專利名稱：含有孕激素和/或雌激素和5-甲基-(6s)-四氫葉酸的藥物組合物的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及含有孕激素、雌激素和5-甲基_(6S)_四氫葉酸的藥物組合物，其可用作口服避孕藥，并且還預防由葉酸缺乏導致的病癥和畸形，而同時不掩蔽維生素B12缺乏的癥狀。
背景技術：
在生育控制領域活躍的藥物公司一直努力改進現(xiàn)有的避孕藥。其中不僅包括通過 開發(fā)新物質(zhì)增加避孕可靠性，也包括改進使用的方便性。與之相反，也正在尋求將避孕與疾 病預防相結合的新方法。認為一些疾病與葉酸缺乏有關。因此，例如以葉酸形式給藥葉酸類可以將心血管 病癥和某些惡性病癥(如乳癌或結腸癌)的風險降至最低。胎兒發(fā)育缺陷是育齡女性葉酸缺乏導致的特別嚴重的后果。因此，與葉酸水平足 夠高的女性相比，葉酸水平低的女性生育患有先天性畸形如神經(jīng)管缺陷、心室瓣膜缺陷和 泌尿生殖器缺陷的嬰兒的風險升高。神經(jīng)管缺陷是最常見的中樞神經(jīng)系統(tǒng)先天性畸形。它們是由在胚胎發(fā)育約第三至 第四周時神經(jīng)管閉合不全引起的。神經(jīng)管缺陷包括脊柱裂(有些情況下伴有腦脊膜膨出或 脊髓脊膜膨出)、腦膨出和無腦畸形，其特征為腦區(qū)域的部分或全部缺失?；加袩o腦畸形的 兒童實際上不能存活。脊柱裂的特征是椎弓閉合不全。取決于損傷性質(zhì)，其后果是各種感覺以及運動缺 陷形式的終身殘疾。因此，例如三分之二的兒童和成人由于肌肉癱瘓而依賴于輪椅。治療 需要遮蓋缺陷，安裝分流器引流腦脊液以及漫長的整形外科和神經(jīng)學康復。平均醫(yī)療費用 為每名兒童500 000€ο假定世界上有大約250000名新生兒患有神經(jīng)管缺陷。新生兒缺陷在德國和美國 是大約每1000名新生兒1-2名。在德國，每年約有500名活嬰患有神經(jīng)管缺陷，而另有500 例基于產(chǎn)前超聲診斷而終止妊娠。受孕時以及妊娠初期的葉酸水平足夠高對于避免神經(jīng)管缺陷是關鍵的。通常認為 紅細胞葉酸水平至少為906nmol/l對于減少神經(jīng)管缺陷的頻率是期望的。已知在受孕前后正確的時間攝入葉酸可使神經(jīng)管缺陷減少50-70%。在美國實 踐的葉酸強化食品已經(jīng)顯著降低了神經(jīng)管缺陷的發(fā)病率，在加拿大和智利實際已降低超過 50%。但是，象例如在德國這樣自愿在食品中添加葉酸和攝入葉酸產(chǎn)品卻都不能使所有 的育齡女性達到足夠的程度。首先，很多女性沒有意識到神經(jīng)管缺陷的風險以及攝入葉酸使相應風險降至最低的可能性。因此，在很多國家，她們中遠遠低于10%在受孕時間前后服 用葉酸產(chǎn)品。第二，盡管現(xiàn)代避孕方法使用越來越方便，但是很多妊娠都是計劃外受孕一 在 美國估計達到50% (Inst, of Medicine 1998，NEJM2004)，這樣，在受孕前有準備的攝入葉 酸產(chǎn)品也從開始就被排除了。此外，例如在美國，約5-8%的使用者沒有可靠地服用口服避 孕藥。因此，專利US 6，190，693 (Kafrissen等)的目的是在口服避孕藥的使用者中預防 某些可以用葉酸治療的病癥。Kafrissen通過向口服避孕藥中加入葉酸實現(xiàn)這一目的。他 公開了一種使用一種藥物組合物給藥葉酸的方法，所述藥物組合物含有具有避孕活性的常 規(guī)物質(zhì)和葉酸。