專利名稱：：一種治療急性支氣管炎的藥物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明屬于醫(yī)藥
技術(shù)領(lǐng)域：
，具體涉及于治療急性支氣管炎的藥物。種以芒果苷為主要有效成分，在臨床上用
背景技術(shù)：
：急性支氣管炎是由病毒或細菌感染、物理或化學剌激、過敏反應對支氣管粘膜造成的急性炎癥，臨床以咳嗽、咳痰為主要癥狀，還可出現(xiàn)發(fā)熱、呼吸困難、哮鳴、胸痛、聲音嘶啞、干濕喂音等癥狀和體征，常見于寒冷季節(jié)或氣候突變時節(jié)，也可由急性上呼吸道感染遷延而來，是當今臨床最為常見、發(fā)病率很高的疾病之一。急性支氣管炎一般歸屬于中醫(yī)學"咳嗽"、"喘證"及"風溫"范疇，多屬"實證"、"熱證"。急性支氣管炎遷延不愈可發(fā)展為慢性支氣管炎，尤其是有慢性心、肺疾病者，流感病毒引起的急性支氣管炎可導致嚴重缺氧或通氣不足，對病人產(chǎn)生極大的危害。目前治療急性支氣管炎多采用抗生素和化學藥品，但由于抗生素的不合理應用導致耐藥菌株增多，及此類藥物不良反應發(fā)生率較高、老年人基礎(chǔ)情況差不能耐受等不良因素逐年增多，使本病的治療受到很大限制，本病目前尚無理想的治療藥品。為此亟待開發(fā)一種療效迅速、效果確實，無毒副作用，可防止復發(fā)，并可較長期服用的藥物。芒果苷廣泛存在于多種植物中，其中芒果、扁桃、知母中含量最多，是一種四羥基吡酮的碳糖苷，屬雙苯吡酮類化合物，其藥理活性廣泛，動物實驗顯示其對呼吸系統(tǒng)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、循環(huán)系統(tǒng)等多個系統(tǒng)均有良好效果，尤其是對急性支氣管炎等呼吸道感染療效尤佳。本專利發(fā)明人經(jīng)過多年的研究和試驗，對芒果苷進行多方面的藥理研究，發(fā)現(xiàn)芒果苷除具有文獻報道的一些藥理作用外，在抗炎、止咳、祛痰、解熱等方面也具有顯著的藥理作用。本發(fā)明人還對其進行了毒理學、藥代動力學等方面的系統(tǒng)研究。芒果苷片為國內(nèi)外首次僅以單體化合物芒果苷為有效成分的新藥，具有有效成分明了，含量確定，藥理作用顯著，安全性高等特點。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明提供一種用于治療急性支氣管炎的藥物及其制備方法，其特征是以芒果苷為主要有效成分，主要用于治療急性支氣管炎引起的咳嗽、咳痰、發(fā)熱等癥狀。芒果苷的原料來源，一般可從植物中提取，所述植物包括漆樹科植物芒果葉、扁桃葉、百合科植物知母或水龍骨科植物石韋，也可以通過化學方法合成。本發(fā)明提供的藥劑，是由芒果苷與一種或多種藥學上可接受的載體、藥物或輔料配制成藥劑。藥學上可接受的載體是指藥學領(lǐng)域常規(guī)的藥物載體或輔料，例如稀釋劑、賦形劑和水等，填充劑如淀粉、糊精、蔗糖、甘露醇、乳糖、微晶纖維素等；粘合劑如纖維素衍生物、藻酸鹽、明膠和聚乙烯吡咯烷酮；潤濕劑如甘油；崩解劑如甲基淀粉鈉，羥丙纖維素，交聯(lián)羧甲基纖維素，瓊脂、碳酸鈣和碳酸氫鈉；吸收促進劑如季銨化合物；表面活性劑如十六烷醇、吐溫-80、十二烷基硫酸鈉；吸附載體如高嶺土和皂粘土；潤滑劑如滑石粉、硬脂酸鈣和鎂、微粉硅膠和聚乙二醇。另外，藥劑中還可以含有其它輔劑如香味劑、甜味劑等。本發(fā)明制成的藥劑可根據(jù)制劑要求制成各種適宜臨床應用的劑型。用于口服時，可將其制成常規(guī)的固體制劑如片劑、膠囊、滴丸等。本發(fā)明所述及的制備方法(1)成分和重量百分比如下(以干物質(zhì)計)芒果苷199%輔料199%(2)制法取芒果苷原料按制劑要求加入一種或多種適宜的輔料適量，制成相應的藥物劑型，分裝即得。與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明突出的實質(zhì)性特點和顯著的進步是1.芒果苷制劑首次在治療急性支氣管炎方面的應用。2.本發(fā)明是國內(nèi)外首次使用芒果苷為主要有效成分制成制劑。3.芒果苷片具有抗炎、止咳、化痰、解熱等作用，此藥理作用沒有文獻報道過。