專利名稱：一種奧美拉唑鈉的凍干粉針劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于藥物制劑技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種奧美拉唑鈉的凍干粉針劑及其制備方法。
背景技術(shù)：
奧美拉唑是瑞典阿斯特拉公司創(chuàng)制的第一個質(zhì)子泵抑制劑，能特異性的作用于胃粘膜壁細(xì)胞，降低壁細(xì)胞中的H+，K+-ATP酶的活性，從而抑制基礎(chǔ)胃酸和刺激引起的胃酸分泌。1988年以洛賽克為商品名在瑞典首先上市。奧美拉唑用于治療十二指腸潰瘍、胃潰瘍和食道炎，并可消除難治性潰瘍危象，治療卓-艾氏綜合癥也很有效。質(zhì)子泵抑制劑比組胺H2受體阻滯劑(如雷尼替丁)的抑酸作用更強大而持久，對常規(guī)療法不能起效的消化性潰瘍和嚴(yán)重的食道返流潰瘍的療效極佳，而且副作用很少。
奧美拉唑為弱堿性藥物，在酸性或中性介質(zhì)中，奧美拉唑易于降解和轉(zhuǎn)化。奧美拉唑的降解半衰期在pH＜4時為10min，在pH＝6.5時為18h，在pH＝11時大約為300天，降解作用受酸性化合物的催化并且在與堿性化合物的混合物中得到穩(wěn)定。在正常使用條件下(25℃，RH75％)長期存放過程中，發(fā)現(xiàn)常規(guī)制劑隨著時間的推移，是不穩(wěn)定的，人們觀察到奧美拉唑的降解，有害降解產(chǎn)物的出現(xiàn)以及制劑的變色，產(chǎn)生這種現(xiàn)象的原因在于，奧美拉唑的穩(wěn)定性還受到濕度、熱、有機溶劑(即使是痕量)的影響，因此臨床上使用的奧美拉唑口服制劑均是腸溶制劑。奧美拉唑鈉凍干粉針劑起效快，生物利用度高，已在臨床中得到越來越廣泛的應(yīng)用。由于凍干是在干燥的真空中進(jìn)行，所得的產(chǎn)品質(zhì)地疏松，復(fù)溶性較好，能夠很快恢復(fù)藥液的原有特性，另外其穩(wěn)定性有顯著優(yōu)勢從而有利于藥品的長期儲存。
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供一種奧美拉唑鈉的凍干粉針劑及其制備方法，在制備過程中采用甘露醇或右旋糖酐作為支撐劑，依地酸鈣鈉作為金屬絡(luò)合劑，用1mol/L的NaOH或Na2CO3溶液調(diào)節(jié)中間體溶液的pH值在10.5～11.1之間，抑制了主藥的降解，提高了主藥的穩(wěn)定性。將預(yù)凍起始溫度控制在-40℃，凍干過程中二次升華的溫度控制在10℃～20℃之間，來改善藥物的含量和有關(guān)物質(zhì)的穩(wěn)定性。本發(fā)明輔料種類及用量較少，采用本發(fā)明所制得的奧美拉唑鈉凍干粉針劑，產(chǎn)品性狀色澤穩(wěn)定，具有副作用小，復(fù)溶性好的優(yōu)點，并且凍干后藥物的穩(wěn)定性與參比的已上市的奧美拉唑凍干粉針相比有所提高。
本發(fā)明提供的奧美拉唑鈉凍干粉針劑，其制劑的處方組成(按重量計)為 主藥 奧美拉唑鈉 1份 支撐劑甘露醇或右旋糖酐1～5份 金屬離子螯合劑依地酸鈣鈉 0.025～0.075份 pH調(diào)節(jié)劑 碳酸鈉或氫氧化鈉適量 本發(fā)明提供的奧美拉唑鈉凍干粉針劑，優(yōu)選的制劑處方組成(按重量計)為 主藥 奧美拉唑鈉1份 支撐劑甘露醇1～3份 金屬離子螯合劑依地酸鈣鈉0.025～0.05份 pH調(diào)節(jié)劑 碳酸鈉適量 本發(fā)明提供的奧美拉唑鈉凍干粉針劑，制備方法包含以下幾個步驟 (1)將依地酸鈣鈉、支撐劑加入到5℃～15℃總配液量80％的注射用水中，攪拌至完全溶解后用1mol/L的NaOH或Na2CO3溶液調(diào)pH至10.5～11.1之間，加入0.05％～0.1％(g/m)的活性炭常溫吸附30min，過濾除炭，邊攪拌邊加入奧美拉唑鈉至完全溶解后補加注射用水至全量，0.22um無菌微孔濾膜過濾除菌； (2)檢查溶液澄明度，并迅速進(jìn)行半成品檢驗，檢驗合格后進(jìn)行灌裝； (3)將樣品放入凍干機，冷凍干燥，預(yù)凍-40℃約5h，-40～0℃低溫真空干燥約20h，10～20℃真空干燥約2h。凍干結(jié)束后，樣品加塞，軋蓋，成品檢驗，包裝入庫。
