專利名稱：一類具有阻斷膽固醇酯化、降低膽固醇的化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及化合物，特別指一類具有阻斷膽固醇酯化、降低膽固醇的化合物。
背景技術(shù)：
人體動(dòng)脈粥樣硬化、冠心病是一類影響人們身體健康甚至生命安全的、發(fā)病率很 高的疾病。醫(yī)學(xué)研究表明這類疾病的發(fā)生與體內(nèi)膽固醇濃度增高密切相關(guān)；膽固醇是人 體新陳代謝必須的一類化合物，主要作用為參與細(xì)胞膜的維持、激素的合成、膽汁的形成 等。人體內(nèi)膽固醇濃度受食物吸收和肝臟合成、膽固醇代謝等多種途徑的影響。一旦體內(nèi) 膽固醇濃度增高，則有可能導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化和冠心病的發(fā)生。因此治療和預(yù)防這類疾病 就是要有效地降低體內(nèi)膽固醇濃度，使之維持在一個(gè)正常的水平?，F(xiàn)有降膽固醇的藥物有膽汁交聯(lián)劑、煙胼類、他汀類等三類，它們雖然都有確切的 療效，但在臨床使用中都有一些缺陷他汀類藥物其作用是抑制膽固醇的自身合成，對(duì)食物 中吸收的膽固醇無抑制作用，臨床上還表現(xiàn)出降膽固醇效能不高(稱為天花板效應(yīng))，有時(shí) 甚至對(duì)一部份人無治療作用，此外，他汀類藥物還存在多種副作用。膽汁交聯(lián)劑是一類只影 響膽固醇吸收而不影響膽固醇體內(nèi)合成的一類藥物，對(duì)一部份也表現(xiàn)為效果不好，同時(shí)還 存在造成便秘和人體耐受性差等副作用。煙胼類藥物則有用藥后皮膚潮紅，聯(lián)合用藥可致 心肌損傷等副作用。醫(yī)學(xué)研究發(fā)現(xiàn)膽固醇在體內(nèi)吸收和運(yùn)輸過程，均有賴于其化學(xué)結(jié)構(gòu)中 的3-位羥基存在，，3-位羥基與蛋白形成酯鍵，然后被轉(zhuǎn)運(yùn)、吸收利用。
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是針對(duì)背景技術(shù)中存在的缺點(diǎn)和問題加以改進(jìn)和創(chuàng)新，提供一類具 有阻斷膽固醇酯化、降低膽固醇的化合物。本發(fā)明化合物的基本結(jié)構(gòu)為
其中R代表取代羥基的新基團(tuán)，包括-H、-Cl、-PO3H3、-N03、 SO4H, -SH、-C00H、-C0H、-CH3、-C2H5等任何能替換羥基的其他基團(tuán)。本發(fā)明化合物為水溶液制劑。本發(fā)明化合物為醇溶液制劑。
本發(fā)明化合物為脂質(zhì)體制劑。本發(fā)明化合物為固體制劑。本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)及有益效果
1、本發(fā)明既能干擾膽固醇的吸收，又能干擾肝臟對(duì)膽固醇的合成，還能干擾膽固醇在 體內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)和代謝，從而適用任何人群，藥物的有效性增大，適應(yīng)面更廣。2、本發(fā)明申請(qǐng)人的實(shí)驗(yàn)表明發(fā)明物抗動(dòng)脈粥樣硬化作用與抑制炎癥反應(yīng)無關(guān)，因 此其作用更穩(wěn)定。3、本發(fā)明副作用微或無。本發(fā)明通過利用取代膽固醇結(jié)構(gòu)中3-位羥基的化合物，在世界上首次證明了這 一新機(jī)制具有競(jìng)爭(zhēng)性拮抗的效應(yīng)。其作用機(jī)制是替換膽固醇3-位羥基，它既能競(jìng)爭(zhēng)性干擾 膽固醇在腸道的吸收中，干擾在肝臟的合成，又能競(jìng)爭(zhēng)性干擾膽固醇在組織中的利用，從而 降低血中低密度脂蛋白和總膽固醇濃度，具有抗脂肪肝和動(dòng)脈粥樣硬化的作用。
圖1是血中膽固醇變化矩形圖。 圖2是普食組主動(dòng)脈。 圖3是高脂+烷主動(dòng)脈。 圖4是高脂組主動(dòng)脈。
具體實(shí)施例方式1、膽固烷亞微乳的制備及檢測(cè)
處方組成5 a-膽固烷，注射用大豆油，注射用中鏈油，注射用卵磷脂，普洛沙姆F127， 油酸，甘油，水。工藝將5a-膽固烷溶于大豆油中，加入中鏈油和油酸混勻得油相，將適量卵磷 脂、甘油、普洛沙姆加入水中超聲分散后作為水相，渦旋儀上混勻油相和水相后，高速剪切3 分鐘得初乳，高壓均質(zhì)機(jī)2-3個(gè)循環(huán)。煮沸30分鐘滅菌。馬爾文粒度儀測(cè)粒徑和zeta電 位。2、膽固烴脂質(zhì)體對(duì)高脂喂養(yǎng)家兔模型的降血脂作用。A、動(dòng)脈粥樣硬化動(dòng)物模型的復(fù)制