但是，向口服避孕藥中引入葉酸本身就有嚴重的健康風險，因為葉酸可能掩蔽維 生素B12缺乏例如巨幼紅細胞性貧血的早期但仍可治療的癥狀。這是因為由維生素B12缺乏 引起的血液癥狀可以被額外給藥葉酸很好地治療，使得很難檢測出維生素B12缺乏，或根本 檢測不出維生素B12缺乏，因此結果診斷不出來維生素B12缺乏。然后神經(jīng)精神癥狀例如感 覺異常和共濟失調(diào)也得不到治療，反而可能不可逆地惡化。因此，專利申請WO 03/070255 (Coelingh Bennink)的目的是避免含有葉酸的口服 避孕藥的使用者中的由于掩蔽維生素B12缺乏癥狀而引起的健康風險。Coelingh Bennink 通過向口服避孕藥中加入維生素B12來實現(xiàn)該目的。他公開了一種口服激素避孕藥的試劑 盒，其包含雌激素和/或孕激素、四氫葉酸和必須的維生素B12。與給藥不含5-甲基_(6S)_四氫葉酸的葉酸和四氫葉酸產(chǎn)品相關的另一問題是 亞甲基四氫葉酸還原酶(MTHFR C677T)的基因多態(tài)性，其在約55%的高加索人群中是雜合 的，而約10-15%是純合的。該多態(tài)性導致亞甲基四氫葉酸還原酶的活性降低，因此受累女 性不能將供應的葉酸和四氫葉酸充分代謝為在體內(nèi)有活性的5-甲基_(6S)_四氫葉酸。該 多態(tài)性是由葉酸缺乏導致的病癥，特別是神經(jīng)管缺陷的公認風險因子。造成困難的另一問題是葉酸不是食物中天然存在的物質(zhì)。為具有生物學活性，必 須首先經(jīng)二氫葉酸還原酶代謝轉(zhuǎn)化為7，8_二氫葉酸和(6S)-四氫葉酸。該將前維生素葉酸 轉(zhuǎn)化為其活性還原形式的代謝能力，特別是第一活化步驟是有限的，而且個體差異也很大。 由于二氫葉酸還原酶在L-甲基葉酸(metafolin)的代謝中不起作用，因此預期抑制二氫葉 酸還原酶的藥物如甲氨喋呤與二氫葉酸還原酶之間不應發(fā)生相互作用。還為給患有亞甲基四氫葉酸還原酶缺乏的女性提供足夠的葉酸供應，EP 0898965 (MUller等)提出使用5-甲基_(6S)_四氫葉酸或適當?shù)乃帉W可接受的鹽作為飲食 添加劑或作為藥物成分。此外，EP 1044975 Al公開了 5-甲基-(6S)-四氫葉酸的穩(wěn)定的 結晶鹽及其制備方法。已知大部分受孕發(fā)生在停用避孕藥后不久(Farrow等，Human Reproduction Vol. 17, No.，10, pp. 2754-2761,2002)。若給藥不規(guī)律、不可靠，則甚至在服藥期間就可能發(fā) 生受孕。另外，已知即使在一個人停止服用額外的葉酸，也可能受益另外的90天左后(FDA 生殖衛(wèi)生藥物咨詢委員會(ACRHD) :The public health issues, including the safety and potential clinical benefit,associated with combining folic acid and an oral contraceptive into a single combination product. 2003 年 12 月 15 日；會議紀要，問 題4)。但是，其前提條件是，除了正常飲食之外，在之前足夠長的時間內(nèi)已經(jīng)攝入了足夠大量的葉酸?？赏ㄟ^紅細胞中葉酸水平的升高看到這種所謂的組織儲庫效應。另外，還已知低的葉酸/高的高半胱氨酸水平與多次自然流產(chǎn)有關(Merlen等， Obstet.et Gynecol. 2000,95 :ρρ·519—524)