本發(fā)明技術(shù)效果 (1)本發(fā)明提供的奧美拉唑鈉凍干粉針劑，經(jīng)加速試驗考察得知，本品加速6個月內(nèi)含量穩(wěn)定，有關(guān)物質(zhì)變化不大，因此可以大大提高本品的貯存期。
(2)本發(fā)明提供的奧美拉唑鈉凍干粉針劑，制備工藝較為簡單，制備過程周期較短，適合工業(yè)化大生產(chǎn)。
具體實施例方式 下面通過具體實施例進(jìn)一步描述本發(fā)明，但所述的實施例僅用于舉例說明本發(fā)明而不限制本發(fā)明。
實施例1 1、處方組成 奧美拉唑鈉(按奧美拉唑計)40g 右旋糖酐40g 依地酸鈣鈉 1g NaOH適量 無菌注射用水加至1500ml 凍干共制成1000瓶 2、制備方法 (1)將依地酸鈣鈉、右旋糖酐加入到1200ml、5℃的無菌注射用水中，攪拌至完全溶解后用1mol/L的NaOH溶液調(diào)pH至10.5～11.0之間，加入0.05％的活性炭常溫吸附30min，過濾除炭，邊攪拌邊加入奧美拉唑鈉至完全溶解后補加注射用水至1500ml，0.22um無菌微孔濾膜過濾除菌； (2)檢查溶液澄明度，并迅速進(jìn)行半成品檢驗，檢驗合格后進(jìn)行灌裝； (3)將樣品放入凍干機，冷凍干燥，預(yù)凍-40℃約5h，-40～0℃低溫真空干燥約20h，15℃真空干燥約2h。凍干結(jié)束后，樣品加塞，軋蓋，成品檢驗，包裝，入庫。
實施例2 1、處方組成 奧美拉唑鈉(按奧美拉唑計)40g 右旋糖酐150g 依地酸鈣鈉 1.5g NaOH適量 無菌注射用水加至1500ml 凍干共制成1000瓶 2、制備方法 (1)將依地酸鈣鈉、右旋糖酐加入到1200ml、5℃的無菌注射用水中，攪拌至完全溶解后用1mol/L的NaOH溶液調(diào)pH至10.5～11.0之間，加入0.1％的活性炭常溫吸附30min，過濾除炭，邊攪拌邊加入奧美拉唑鈉至完全溶解后補加注射用水至1500ml，0.22um無菌微孔濾膜過濾除菌； (2)檢查溶液澄明度，并迅速進(jìn)行半成品檢驗，檢驗合格后進(jìn)行灌裝； (3)將樣品放入凍干機，冷凍干燥，預(yù)凍-40℃約5h，-40～0℃低溫真空干燥約20h，15℃真空干燥約2.5h。凍干結(jié)束后，樣品加塞，軋蓋，成品檢驗，包裝，入庫。
實施例3 1、處方組成 奧美拉唑鈉(按奧美拉唑計)40g 甘露醇 80g 依地酸鈣鈉 1.5g 碳酸鈉 適量 無菌注射用水加至1500ml 凍干共制成1000瓶 2、制備方法 (1)將依地酸鈣鈉、甘露醇加入到1200ml、10℃的無菌注射用水中，攪拌至完全溶解后用1mol/L的Na2CO3溶液調(diào)pH至10.5～11.0之間，加入0.05％的活性炭常溫吸附30min，過濾除炭，邊攪拌邊加入奧美拉唑鈉至完全溶解后補加注射用水至1500ml，0.22um無菌微孔濾膜過濾除菌； (2)檢查溶液澄明度，并迅速進(jìn)行半成品檢驗，檢驗合格后進(jìn)行灌裝； (3)將樣品放入凍干機，冷凍干燥，預(yù)凍-40℃約5h，-40～0℃低溫真空干燥約20h，20℃真空干燥約2h。凍干結(jié)束后，樣品加塞，軋蓋，成品檢驗，包裝，入庫。
實施例4 1、處方組成 奧美拉唑鈉(按奧美拉唑計)40g 甘露醇 120g 依地酸鈣鈉 1.75g 碳酸鈉 適量 無菌注射用水加至1500ml 凍干共制成1000瓶 2、制備方法 (1)將依地酸鈣鈉、甘露醇加入到1200ml、15℃的無菌注射用水中，攪拌至完全溶解后用1mol/L的碳酸鈉溶液調(diào)pH至10.5～11.0之間，加入0.05％的活性炭常溫吸附30min，過濾除炭，邊攪拌邊加入奧美拉唑鈉至完全溶解后補加注射用水至1500ml，0.22um無菌微孔濾膜過濾除菌； (2)檢查溶液澄明度，并迅速進(jìn)行半成品檢驗，檢驗合格后進(jìn)行灌裝； (3)將樣品放入凍干機，冷凍干燥，預(yù)凍-40℃約5h，-40～0℃低溫真空干燥約20h，20℃真空干燥2.5h。凍干結(jié)束后，樣品加塞，軋蓋，成品檢驗，包裝，入庫。
