專利名稱：經(jīng)口腔粘膜吸收的酮咯酸氨丁三醇藥物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種經(jīng)口腔粘膜吸收型的藥物，具體講是一種可經(jīng)口腔粘膜吸收的酮咯酸氨丁三醇藥物，包括舌下片、口頰含片、含片、口腔粘附片和口腔貼片等可全部或主要由舌下粘膜和/或口頰粘膜等口腔粘膜吸收的藥物制劑。
背景技術(shù)：
酮咯酸氨丁三醇一種具有強(qiáng)力鎮(zhèn)痛作用的新型非留體類解熱鎮(zhèn)痛藥，它主要通過抑制前列腺素(PG)的合成而達(dá)到鎮(zhèn)痛、抗炎和退熱的作用。酮咯酸氨丁三醇在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為酮咯酸發(fā)揮療效，酮咯酸能抑制花生四烯酸和膠原誘發(fā)的血小板聚集作用，延長出血時間， 而對腺苷二磷酸引起的血小板聚集無效。酮咯酸氨丁三醇可用于短期消除創(chuàng)傷和術(shù)后疼痛、腫痛、劇烈痛及各種原因引起的疼痛，亦可緩解急性腎膠痛、膽絞痛、牙痛、創(chuàng)傷痛、三叉神經(jīng)痛、癌癥內(nèi)臟痛，以及以往一切需用嗎啡或哌替啶才能生效的各種疼痛癥。由于其并非通過作用于阿片受體或刺激體內(nèi)阿片肽的釋放來達(dá)到止痛效果，故無成癮性。目前臨床上所用的酮咯酸氨丁三醇有口服給藥和注射給藥兩種制劑，如普通片劑、注射液等。但據(jù)最新研究表明，該藥在臨床使用中存在胃腸道系統(tǒng)不良事件的風(fēng)險(xiǎn)，且酮咯酸氨丁三醇注射劑使用不方便。這些都在一定程度上影響了該藥在臨床上的使用和療效的發(fā)揮。
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供一種經(jīng)口腔粘膜吸收的酮咯酸氨丁三醇藥物，以解決上述問題，顯著提高該藥物的生物利用度和療效，并使患者能具有理想的依從性。其中舌下片和口頰含片藥物制劑起效快，可迅速緩解患者的疼痛癥狀。本發(fā)明經(jīng)口腔粘膜吸收的酮咯酸氨丁三醇藥物，以酮咯酸氨丁三醇為有效藥物成分，與口腔粘膜藥物中可以接受的輔助成分共同組成。所說的口腔粘膜藥物中可以接受的輔助成分，可以選擇目前在口腔粘膜藥物制劑中通常需要和/或使用的多種輔料成分，包括崩解劑如交聯(lián)聚維酮、羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、低取代羥丙基纖維素、微晶纖維素、微晶纖維素-微粉硅膠、可壓性淀粉、干淀粉、淀粉、海藻酸鈉、海藻酸、羥丙基淀粉、羧甲基纖維素鈣中的一種或幾種；填充劑如微晶纖維素、乳糖、可壓性淀粉、淀粉、糖粉、葡萄糖、硫酸鈣、糊精、甘露醇、赤蘚糖醇、麥芽糖、麥芽糖醇、麥芽糖糊精、山梨醇、木糖醇中的一種或幾種；粘合劑如常用的聚維酮類、淀粉漿、羥丙基甲基纖維素、甲基纖維素、角叉菜膠、 卡波姆、瓜爾膠、明膠、阿拉伯膠、黃原膠、海藻酸或如海藻酸鈉、海藻酸鉀、海藻酸鈣等其鹽類成分、海藻酸丙二醇酯等各種成分中的一種或幾種、磷酸淀粉鈉、殼聚糖、糊精和糖漿中的一種或幾種；潤濕劑如常用的水、無水乙醇及不同濃度的乙醇溶液中的一種或幾種；