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是制備一種口服避孕藥，雖然其能夠預防由葉酸缺乏引起的疾病， 卻同時不能掩蔽維生素B12缺乏的癥狀。本發(fā)明的另一目的是公開一種給藥方案，其確保本 發(fā)明的藥物組合物的使用者在終止后一段時間內(nèi)由葉酸缺乏引起的病癥或畸形特別是神 經(jīng)管缺陷仍受到可靠的保護。這兩目的也適用于使用者中亞甲基四氫葉酸還原酶的純合和 雜合多態(tài)性的情況，該多態(tài)性負性地影響對葉酸的利用并因此影響其預防神經(jīng)管缺陷的生 物活性。本發(fā)明通過一種藥物組合物實現(xiàn)這一目的，所述藥物組合物含有一種或多種孕激 素和/或雌激素和5-甲基_(6S)_四氫葉酸，以及藥學可接受的賦形劑和載體。根據(jù)本發(fā)明的一個方面，其提供一種藥物，該藥物包含；-5-甲基-(6S)-四氫葉酸，-一種或多種雌激素和/或孕激素，-任選存在的維生素B6和/或維生素B2,以及-藥學可接受的賦形劑/載體，條件是該藥物不是5-甲基_(6S)_四氫葉酸與植物雌激素以及維生素B6組合。根據(jù)本發(fā)明的另一個方面，其提供一種藥物，該藥物包含；-5-甲基-(6S)-四氫葉酸，-一種或多種雌激素和/或孕激素，以及-藥學可接受的賦形劑/載體，條件是該藥物不包含維生素B6和/或維生素Β2。根據(jù)本發(fā)明的又一個方面，其提供以下組合用于制備口服避孕藥的應用，-5-甲基-(6S)-四氫葉酸，-一種或多種雌激素和/或孕激素，-任選存在的維生素B6和/或維生素B2,以及-藥學可接受的賦形劑/載體。根據(jù)本發(fā)明的又一個方面，其提供以下組合用于制備藥物的應用，-5-甲基-(6S)-四氫葉酸，-一種或多種雌激素和/或孕激素，-任選的維生素B6和/或維生素B2,-以及藥學可接受的賦形劑/載體，其中所述藥物用于在終止之前長期持續(xù)攝入該藥物之后至少6-10周仍降低由葉 酸缺乏導致的病癥和由葉酸缺乏導致的先天性畸形的風險。根據(jù)本發(fā)明的再一個方面，其提供包含上述藥物的試劑盒以及配制該藥物的方法。
圖1是說明5-甲基-(6S)-四氫葉酸從5，10-亞甲基-(6R)-四氫葉酸經(jīng)代謝合 成的示意圖。圖2是用不同方法制備的5-甲基_(6S)_四氫葉酸制劑的溶出曲線。
具體實施例方式本發(fā)明基于這一意識，即通過僅給藥5-甲基_(6S)_四氫葉酸來治療和預防由葉 酸缺乏引起的病癥而甚至不掩蔽維生素B12缺乏的癥狀是可能的，相對于WO 03/070255而 言這是令人驚奇的。因此，不再需要給藥維生素B12來避免WO 03/070255中所述的健康風 險。盡管給藥5-甲基-(6S)-四氫葉酸，醫(yī)生仍能夠診斷并任選地治療維生素B12缺乏。在維生素B12缺乏存在的情況下，當然可能額外給藥維生素B12。另外，也可能任選 加入其它維生素例如維生素B6或維生素B2。本發(fā)明另外基于這一意識，即與給藥葉酸或其 它四氫葉酸不同，在避孕藥中僅使用5-甲基-(6S)-四氫葉酸使得即使在亞甲基四氫葉酸 還原酶純合或雜合多態(tài)性的情況下也使機體能夠不受限制地、充分地利用葉酸組分并因此 充分利用其生物活性預防由葉酸缺乏引起的先天性畸形，相對于WO 03/070255而言這是 令人驚奇的。5-甲基-(6S)-四氫葉酸從5，10-亞甲基-(6R)-四氫葉酸經(jīng)代謝合成(見圖1)。 