專(zhuān)利名稱(chēng)：一種萘氧基苯丙胺衍生物及制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬化合物制備，涉及一種萘氧基苯丙胺衍生物及制備方法。
背景技術(shù)：
萘氧基苯丙胺臨床應(yīng)用為其鹽酸鹽，其化學(xué)名稱(chēng)為⑶-N，N-二甲基_3-(萘 基-1-氧基)--1_苯丙胺，也叫達(dá)泊西汀(dapoxetine，商品名=Priligy)，為治療男子早泄 (PE)的藥物，目前已獲得芬蘭及挪威兩國(guó)的上市許可，預(yù)計(jì)歐盟其他5個(gè)國(guó)家將跟進(jìn)，這五 個(gè)國(guó)家包括奧地利、德國(guó)、西班牙、意大利和葡萄牙。達(dá)泊西汀是一種新型快速的選擇性5-羥色胺再吸收抑制劑(SSRI)，半衰期短，這 類(lèi)藥廣泛用于治療男性早泄和勃起功能障礙。該藥用后由腸胃吸收，直接口服約20-30分鐘起效；作用時(shí)間持續(xù)數(shù)十天。達(dá)泊西 汀吸收快，能快速達(dá)有效的血藥濃度，達(dá)峰時(shí)間1. 4-2. Oh,單劑量達(dá)泊西汀30和60mg的血 峰濃度分別為297和498ng/ml，呈劑量相關(guān)性。組織分布廣，神經(jīng)組織的藥物濃度與血藥濃 度接近；絕對(duì)生物利用度為42%;蛋白結(jié)合率為9%。其經(jīng)多種途徑代謝，代謝產(chǎn)物多達(dá)40 種左右，主要代謝產(chǎn)物為去甲基達(dá)泊西汀和達(dá)泊西汀-N氧化物。達(dá)泊西汀排泄快，單劑量 的達(dá)泊西汀的血藥濃度24h降至峰濃度的5%左右，其排泄分兩相，初始相tl/2約為1. 4h， 終末相tl/2約為20h。連續(xù)用藥4d達(dá)到穩(wěn)態(tài)血藥濃度，有輕度蓄積(約1. 5倍)。達(dá)泊西 汀的藥動(dòng)學(xué)特征顯示為劑量相關(guān)性和時(shí)間不變性，同時(shí)不受多劑量的影響，其主要代謝產(chǎn) 物也同樣不受多劑量的影響。研究表明，年輕人和老年人的Cmax，和AUC相似，食物可降低 達(dá)泊西汀的吸收速率，其Cmax減少11%。二延長(zhǎng)30min，但AUC不受影響。全世界至今未 見(jiàn)有任何達(dá)泊西汀酸式鹽、堿式鹽原料和制劑申報(bào)和上市。
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明目的在于提供一種生物利用度高、純度高和副作用小的萘氧基苯丙胺衍生 物。本發(fā)明所述的萘氧基苯丙胺衍生物具有式(I)結(jié)構(gòu)通式
權(quán)利要求
一類(lèi)萘氧基苯丙胺衍生物，具有以下結(jié)構(gòu)通式其中M為堿金屬、氨或銨、氨基酸、氨基醇中的一種，所述堿金屬為Na+、K+或Cs+，氨基酸為精氨酸、鳥(niǎo)氨酸、瓜氨酸或賴(lài)氨酸，氨基醇為氨基丁三醇、氨基丙二醇、氨基乙醇或氨基葡萄糖；Y為SO42 或HPO42 。FSA00000226990400011.tif
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的萘氧基苯丙胺衍生物的制備方法，其特征在于通過(guò)以下步驟 實(shí)現(xiàn)萘氧基苯丙胺與等摩爾的H2Y在極性溶劑中混合后，制成萘氧基苯丙胺酸式鹽，再加入 與萘氧基苯丙胺等摩爾的堿金屬元素化合物或銨化合物或氨基酸或氨基醇反應(yīng)，反應(yīng)完全 后，濃縮，加弱極性溶劑析晶，過(guò)濾，將固體干燥，即得萘氧基苯丙胺衍生物，反應(yīng)式為