掩味(矯味)劑如常用的甘草甜素、阿斯巴甜、晶狀麥芽糖、處理瓊脂(TAG)、甜菊苷、三氯蔗糖、黃原膠、糖精、維生素C、果糖、葡聚糖、甜蜜素、索馬甜、糖精、薄荷醇等允許使用的甜味劑和/或食用香精成分中的一種或幾種。潤滑劑如常用的硬脂酸鎂、硬脂酸、硬脂富馬酸鈉、十二烷基硫酸鈉、聚乙二醇 4000 (或聚乙二醇6000)、微粉硅膠、滑石粉等成分中的一種或幾種。本發(fā)明上述經(jīng)口腔粘膜吸收藥物中的酮咯酸氨丁三醇，是在口腔(主要在舌下或口頰部)中含化，全部或基本上是由包括舌下粘膜和/或口頰粘膜等口腔內(nèi)的粘膜組織吸收起效，其具體藥物的制劑形式，可以包括目前已有使用的舌下片、口頰含片、含片、口腔粘附片和口腔貼片等。本發(fā)明上述藥物中，所說有效藥物成分酮咯酸氨丁三醇在藥物制劑中的含量，一般可以為藥物總重量的0. 99.9%，上述輔助成分的用量則可分別按目前各相應(yīng)制劑的常規(guī)方式使用，藥物制劑單元的含量規(guī)格可以按目前的常用方式，有5mg、10mg、20mg、 30mg、60mg、90mg 等。本發(fā)明上述經(jīng)口腔粘膜吸收藥物的制備，可以采用目前同類藥物制劑的常規(guī)方式制備得到。以含片制劑藥物為例，其典型的制備方式可以有a.濕法制粒方式將有效藥物成分酮咯酸氨丁三醇與所選擇填充劑、矯味劑、崩解劑粉碎過篩，混合均勻，加入粘合劑制粒(或采用流化床制粒干燥)并干燥后，再加入外加崩解劑和潤滑劑充分混勻，壓片，制得含片成品。b.直接壓片方式將有效藥物成分酮咯酸氨丁三醇與所選擇填充劑、矯味劑、崩解劑和潤滑劑混合均勻，直接壓片，制得含片成品。本發(fā)明上述形式的藥物全部或基本上由舌下粘膜和/或口頰粘膜吸收，經(jīng)上腔靜脈直接進(jìn)入血液循環(huán)，給藥后藥物起效迅速，使用方便。適合手術(shù)后患者和癌痛等鎮(zhèn)痛使用，特別適合老人等吞咽困難的患者，以及戰(zhàn)場、旅游等特殊環(huán)境中取水困難的患者服用， 患者依從性較好。本發(fā)明上述經(jīng)口腔粘膜吸收藥物的制備簡單，無需特殊設(shè)備，易于產(chǎn)業(yè)化，生產(chǎn)效率高，成本低，既滿足了臨床需要，又填補(bǔ)了國內(nèi)外的空白，具有廣闊的市場空間。以下通過實(shí)施例的具體實(shí)施方式
再對本發(fā)明的上述內(nèi)容作進(jìn)一步的詳細(xì)說明。但不應(yīng)將此理解為本發(fā)明上述主題的范圍僅限于以下的實(shí)例。在不脫離本發(fā)明上述技術(shù)思想情況下，根據(jù)本領(lǐng)域普通技術(shù)知識和慣用手段做出的各種替換或變更，均應(yīng)包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
具體實(shí)施方式
實(shí)施例1 (舌下片)
組成
酮咯酸氨丁三醇5g
微晶纖維素30g
甘露醇25g
羧甲基淀粉鈉2g
薄荷醇0. 5g