這一生化反應由亞甲基四氫葉酸還原酶(MTHFR)催化，已知該酶的多種基因突變體，其中 一些的表現(xiàn)是生物活性受限(MTHFR C677T多態(tài)性)。在下一步中5-甲基-(6S)-四氫葉 酸經(jīng)甲硫氨酸合成酶(MS)的催化而轉(zhuǎn)化為四氫葉酸。這使5-甲基-(6S)-四氫葉酸的 5-甲基基團轉(zhuǎn)移至氨基酸高半胱氨酸(Hcy)上從而使其轉(zhuǎn)化為氨基酸甲硫氨酸(Met)。這 一維生素B12依賴性反應在高半胱氨酸代謝中也稱為高半胱氨酸甲基化。5-甲基-(6S)-四 氫葉酸在還原的葉酸組中占有特殊地位，因為5-甲基-(6S)-四氫葉酸只能通過高半胱 氨酸甲基化反應才能轉(zhuǎn)化為四氫葉酸。四氫葉酸是多個氧化態(tài)的一碳單位的實際載體分 子。在代謝中，5-甲基-(6S)-四氫葉酸只能從5，10-亞甲基-(6R)-四氫葉酸合成，并且 只能通過轉(zhuǎn)化為四氫葉酸而進一步被代謝。第一個酶促反應(MTHFR)在生理條件下是不 可逆的，第二個酶促反應(MS)是維生素B12依賴性的，這意味著如果存在維生素B12缺乏， 則5-甲基_(6S)_四氫葉酸發(fā)生聚積并且不能被進一步代謝。這一現(xiàn)象還稱為甲基陷阱 (methyl trap)。只有5_甲基-(6S)-四氫葉酸具有該特殊性質(zhì)，而任何其它氧化的和還 原的葉酸類如葉酸、7，8-二氫葉酸、(6S)-四氫葉酸、5-甲酰基-(6S)-四氫葉酸、10-甲酰 基-(6R)-四氫葉酸、5，10-次甲基-(6R)-四氫葉酸、5，10-亞甲基-(6R)-四氫葉酸、5-亞 胺甲基-(6S)-四氫葉酸都不具有該性質(zhì)。5-甲基-(6S)-四氫葉酸是不掩蔽維生素B12缺 乏的唯一天然存在的葉酸。這對于5-甲基_(6S)_四氫葉酸與口服避孕藥的組合使用非常 重要，是本發(fā)明的一個方面。可用于本發(fā)明的藥物組合物中的孕激素是以下物質(zhì)左炔諾孕酮、諾孕酯、去甲脫 氫羥孕酮、地屈孕酮、屈螺酮、3-β -羥基去氧孕烯、3-酮基去氧孕烯(=依托孕烯)、17-去 乙?；Z孕酯、19-去甲孕酮、乙酰氧基孕烯醇酮、烯丙雌醇、Amgestone、氯地孕酮、環(huán)丙孕 酮、地美孕酮、去氧孕烯、地諾孕素、二氫孕酮(Dihydrogesteron)、地美炔酮、炔孕酮、雙醋 炔諾醇、醋酸氟孕酮、Gastrinone、孕二烯酮、孕三烯酮、羥甲基孕酮、羥孕酮、利奈孕酮(=炔雌烯醇)、Mecirogestone、甲羥孕酮、甲地孕酮、美侖孕酮、諾美孕酮、炔諾酮(=去甲脫 氫羥孕酮)、異炔諾酮、炔諾孕酮(包括d-炔諾孕酮和dl-炔諾孕酮)、諾孕烯酮、甲諾酮、 孕酮、奎孕醇、(17 α )-17_羥基-11-亞甲基-19-去甲孕甾-4，15-二烯-20-炔-3-酮((17a lpha)-17-hydroxy-ll-methylene-19-norpregna-4,15_dien_20_yn_3_one)、替勃龍、曲美 孕酮、醋苯阿爾孕酮、奈甾酮(Nestorone)、普美孕酮、17-羥孕酮酯、19-去甲-17羥孕酮、 17 α -乙炔睪酮、17 α -乙炔基-19-去甲睪酮、d_17 β -乙酰氧基-13 β -乙基-17 α -乙炔 基甾-4-烯-3-酮肟或WO 00/66570中公開的化合物，特別是tanaproget。優(yōu)選左炔諾孕 酮、諾孕酯、去甲脫氫羥孕酮、屈螺酮、地屈孕酮。特別優(yōu)選屈螺酮。合適的雌激素是炔雌醇、美雌醇、奎雌醇(quinestranol)、雌二醇、雌酮、雌烷、雌 三醇、雌四醇和結合馬雌激素。在這方面，優(yōu)選炔雌醇、雌二醇和美雌醇，特別優(yōu)選炔雌醇。本發(fā)明使用的相應的孕激素和/或雌激素的量對應于避孕藥中通常已知的量。例如，通常對于孕激素，提及以下這些量屈螺酮0. 5-5mg
