專利名稱：二氮雜螺衍生物及其在制備預(yù)防和/或治療高血壓的藥物中的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種新型二氮雜螺衍生物，更具體地，本發(fā)明涉及適用作預(yù)防或治療循環(huán)系統(tǒng)疾病例如高血壓、腎炎、中風(fēng)以及代謝疾病比如糖尿病等的藥物。
背景技術(shù)：
血管緊張素(Angiotensin)，亦稱血管收縮素、血管張力素，是一種寡肽類激素，是腎素-血管緊張素系統(tǒng)(renin-angiotensin system)的重要組成部分。血管緊張素能引起血管收縮，升高血壓。血管緊張素原(Angiotensinogen)是一種主要由肝臟持續(xù)合成并釋放入血液循環(huán)的α-2球蛋白。它屬于絲氨酸蛋白酶抑制物超家族(serine protease inhibitors, serpin) 0血管緊張素I (Angiotensin I)由腎素作用于血管緊張素原形成。腎素是由腎球旁細(xì)胞分泌的，腎素能催化血管緊張素原亮氨酸與纈氨酸間的肽鍵水解產(chǎn)生十肽血管緊張素I。血管緊張素I經(jīng)血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(Angiotensin Converting Emzyme,ACE)剪切 C-末端兩個(gè)氨基酸殘基而形成血管緊張素II (Angiotensin II，AngII)。血管緊張素II是一種可通過內(nèi)分泌(endocrine)、自分泌(autocrine)/旁分泌(paracrine)以及胞內(nèi)分泌 (intracrine)而發(fā)揮作用的激素。血管緊張素II的收縮血管作用是去甲腎上腺素的40倍，是已知天然存在升壓物質(zhì)中作用最強(qiáng)激素之一，它有強(qiáng)烈的縮血管及促血管增生作用，能促使血管形成動(dòng)脈粥樣硬化，促使腎上腺皮質(zhì)分泌醛固酮，增加水鈉潴留，降低血鉀；抑制腎臟腎素釋放，促進(jìn)前列腺素的釋放，增加腎小管對(duì)Na+的重吸收；使大腦和垂體分泌精氨酸加壓素(AVP)和促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)興奮交感神經(jīng)釋放去甲腎上腺素，使血壓升高；對(duì)心臟使心肌收縮加強(qiáng)，引起心室肥厚和重塑；它可使緩激肽分解加快。血管緊張素II對(duì)周身每個(gè)系統(tǒng)及每個(gè)器官均有作用，但主要對(duì)血壓和腎功能，它在很短的時(shí)間內(nèi)即可使血管收縮、醛固酮分泌、 緩肽分解加快使血壓升高。血管緊張素II通過與各種組織細(xì)胞膜上的特異性受體結(jié)合發(fā)揮其作用。血管緊張素II受體有4種亞型，其中I型受體(ATI R)主要分布在人體的血管、心臟、腎臟、腦等部位，主要功能有縮血管、潴鈉、抑制腎素分泌、激活交感神經(jīng)系統(tǒng)，與心肌肥大、纖維化、心律失常等有關(guān)，即有心血管、腎臟和中樞神經(jīng)系統(tǒng)的作用，在心衰的發(fā)生發(fā)展中起重要作用。 已知的血管緊張素II作用都是通過ATl受體所介導(dǎo)的，刺激心肌組織的細(xì)胞生長(zhǎng)及正性變時(shí)變力效應(yīng)、刺激血管平滑肌細(xì)胞分裂增殖、收縮血管平滑肌、刺激交感神經(jīng)增加神經(jīng)遞質(zhì)的釋放、刺激血管加壓素及醛固酮分泌釋放、控制攝水及尿鈉排泄。當(dāng)血管緊張素II和I型受體結(jié)合后使G蛋白激活絡(luò)氨酸激酶，絡(luò)氨酸激酶可激活磷脂酶C(PLC)，PLC使磷脂酰肌醇的磷酸二脂鍵裂解而生成三磷酸肌醇(IP； )和甘油二酯 (DG)，從而激活細(xì)胞內(nèi)兩條信號(hào)傳導(dǎo)路，一條是IP3促使細(xì)胞內(nèi)貯存的Ca2+釋放，從而引起細(xì)胞內(nèi)游離鈣升高，與PG —起激活蛋白激酶(CPKC)，引起細(xì)胞的蛋白質(zhì)合成；另一條信號(hào)傳導(dǎo)路是通過蛋白激酶的級(jí)聯(lián)放大，激活絲裂原繳活的蛋白激酶(MAPK)，MAH(進(jìn)入細(xì)胞核內(nèi)促進(jìn)許多原癌基因的表達(dá)，進(jìn)一步促進(jìn)細(xì)胞的分裂和增生。