適應(yīng)性喂養(yǎng)1周，觀察無異常后，逐漸過渡為高脂飼料。高脂飼料配方為1%膽固醇+5% 豬油+95%基礎(chǔ)飼料。100-150克/日。B、家兔血中膽固醇變化結(jié)果
血中膽固醇變化矩形圖比較，見圖1。 C、動(dòng)脈粥樣斑塊結(jié)果 普食組主動(dòng)脈，見圖2; 高脂+烷主動(dòng)脈，見圖3; 高脂組主動(dòng)脈，見圖4。
與現(xiàn)有降膽固醇藥物的比較
1.現(xiàn)有三類降血脂藥物雖然具有確切的療效，但均有一定的缺陷，如他定叮類具有天花板效應(yīng)，提高該類藥物的最大效能是目前該類藥物改進(jìn)的方向，同時(shí)，該類藥物對(duì)HDL偏低的患者療效有限；而煙胼類則有用藥后皮膚潮紅，聯(lián)合用藥可致心肌損傷；而膽汁交聯(lián) 劑早造成便秘，口感受影響等難以耐受的副作用。2.為一類僅影響膽固醇酯化的化合物或劑型，無其它顯著生物活性，毒副作用小 或無，理論上，此類化合物或制劑的最可能的毒副作用為低膽固醇血癥，但現(xiàn)有資料表明低 膽固醇血癥包括素食者等，其低膽固醇血濃度不增加致死率[1]。對(duì)特定的遺傳病患者，當(dāng) 血膽固醇低于50mg/dl時(shí)，亦未見因膽固醇過低而導(dǎo)致的毒副作用[2]。3.是一類具有新的作用機(jī)制的化合物或化合物制劑，主要干擾血中膽固醇的運(yùn)輸 和利用。4.降低血中膽固醇與抑制血管動(dòng)脈粥樣硬化效果正相關(guān)，本類化合物或制劑能預(yù) 防性使用降低血中膽固醇濃度。5.本類化合物或制劑所表現(xiàn)出的高效率降低血中膽固醇濃度，使其可能對(duì)動(dòng)脈粥 樣硬化具有治療性作用。本發(fā)明所述的實(shí)施例僅僅是對(duì)本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方式進(jìn)行的描述，并非對(duì)本發(fā)明 構(gòu)思和范圍進(jìn)行限定，在不脫離本發(fā)明設(shè)計(jì)思想的前提下，本領(lǐng)域中工程技術(shù)人員對(duì)本發(fā) 明的技術(shù)方案作出的各種變型和改進(jìn)，均應(yīng)落入本發(fā)明的保護(hù)范圍，本發(fā)明請(qǐng)求保護(hù)的技 術(shù)內(nèi)容，已經(jīng)全部記載在權(quán)利要求書中。
權(quán)利要求
一類具有阻斷膽固醇酯化、降低膽固醇的化合物，其特征在于該化合物的基本結(jié)構(gòu)為其中R代表取代羥基的新基團(tuán)，包括-H、-Cl、-PO3H3、-NO3、SO4H、-SH、-COOH、-COH、-CH3、-C2H5等任何能替換羥基的其他基團(tuán)。dest_path_image002.jpg
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的具有阻斷膽固醇酯化、降低膽固醇的化合物，其特征在于所 述的化合物為水溶液制劑。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的具有阻斷膽固醇酯化、降低膽固醇的化合物，其特征在于所 述的化合物為醇溶液制劑。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的具有阻斷膽固醇酯化、降低膽固醇的化合物，其特征在于所 述的化合物為脂質(zhì)體制劑。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的具有阻斷膽固醇酯化、降低膽固醇的化合物，其特征在于所 述的化合物為固體制劑。
全文摘要
本發(fā)明涉及化合物，特別指一類具有阻斷膽固醇酯化、降低膽固醇的化合物。本發(fā)明化合物基本結(jié)構(gòu)中R代表取代羥基的新基團(tuán)，包括-H、-Cl、-PO3H3、-NO3、SO4H、-SH、-COOH、-COH、-CH3、-C2H5等任何能替換羥基的其他基團(tuán)。本發(fā)明通過利用取代膽固醇結(jié)構(gòu)中3-位羥基的化合物，在世界上首次證明了這一新機(jī)制具有競(jìng)爭(zhēng)性拮抗的效應(yīng)。其作用機(jī)制是替換膽固醇3-位羥基，它既能競(jìng)爭(zhēng)性干擾膽固醇在腸道的吸收中，干擾在肝臟的合成，又能競(jìng)爭(zhēng)性干擾膽固醇在組織中的利用，從而降低血中低密度脂蛋白和總膽固醇濃度，具有抗脂肪肝和動(dòng)脈粥樣硬化的作用。
文檔編號(hào)A61P3/06GK101875684SQ201010186049
公開日2010年11月3日 申請(qǐng)日期2010年5月28日 優(yōu)先權(quán)日2010年5月28日
發(fā)明者向定元, 周艷萍, 廖端芳, 張佳, 李凱, 殷宇芳 申請(qǐng)人:向定元