左炔諾孕酮30-250 μ g諾孕酯180-250 μ g醋酸炔諾酮0. 5-lmg醋酸環(huán)丙孕酮l_2mg去氧孕烯2O-I5Oyg地諾孕素2_3mg孕二烯酮60-75 μ g替勃龍2. 5mg根據(jù)本發(fā)明每日優(yōu)選給藥屈螺酮的量為例如0. 5至5mg，特別優(yōu)選3mg。例如，根據(jù)本發(fā)明使用的雌激素的量如下炔雌醇10-50 μ g雌二醇 l-4mg美雌醇 50 μ g根據(jù)本發(fā)明每日優(yōu)選給藥炔雌醇的量為例如10至50 μ g，特別優(yōu)選10至30μ g、 非常特別優(yōu)選20至30 μ g。提及根據(jù)本發(fā)明的形式的5-甲基_(6S)_四氫葉酸是指游離酸形式和藥學可接 受的鹽形式，以及5-甲基-(6S)-四氫葉酸(N-[4-[[(2-氨基-1，4，5，6，7，8-六氫-4-氧 代-5-甲基_(6S)_蝶啶基)甲基]氨基]苯甲酰基]-L-谷氨酸)的修飾形式。藥學可接受的鹽意指藥理學和藥學可接受的鹽。這種藥理學和藥學可接受的鹽可 以是堿金屬或堿土金屬鹽，優(yōu)選鈉、鉀、鎂或鈣鹽。特別優(yōu)選鈣鹽。本發(fā)明特別優(yōu)選的5-甲基_(6S)_四氫葉酸(L-甲基葉酸)的例如鈣鹽的用量 為0. 1至10mg，優(yōu)選0. 4至lmg，特別優(yōu)選451yg(相當于400yg葉酸或416yg 5-甲 基-(6S)-四氫葉酸)。優(yōu)選EP 1044975中公開的結晶修飾形式作為5_甲基-(6S)-四氫葉酸的修飾形 式。任選可以存在維生素B6或維生素B2。但是，相應的添加對于實施本發(fā)明而言是不必要的。維生素B6以通常劑量使用時可以使用每日Img至5mg，優(yōu)選Img至3mg。維生素 B2以通常劑量使用時可以使用每日Img至5mg，優(yōu)選Img至2mg，以高劑量使用時可以使用 每日2至5mg。
在此所述孕激素和/或雌激素是具有避孕功效的物質(zhì)。將5-甲基_(6S)_四氫葉 酸作為維生素加入以預防由葉酸缺乏引起的病癥和畸形，同時不掩蔽可能存在的維生素B12 缺乏的癥狀。此外，那些由于她們降低的MTHFR酶活性(MTHFR C677T多態(tài)性)而只能具有 有限的葉酸代謝而且葉酸水平降低的女性也從5-甲基-(6S)-四氫葉酸獲益。在本發(fā)明的優(yōu)選變體中，每日給藥屈螺酮的量為0. 5至5mg，優(yōu)選3mg，炔雌醇的 量為10至50 μ g，優(yōu)選10至30 μ g，特別優(yōu)選20至30 μ g。在本發(fā)明的這一優(yōu)選變體中， 5-甲基-(6S)-四氫葉酸的鈣鹽以0. 1至10mg，優(yōu)選0.4至lmg，特別優(yōu)選451 μ g(相當于 400 μ g葉酸)的量存在。基于該新的藥物組合物的藥品的配制通過本身已知的方法進行將活性成分與藥 學技術中使用的載體物質(zhì)、填充劑、影響崩解的物質(zhì)、粘合劑、濕潤劑、潤滑劑、吸收劑、稀釋 齊U、掩蔽調(diào)味劑(masking flavor)、著色劑等一起加工，并轉(zhuǎn)化為期望的給藥形式，所述形 式也包括緩釋形式。