這兩條通路之間不僅相互配合，還同其它分子以更為復(fù)雜途徑相互作用；激活PLA2產(chǎn)生花生四磷酸；激活PLD產(chǎn)生磷脂酸和磷脂膽堿；激活電壓依從性Ca2+通道；激活JAK-STAT通路；抑制腺苷酸環(huán)化酶的活性等。ATII受體拮抗劑主要通過阻滯1型ATII受體(ATI)而起到舒張血管和降壓作用。 與ACEI (血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑)相比，其對(duì)RAS系統(tǒng)的阻滯作用更特異、更完全；并且不引起緩激肽堆積，因此，ATII受體拮抗劑可以是治療循環(huán)系統(tǒng)疾病例如高血壓等的有效藥物。
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是提供一種新型的二氮雜螺衍生物，以提供在臨床上更為有效的預(yù)防或治療循環(huán)系統(tǒng)疾病例如高血壓的藥物。為解決以上技術(shù)問題，本發(fā)明采取如下技術(shù)方案具有通式(I)的二氮雜螺衍生物
權(quán)利要求
1.具有通式(I)的二氮雜螺衍生物
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的二氮雜螺衍生物，其特征在于η為2或3。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的二氮雜螺衍生物，其特征在于 為式(II)或式(III)表示的基團(tuán)，且Ra為式(a-Ι)表示的基團(tuán)，式(a-Ι)中代表甲基、乙基、正丙基、異丙基、 叔丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基或叔丁氧基；或者，Ra為式(a-幻表示的基團(tuán)，式 (a-2)中，Rn2代表氫，I N3代表氫、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基或叔丁基；或者，Ra為式(a_6)表示的基團(tuán)，式(a_6)中，代表氫，代表甲基、乙基、正丙基或異丙基；或者，Ra為式(a_7)表示的基團(tuán)，式(a_7)中Y代表甲基、乙基或丙基。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的二氮雜螺衍生物，其特征在于其為下列化合物中的一種
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的二氮雜螺衍生物，其特征在于所述二氮雜螺衍生物為下式 表示的化合物
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的二氮雜螺衍生物，其特征在于其為可藥用鹽形式。
7.權(quán)利要求1至6中任一項(xiàng)所述的二氮雜螺衍生物用于制備血管緊張素II受體拮抗劑的用途。
8.權(quán)利要求1至6中任一項(xiàng)所述的二氮雜螺衍生物在制備預(yù)防或治療高血壓的藥物中的用途。
9.含有權(quán)利要求1至6中任一項(xiàng)所述的二氮雜螺衍生物的藥物組合物。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的藥物組合物，其特征在于其為血管緊張素II受體拮抗劑。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種新型的二氮雜螺衍生物及其在制備預(yù)防和/或治療高血壓的藥物中的用途。本發(fā)明二氮雜螺衍生物是較為理想的血管緊張素II受體拮抗劑，為AT1競(jìng)爭(zhēng)性拮抗作用，可作為一種良好的降壓藥物，具備有效降壓作用和靶器官保護(hù)作用，而且耐受性良好，副作用小。
文檔編號(hào)A61K31/4184GK102329304SQ20101022411
公開日2012年1月25日 申請(qǐng)日期2010年7月12日 優(yōu)先權(quán)日2010年7月12日
發(fā)明者朱惠霖, 殷建明 申請(qǐng)人:蘇州波銳生物醫(yī)藥科技有限公司