硬脂酸鎂0. 5g_制成 1000 片制備方法酮咯酸氨丁三醇過100目篩，按處方稱量，與處方量的微晶纖維素、甘露醇等輔助成分混合均勻，直接壓片即得。
實(shí)施例2 (舌下片) 組成
酮咯酸氨丁三醇淀粉
微晶纖維素預(yù)膠化淀粉交聯(lián)聚維酮滑石粉
20g 30g 20g IOg
3g(內(nèi)外各半) 0. 5g
制成1000片
制備方法將處方量的酮咯酸氨丁三醇與淀粉和微晶纖維素等輔助成分，混合均勻，用純水作潤濕劑制粒，干燥，整粒，加入外加交聯(lián)聚維酮和滑石粉，混勻，壓片即得。
實(shí)施例3 (舌下片) 組成
酮咯酸氨丁三醇甘露醇微晶纖維素羧甲基淀粉鈉微粉硅膠阿斯巴甜硬脂酸鎂
制成1000片
制備方法將酮咯酸氨丁三醇與甘露醇、微晶纖維素等輔助成分分別過120目篩， 按處方稱量，混合均勻后，直接壓片即得。
IOg 25g 25g 3g
2g
0. 5g Ig實(shí)施例4(舌下片)
組成
酮咯酸氨丁三醇30g
乳糖30g
預(yù)膠化淀粉40g
交聯(lián)聚維酮8g
甜菊苷6g
薄荷醇0. Ig
滑石粉1.5g制成1000片
制備方法將酮咯酸氨丁三醇與乳糖、預(yù)膠化淀粉等輔助成分混合均勻后，直接壓
片即得_制成 1000 片制備方法將處方量的酮咯酸氨丁三醇與乳糖和山梨醇等輔助成分混合均勻，加入10%淀粉漿，制粒，干燥，整粒，加入外加交聯(lián)聚維酮和滑石粉，混勻，壓片即得。
實(shí)施例5 (舌下片) 組成
酮咯酸氨丁三醇
乳糖
山梨醇
預(yù)膠化淀粉
10%淀粉漿
交聯(lián)聚維酮
滑石粉
30g 20g 15g 30g
適量
6g(內(nèi)外各半) 1.5g實(shí)施例6 (含片)
組成
酮咯酸氨丁三醇60g
赤蘚糖醇40g
預(yù)膠化淀粉40g
3% HPMC水溶液適量
低取代羥丙基纖維素12g(內(nèi)外各半)
三氯蔗糖2g
硬脂酸鎂2g
制成1000片
制備方法將處方量的酮略酸氨丁三醇與赤蘚
享、預(yù)膠化淀粉等輔助成分置流化床中，混合均勻，加入3% HPMC水溶液制粒，干燥，整粒，加入外加的低取代羥丙基纖維素和硬脂酸鎂，混勻，壓片，即得。實(shí)施例7( 口頰含片)
組成
酮咯酸氨丁三醇90g
乳糖40g
微晶纖維素50g
甘露醇30g
羧甲基淀粉鈉5g
薄荷醇0. 5g
6
阿斯巴甜2g硬脂酸鎂Ig_制成 1000 片制備方法將處方量酮咯酸氨丁三醇與處方量的乳糖、微晶纖維素等輔助成分混合均勻后，直接壓片，即得。實(shí)施例8 (舌下片)組成酮咯酸氨丁三醇木糖醇微晶纖維素5%淀粉漿薄荷醇甜菊苷聚乙二醇6000_制成 1000 片制備方法將處方量的酮咯酸氨丁三醇與木糖醇和微晶纖維素等輔助成分混合均勻，加入5%淀粉漿，制粒，干燥，整粒，加入聚乙二醇6000，混勻，壓片即得。
0116]實(shí)施例9( 口腔貼片或口腔粘附片)0117]組成0118]酮咯酸氨丁三醇60g0119]木糖醇50g0120]甘露醇30g0121]卡波姆7g0122]羥丙甲基纖維素4g0123]阿斯巴甜Ig0124]微粉硅膠2. 5g_制成 1000 片制備方法將處方量的酮咯酸氨丁三醇與木糖醇、甘露醇等輔助成分混合均勻后， 直接壓片即得。按照以上實(shí)施例制備的樣品，溶出度或釋放度符合要求；透粘膜吸收試驗(yàn)表明，能夠通過舌下粘膜和口頰粘膜吸收；初步動物藥代動力學(xué)試驗(yàn)結(jié)果表明，酮咯酸氨丁三醇的血藥濃度能夠滿足治療要求。