在本發(fā)明的藥物中，雌激素和孕激素和5-甲基-(6S)_四氫葉酸可以在聯(lián)合劑量 單元中存在。但是，雌激素和孕激素作為一方，而5-甲基_(6S)_四氫葉酸作為另一方，也 可以以單獨的劑量單元配制。維生素B12和5-甲基_(6S)_四氫葉酸在大氣氧和濕氣存在下都不穩(wěn)定。嘗試將 炔雌醇和維生素B12 —起配制時，發(fā)現(xiàn)這兩種物質(zhì)彼此不相容。目標制劑成分之間的不相容 性的測量通過熱分析方法(DSC，差示掃描量熱法)進行。這可通過低的熔化焓和熔解溫度 來識別不相容性。這些是由例如結晶物質(zhì)比例降低和雜質(zhì)增加引起。在測定中，研究賦形 劑或活性成分每種情況下與維生素B12的二元混合物，并在各種氣體和溫度的影響下檢測 相容性。在所述的研究中，維生素B12表現(xiàn)出與炔雌醇具有強的相互作用。不相容測量的結 果可以參見表1。表1 相容性研究總結
權利要求
一種藥物，其包含； 5 甲基 (6S) 四氫葉酸， 一種或多種雌激素和/或孕激素， 任選存在的維生素B6和/或維生素B2，以及 藥學可接受的賦形劑/載體，條件是該藥物不是5 甲基 (6S) 四氫葉酸與植物雌激素以及維生素B6組合。
2.一種藥物，其包含；-5-甲基-(6S)-四氫葉酸，-一種或多種雌激素和/或孕激素，以及-藥學可接受的賦形劑/載體，條件是該藥物不包含維生素B6和/或維生素B2。
3.權利要求1或2的藥物，其包含至少一種選自以下組中的雌激素炔雌醇、美雌醇、 奎雌醇、雌二醇、雌酮、雌烷、雌三醇、雌四醇和結合馬雌激素。
4.權利要求1或2的藥物，其包含至少一種選自以下組中的孕激素左炔諾孕酮、諾 孕酯、去甲脫氫羥孕酮、地屈孕酮、屈螺酮、3-β-羥基去氧孕烯、3-酮基去氧孕烯(=依托 孕烯)、17_去乙?；Z孕酯、19-去甲孕酮、乙酰氧基孕烯醇酮、烯丙雌醇、amgestone、氯 地孕酮、環(huán)丙孕酮、地美孕酮、去氧孕烯、地諾孕素、二氫孕酮、地美炔酮、炔孕酮、雙醋炔諾 醇、醋酸氟孕酮、gastrinone、孕二烯酮、孕三烯酮、羥甲基孕酮、羥孕酮、利奈孕酮(=炔 雌烯醇)、mecirogestone、甲羥孕酮、甲地孕酮、美侖孕酮、諾美孕酮、炔諾酮(=去甲脫氫 羥孕酮)、異炔諾酮、炔諾孕酮(包括d-炔諾孕酮和dl-炔諾孕酮)、諾孕烯酮、甲諾酮、 孕酮、奎孕醇、(17 α)-17-羥基-11-亞甲基-19-去甲孕甾-4，15- 二烯-20-炔-3-酮、 替勃龍、曲美孕酮、醋苯阿爾孕酮、奈留酮、普美孕酮、17-羥孕酮酯、19-去甲-17羥孕酮、 17 α-乙炔睪酮、17 α -乙炔基-19-去甲睪酮、d-17 β -乙酰氧基-13 β -乙基-17 α -乙炔 基甾-4-烯-3-酮肟或WO 00/66570中公開的化合物，特別是tanaproget。
5.權利要求1或2的藥物，其包含5-甲基-(6S)-四氫葉酸的晶體鈣鹽。
6.權利要求5的藥物，其包含日劑量為451mg的5-甲基-(6S)-四氫葉酸鈣鹽。
7.一種試劑盒，其包含-至少20個含有前述權利要求之任一項的藥物的日劑量單元，和 -至少一個含有5-甲基-(6S)-四氫葉酸和任選存在的維生素B6和/或維生素B2的 日劑量單元，-其中所述試劑盒中存在的全部劑量單元的數(shù)目為至少28，且 -所述劑量單元的排列為使得首先應服用含有前述權利要求之任一項的藥物的劑量 單元，然后服用僅含有5-甲基_(6S)_四氫葉酸的劑量單元。
