鹽水中，適當(dāng)振搖后，供靜脈注射或靜脈滴注方式給藥。實(shí)施例13、處方替尼泊苷0.05g卵磷脂3. OgN，N-二甲基乙酰胺 0. 3g無水乙醇5g制備方法將替尼泊苷0. 05g加入到0. 3g的N，N- 二甲基乙酰胺中，待完全溶解 后，再加入卵磷脂3g和無水乙醇5g，攪拌使它們混合均勻后形成透明澄清的預(yù)乳化濃縮液。
權(quán)利要求
一種替尼泊苷靜脈注射用脂肪乳預(yù)乳化濃縮液，其特征在于，該預(yù)乳化濃縮液含有替尼泊苷，注射用油，乳化劑，溶劑，各組分重量百分比如下替尼泊苷0.01 10％，注射用油0％ 20％，磷脂10 80％，溶劑10 99％，其中磷脂選自天然磷脂、半合成磷脂、合成磷脂或它們的混合物，其中注射用油選自大豆油、玉米油、蓖麻油、橄欖油、花生油、棉籽油、芝麻油、紅花油、單硬脂酸甘油酯或單油酸甘油酯中一種或多種的混合物，其中溶劑選自N，N 二甲基乙酰胺或含有N，N 二甲基乙酰胺的混合溶劑。
2.如權(quán)利要求1所述的替尼泊苷靜脈注射用脂肪乳預(yù)濃縮液，其特征是，各組分重量 百分比如下替尼泊苷0. 1-1.5%,注射用油0.5% -10%,磷脂 20-50%，溶劑 40-80%。
3.如權(quán)利要求1所述的替尼泊苷靜脈注射用脂肪乳預(yù)乳化濃縮液，其特征是其中所述 的天然磷脂是蛋黃卵磷脂或大豆卵磷脂，或它們以任何比例組成的混合物。
4.如權(quán)利要求1所述的替尼泊苷靜脈注射用脂肪乳預(yù)乳化濃縮液，其特征是其中所 述的半合成磷脂和合成磷脂包括但不限于氫化豆磷脂(HSPC)、二油酰基卵磷脂(DOPC)、 二肉豆蔻酰磷脂酰乙醇胺(DMPE)、二棕櫚酰磷脂酰乙醇胺(DPPE)、二肉豆蔻酰磷脂酰絲 氨酸(DMPS)、二硬脂酰磷脂酰乙醇胺(DSPE) 二月桂酰卵磷脂(DLPC)、二肉豆蔻酰卵磷脂 (DMPC)、二棕櫚酰卵磷脂(DPPC)、二硬脂酰卵磷脂(DPPC)、二硬脂酰卵磷脂(DSPC)、1_肉豆 蔻酰-2-棕櫚酰卵磷脂(MPPC)、上述磷脂的聚乙二醇化衍生物或它們的混合物。
5.如權(quán)利要求1所述的替尼泊苷靜脈注射用脂肪乳預(yù)乳化濃縮液，其特征是，其中所 述混合溶劑為N，N- 二甲基乙酰胺和其它注射用有機(jī)溶劑的混合溶劑，其它注射用有機(jī)溶 劑選自無水乙醇、苯甲醇，甘油、丙二醇、聚乙二醇中的一種或多種的組合，其中N，N-二甲 基乙酰胺在混合溶劑中的重量百分比為0. 5% -10%。
6.如權(quán)利要求1所述的替尼泊苷靜脈注射用脂肪乳預(yù)乳化濃縮液，其特征是，其中N， N-二甲基乙酰胺在混合溶劑中的重量百分比為-5%。
7.如權(quán)利要求1所述的替尼泊苷靜脈注射用脂肪乳預(yù)乳化濃縮液，其特征是，根據(jù)需 要進(jìn)一步包括醫(yī)藥學(xué)上可接受的輔料，如輔助乳化劑、穩(wěn)定劑、PH值調(diào)節(jié)劑和抗氧劑等。
8.如權(quán)利要求1所述的替尼泊苷靜脈注射用脂肪乳預(yù)乳化濃縮液，其特征是使用時(shí)可 注入濃度為5%的葡萄糖溶液或生理鹽水中，自動(dòng)形成均一的脂肪乳劑。
9.如權(quán)利要求8所述的替尼泊苷靜脈注射用脂肪乳預(yù)乳化濃縮液，其中脂肪乳劑的平 均粒徑大小在IO-IOOOOnm范圍。
10.如權(quán)利要求1所述的注射用脂肪乳預(yù)乳化濃縮液的制備方法，其特征是先將替尼 泊苷完全溶解在有機(jī)溶劑或油相或它們的混合液中，再加入處方中的其它組分，攪拌使混 合均勻后即可形成透明澄清的預(yù)乳化濃縮液。全文摘要
本發(fā)明屬于藥物制劑領(lǐng)域，公開了一種替尼泊苷靜脈注射用脂肪乳預(yù)乳化濃縮液及其制備方法，本發(fā)明的注射用脂肪乳預(yù)乳化濃縮液由替尼泊苷、油相、磷脂、注射用有機(jī)溶劑組成，各組分重量百分比如下替尼泊苷0.01-10％，油相0％-20％，磷脂10-80％，注射用有機(jī)溶劑10-99％，制備方法為將活性組分替尼泊苷先溶解在有機(jī)溶劑或油相或它們的混合液中，再加入處方中的其它組分，攪拌使混合均勻后即可形成透明澄清的預(yù)乳化濃縮液。
文檔編號A61K47/44GK101912362SQ20101026894
公開日2010年12月15日 申請日期2010年9月1日 優(yōu)先權(quán)日2010年9月1日
發(fā)明者代文兵, 張強(qiáng), 張烜, 王堅(jiān)成 申請人:北京大學(xué)