IOg 30g 20g 6g
Ig
0. 3g Ig
權(quán)利要求
1.經(jīng)口腔粘膜吸收的酮咯酸氨丁三醇藥物，其特征在于酮咯酸氨丁三醇經(jīng)口腔粘膜吸收，其具體藥物形式，可以包括目前已有使用的舌下片、口頰含片、含片、口腔粘附片和口腔貼片，可全部或主要由舌下粘膜和/或口頰粘膜等口腔粘膜吸收的藥物制劑。
2.如權(quán)利要求1所述的經(jīng)口腔粘膜吸收的酮咯酸氨丁三醇藥物，以酮咯酸氨丁三醇為有效藥物成分，與口腔粘膜藥物中可以接受的輔助成分共同組成，其中所說的輔助成分中有崩解劑和填充劑，矯味劑、粘合劑和潤滑劑。
3.如權(quán)利要求1或2所述的經(jīng)口腔粘膜吸收的酮咯酸氨丁三醇藥物，其特征在于以酮咯酸氨丁三醇為有效藥物成分，可含有崩解劑、填充劑、矯味劑、粘合劑和潤滑劑；每 1000個經(jīng)口腔粘膜吸收的酮咯酸氨丁三醇藥物制劑單位中，酮咯酸氨丁三醇的重量份數(shù)為 0. 5-25g，可以含有崩解劑的重量份數(shù)為2-20g，填充劑的重量份數(shù)為40-200g，矯味劑的重量份數(shù)為0-20g，粘合劑的重量份數(shù)為10-60g和潤滑劑的重量份數(shù)為0. 5-5g。
4.如權(quán)利要求1-3所述的藥物的制備，可以采用目前同類藥物制劑的常規(guī)方式制備得到。以酮咯酸氨丁三醇舌下片藥物為例，其典型的制備方式可以有(1)濕法制粒方式將有效藥物成分酮咯酸氨丁三醇與所選擇的輔助成分混合均勻， 加入粘合劑制粒并干燥(或采用流化床制粒干燥)后，再加入外加崩解劑和潤滑劑充分混勻，壓片，制得舌下片制劑。(2)直接壓片方式將有效藥物成分酮咯酸氨丁三醇與所選擇的輔助成分混合均勻， 直接壓片，制得舌下片制劑。
5.如權(quán)利要求3所述的經(jīng)口腔粘膜吸收的酮咯酸氨丁三醇藥物的制備方法，可以先將酮咯酸氨丁三醇制備成固體分散體或包合物，再制備成舌下片、口頰含片、含片、口腔粘附片和口腔貼片。
全文摘要
經(jīng)口腔粘膜吸收的酮咯酸氨丁三醇藥物，以酮咯酸氨丁三醇為有效藥物成分，與口腔粘膜藥物中可以接受的輔助成分共同組成，其中所說的輔助成分中有崩解劑和填充劑，矯味劑、粘合劑和潤滑劑，其具體藥物的制劑形式包括目前已有使用的舌下片、含片、口頰含片、口腔粘附片和口腔貼片等。該藥物可全部或主要由舌下粘膜和/或口頰粘膜等口腔粘膜吸收，對口腔無刺激性，可以顯著提高藥物的生物利用度和療效，使患者具有良好的依從性。
文檔編號A61K31/407GK102335170SQ20101023569
公開日2012年2月1日 申請日期2010年7月26日 優(yōu)先權(quán)日2010年7月26日
發(fā)明者劉星, 吉杰標(biāo), 杜洋, 王顯著, 陳曉華, 黃華 申請人:重慶市力揚(yáng)醫(yī)藥開發(fā)有限公司