實施例5 1、處方組成 奧美拉唑鈉(按奧美拉唑計) 40g 甘露醇200g 依地酸鈣鈉1.5g 碳酸鈉適量 無菌注射用水加至 1500ml 凍干共制成1000瓶 2、制備方法 (1)將依地酸鈣鈉、甘露醇加入到1200ml、10℃的無菌注射用水中，攪拌至完全溶解后用1mol/L的Na2CO3溶液調(diào)pH至10.5～11.0之間，加入0.1％的活性炭常溫吸附30min，過濾除炭，邊攪拌邊加入奧美拉唑鈉至完全溶解后補加注射用水至1500ml，0.22um無菌微孔濾膜過濾除菌； (2)檢查溶液澄明度，并迅速進(jìn)行半成品檢驗，檢驗合格后進(jìn)行灌裝； (3)將樣品放入凍干機，冷凍干燥，-40℃預(yù)凍5.5h，-40～0℃低溫真空干燥約20h，20℃真空干燥2.5h。凍干結(jié)束后，樣品加塞，軋蓋，成品檢驗，包裝，入庫。
下面通過實驗進(jìn)一步說明本發(fā)明的效果 奧美拉唑鈉凍干粉針劑的穩(wěn)定性試驗 取實施例1～5的樣品模擬市售包裝和參比的奧美拉唑凍干粉針分別進(jìn)行加速試驗，結(jié)果見表1。
表1奧美拉唑鈉凍干粉針劑加速試驗結(jié)果
通過上表可以看出，采用該發(fā)明技術(shù)得到的凍干粉針劑性狀符合要求，其中優(yōu)選處方含量下降較慢，優(yōu)于參比制劑；優(yōu)選處方有關(guān)物質(zhì)變化不明顯，減少了副作用，而參比制劑上升較快；在可見異物檢查項中，參比制劑在第3個月末出現(xiàn)白色顆粒，檢查不合格，而本發(fā)明的處方在整個加速試驗過程中未發(fā)現(xiàn)可見異物，產(chǎn)品質(zhì)量明顯改善。由加速試驗可以看出，本發(fā)明提供的奧美拉唑凍干粉針劑穩(wěn)定性得到很大改善，提高了制劑的保存期。
權(quán)利要求
1.一種奧美拉唑鈉凍干粉針劑，其特征在于該粉針劑是由主藥奧美拉唑鈉、支撐劑、金屬離子螯合劑和pH調(diào)節(jié)劑組成，制劑的配方組分(重量計)為
主藥 奧美拉唑鈉 1份
支撐劑甘露醇或右旋糖酐1～5份
金屬離子螯合劑依地酸鈣鈉 0.025～0.075份
pH調(diào)節(jié)劑 碳酸鈉或氫氧化鈉 適量。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的凍干粉針劑，其特征在于制劑的配方組成為
主藥 奧美拉唑鈉 1份
支撐劑甘露醇 1～3份
金屬離子螯合劑依地酸鈣鈉0.025～0.05份
pH調(diào)節(jié)劑 碳酸鈉 適量。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的奧美拉唑鈉凍干粉針劑，其特征在于制備方法包含以下幾個步驟
(1)將依地酸鈣鈉、支撐劑加入5℃～15℃總配液量80％的注射用水中，攪拌至完全溶解后用1mol/L的NaOH或Na2CO3溶液調(diào)pH值至10.1～11.1之間，加入0.05％～0.1％(g/ml)的活性炭常溫吸附30min，過濾除炭，邊攪拌邊加入奧美拉唑鈉至完全溶解后補加注射用水至全量，0.22um無菌微孔濾膜過濾除菌；
(2)檢查溶液澄明度，并迅速進(jìn)行半成品檢驗，檢驗合格后進(jìn)行灌裝；
(3)將樣品放入凍干機，冷凍干燥，預(yù)凍-40℃約5h，-40～0℃低溫真空干燥約20h，10～20℃真空干燥約2h。凍干結(jié)束后，樣品加塞，軋蓋，成品檢驗，包裝入庫。
全文摘要
本發(fā)明屬于藥物制劑技術(shù)領(lǐng)域，提供一種奧美拉唑鈉的凍干粉針劑及其制備方法。本發(fā)明在奧美拉唑鈉凍干粉針制備過程中優(yōu)選甘露醇作為支撐劑，依地酸鈣鈉作為金屬絡(luò)合劑，用1mol/L的Na2CO3溶液調(diào)節(jié)中間體溶液的pH值在10.1～11.1之間，抑制了主藥的降解，提高了主藥的穩(wěn)定性，將預(yù)凍起始溫度控制在-40℃，凍干過程中二次升華的溫度控制在10℃～20℃之間，來改善藥物的含量和有關(guān)物質(zhì)的穩(wěn)定性，得到一種穩(wěn)定的奧美拉唑鈉凍干粉針劑，該粉針劑具有很好的臨床療效。
文檔編號A61K47/26GK101756914SQ20101012374
公開日2010年6月30日 申請日期2010年2月9日 優(yōu)先權(quán)日2010年2月9日
發(fā)明者趙志全, 張麗萍, 張慶剛 申請人:山東新時代藥業(yè)有限公司