8.權利要求7的試劑盒，其在每個日劑量單元中含有451μ g的5-甲基-(6S)-四氫葉 酸鈣鹽。
9.以下組合在制備口服避孕藥中的應用， -5-甲基-(6S)-四氫葉酸，-一種或多種雌激素和/或孕激素， -任選存在的維生素B6和/或維生素B2,以及-藥學可接受的賦形劑/載體。
10.以下組合在制備藥物中的應用，-5-甲基-(6S)-四氫葉酸，-一種或多種雌激素和/或孕激素，-任選存在的維生素B6和/或維生素B2,以及-藥學可接受的賦形劑/載體，其中所述藥物用于在終止之前長期持續(xù)攝入該藥物之后至少6-10周仍降低由葉酸缺 乏導致的病癥和由葉酸缺乏導致的先天性畸形的風險。
11.權利要求10的應用，其特征為之前長期規(guī)律攝入為至少30周。
12.權利要求9或10的應用，其中所述孕激素選自以下組中左炔諾孕酮、諾孕酯、去 甲脫氫羥孕酮、地屈孕酮、屈螺酮、3-β -羥基去氧孕烯、3-酮基去氧孕烯(=依托孕烯)、 17-去乙?；Z孕酯、19-去甲孕酮、乙酰氧基孕烯醇酮、烯丙雌醇、amgestone、氯地孕酮、 環(huán)丙孕酮、地美孕酮、去氧孕烯、地諾孕素、二氫孕酮、地美炔酮、炔孕酮、雙醋炔諾醇、醋酸 氟孕酮、gastrinone、孕二烯酮、孕三烯酮、羥甲基孕酮、羥孕酮、利奈孕酮(=炔雌烯醇)、 mecirogestone,甲羥孕酮、甲地孕酮、美侖孕酮、諾美孕酮、炔諾酮(=去甲脫氫羥孕酮)、 異炔諾酮、炔諾孕酮(包括d-炔諾孕酮和dl-炔諾孕酮)、諾孕烯酮、甲諾酮、孕酮、奎孕醇、 (17 α)-17-羥基-11-亞甲基-19-去甲孕甾-4，15- 二烯-20-炔-3-酮、替勃龍、曲美孕 酮、醋苯阿爾孕酮、奈甾酮、普美孕酮、17-羥孕酮酯、19-去甲-17羥孕酮、17 α-乙炔睪酮、 17 α -乙炔基-19-去甲睪酮、d-17 β -乙酰氧基-13 β -乙基-17 α -乙炔基甾-4-烯_3_酮 肟或WO 00/66570中公開的化合物，特別是tanaproget。
13.權利要求9-12之一的應用，其是用于降低神經(jīng)管缺陷的風險。
14.權利要求9-13之一的應用，其特征為之前的至少5-甲基-(6S)-四氫葉酸的攝入 以緩釋形式進行。
15.一種用于配制權利要求1-6之任一項的藥物的方法，其特征為5-甲基-(6S)-四氫 葉酸僅在制粒后吸收。
16.權利要求15的方法，其特征為使用低取代羥丙基纖維素作為粘合劑。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種藥物組合物，其包含孕激素優(yōu)選屈螺酮、雌激素優(yōu)選炔雌醇和5-甲基-(6S)-四氫葉酸，其可用作口服避孕藥，而且還預防消費者中由葉酸缺乏引起的病癥特別是心血管病癥，以及在胚胎形成后由葉酸缺乏引起的先天性畸形，例如神經(jīng)管缺陷、心室瓣膜缺陷、泌尿生殖器缺陷和唇裂、頜裂和腭裂，而不掩蔽維生素B12缺乏的癥狀，同時即使在亞甲基四氫葉酸還原酶純合或雜合多態(tài)性的情況下也促進機體對葉酸組分5-甲基-(6S)-四氫葉酸的未受損害的利用，因此促進其預防上述由葉酸缺乏引起的先天性畸形的生物活性。此外，該避孕藥停止后仍保持長期的保護效果。
文檔編號A61P25/00GK101954083SQ20101015645
公開日2011年1月26日 申請日期2006年5月15日 優(yōu)先權日2005年5月13日
發(fā)明者G·W·史密斯, K·施特羅特曼, K·金, R·莫澤 申請人:拜耳先靈醫(yī)藥股份有限公司;默克艾普羅瓦股份有限公司