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的萘氧基苯丙胺衍生物的制備方法，其特征在于通過(guò)以下步驟 實(shí)現(xiàn)將萘氧基苯丙胺與酸式鹽MHYWl 1的摩爾比在極性溶劑中混合、反應(yīng)完全后，濃縮，加弱極性溶劑析晶，過(guò)濾，將固體干燥，即得萘氧基苯丙胺衍生物，反應(yīng)式為
4.根據(jù)權(quán)利要求2或3所述的萘氧基苯丙胺衍生物的制備方法，其特征在于，所述的極 性溶劑選用水、乙醇、甲醇、異丙醇、丙酮、N，N-二甲基甲酰胺或二甲基亞砜中的一種；所述 的弱極性溶劑為乙醚、石油醚、正己烷或環(huán)己烷中的一種。
5.根據(jù)權(quán)利要求2或3所述的萘氧基苯丙胺衍生物的制備方法，其特征在于，其中制備 萘氧基苯丙胺硫酸氫復(fù)鹽的步驟為(1)萘氧基苯丙胺與等摩爾的硫酸在極性溶劑中混合后，再加入與萘氧基苯丙胺等摩 爾的堿金屬元素化合物或銨化合物或氨基酸或氨基醇，反應(yīng)完全后，濃縮，加乙醚或石油醚 或正己烷析晶，過(guò)濾，將固體干燥，即得萘氧基苯丙胺硫酸氫復(fù)鹽；(2)將萘氧基苯丙胺與等摩爾的硫酸氫鈉或硫酸氫鉀或磷酸二氫銫或硫酸氫銨在極性 溶劑中混合，反應(yīng)完全后，濃縮，加乙醚或石油醚或正己烷析晶，過(guò)濾，將固體干燥，即得萘 氧基苯丙胺硫酸氫復(fù)鹽。
6.根據(jù)權(quán)利要求2或3所述的萘氧基苯丙胺衍生物的制備方法，其特征在于其中制 備萘氧基苯丙胺磷酸二氫復(fù)鹽的步驟為(1)萘氧基苯丙胺與等摩爾的磷酸在極性溶劑中混合后，再加入與萘氧基苯丙胺等摩 爾的堿金屬元素化合物或銨化合物或氨基酸或氨基醇，反應(yīng)完全后，濃縮，加乙醚或石油醚 或正己烷析晶，過(guò)濾，將固體干燥，即得萘氧基苯丙胺磷酸二氫復(fù)鹽；(2)萘氧基苯丙胺與等摩爾的磷酸二氫鈉或磷酸二氫鉀或磷酸二氫銫或磷酸二氫銨在 極性溶劑中混合，反應(yīng)完全后，濃縮，加乙醚或石油醚或正己烷析晶，析出固體過(guò)濾，將固體 干燥，即得萘氧基苯丙胺磷酸二氫復(fù)鹽。
全文摘要
本發(fā)明提供一類(lèi)萘氧基苯丙胺衍生物，通過(guò)將萘氧基苯丙胺先后與酸、堿金屬元素或銨(包括氨)化合物或氨基酸或氨基醇反應(yīng)或直接與酸式鹽反應(yīng)而得。當(dāng)酸或酸式鹽為硫酸根時(shí)，得到萘氧基苯丙胺硫酸復(fù)鹽，當(dāng)酸或酸式鹽為磷酸根時(shí)，得到萘氧基苯丙胺磷酸復(fù)鹽。本發(fā)明方法設(shè)計(jì)合理，工藝穩(wěn)定，生產(chǎn)可行性好。本發(fā)明提供的萘氧基苯丙胺衍生物，具有生物利用度高，純度高，副作用小等明顯的優(yōu)勢(shì)。可制成制劑，口服后，以萘氧基苯丙胺入血，吸收快、起效快，從而發(fā)揮更佳的治療男子早泄和勃起功能障礙的療效；本發(fā)明具有以下結(jié)構(gòu)通式
文檔編號(hào)A61P15/10GK101955436SQ20101025170
公開(kāi)日2011年1月26日 申請(qǐng)日期2010年8月10日 優(yōu)先權(quán)日2010年8月10日
發(fā)明者漆又毛 申請(qǐng)人:漆又毛