以下為藥效學和毒理學實驗材料—、藥效學試驗1實驗材料1.1藥物芒果苷片，芒果苷含量0.21g/片，由廣西中醫(yī)學院中藥藥劑教研室提供，批號20061207;可待因片，青海制藥有限公司生產(chǎn)，批號20040612，由廣西民族醫(yī)院提供；阿司匹林腸溶片，拜耳醫(yī)藥保健有限公司，批號BTA56B1;地塞米松，山西云鵬制藥有限公司，批號20060401;氯化銨，河北海驊制藥廠，批號050905。1.2儀器與試劑EL204萬分之一克電子天平，梅特勒_托利多儀器上海有限公司產(chǎn)品；麗S-19多路溫度檢測儀，上海醫(yī)用儀表廠產(chǎn)品；TGL-16M低溫超速離心機，湖南塞特湘儀有限公司產(chǎn)品；Agilent8453紫外分光光度儀，安捷倫中國有限公司產(chǎn)品；內(nèi)毒素，L-2880美國sigma進口分裝；其余試劑均為國產(chǎn)分析純。1.3動物健康KM小鼠，清潔級，1822g，由廣西醫(yī)科大學實驗動物中心提供，動物許可證號SCXK桂2003-0003;健康SD大鼠，SPF級，180220g，由廣西壯族自治區(qū)藥品檢驗研究所提供，動物許可證號SCXK桂2003-0001;健康新西蘭種大耳白兔，1.82.5kg，由南寧市二塘兔場提供。2實驗方法2.l芒果苷片的抗炎作用2.1.1芒果苷片對小鼠腹腔毛細血管通透性的影響取小鼠60只，雄性，隨機分為5組，每組12只，分別為空白對照組、陽性對照組、芒果苷片高、中、低劑量組。除空白組給生理鹽水外，其余各組均給予相應的藥物，每天灌胃給藥1次，給藥容量0.2ml/10g，連續(xù)5天。末次給藥后45min每鼠尾靜脈注射0.5%伊文斯蘭0.lml/10g，同時腹腔注射0.6%醋酸溶液0.2ml/只。15min后，脫頸椎處死小鼠，立即注入6ml生理鹽水沖洗腹腔，剪開腹腔，濾出腹腔洗出液，離心(2000rpm，10min)，取上清液于590nm處測定0D值。2.1.2芒果苷片對二甲苯致小鼠耳廓腫脹度的影響取小鼠60只，雄性，分組，給藥同2.1.1。末次給藥45min每只小鼠以0.02ml二甲苯滴于右耳致炎，15min后頸椎脫臼處死，沿耳廓基線剪下兩側(cè)耳片。用6mm直徑打孔器分別在左、右耳同一部位打下圓耳片，稱重。計算左右耳片重量差，做為腫脹度。2.2芒果苷片對內(nèi)毒素致熱家兔體溫的影響取大耳白兔48只，雌雄不拘，要求雌兔無孕。隨機分成6組，每組8只，即空白對照組、模型對照組、陽性對照組、芒果苷片高、中、低劑量組。除空白組、模型組給生理鹽水外，其余各組均給予相應的藥物。各組動物灌胃給藥，給藥容量為7ml/kg，1次/天，連續(xù)3天。實驗前兩天，家兔自由攝食飲水，常規(guī)顆粒飼料喂食，并模擬實驗條件，將家兔置兔盒適應環(huán)境3-4h/d。第3天(禁食禁水1天；實驗環(huán)境控制為室溫23士2t:，相對濕度55%65%)將家兔置于特定的兔盒，體溫基本穩(wěn)定后，連續(xù)測溫3次，每次間隔15min，取3次均值作為基礎(chǔ)體溫，3次平均體溫波動X).5t:者剔除不用。藥后45min，除空白組家兔耳緣靜脈注射無菌生理鹽水外，模型組及各給藥組家兔耳緣靜脈注射0.003g/L內(nèi)毒素，給藥容量為lml/kg。注射內(nèi)毒素或生理鹽水后，第12h每隔15min，第35h每隔30min，測體溫一次。計算各組家兔不同時間點平均基礎(chǔ)體溫的溫差及發(fā)熱高峰均數(shù)ATmax。2.3芒果苷片的祛痰作用2.3.1芒果苷片對小鼠氣管排泌酚紅的影響取1822g小鼠70只，雌雄各半，隨機分為5組，每組14只，分別為空白對照組、陽性對照組、芒果苷片高、中、低劑量組。除空白組給生理鹽水外，其余各組均給予相應的藥物。每天灌胃給藥1次，O.2ml/10g，連續(xù)3天，末次藥后45分鐘，各組小鼠腹腔注射5%酚紅，0.5ml/只，15分鐘后，處死小鼠，鈍性分離氣管，用5%NaHC03洗滌3次，每次0.5ml，回收洗液，于紫外分光光度儀測定0D值。按1、2、4、6、8、10iig/ml濃度配制酚紅標準溶液，并測其吸光度，根據(jù)標準曲線計算各組動物氣道洗液的酚紅濃度。2.3.2芒果苷片對大鼠痰液排泌的影響取SD大鼠60只，雌雄各半，隨機分為5組，每組12只，分別為空白對照組、陽性對照組、芒果苷片高、中、低劑量組。除空白組給生理鹽水外，其余各組均給予相應的藥物，每天灌胃給藥1次，給藥容量lml/100g，連續(xù)3天，末次藥后45min，分別腹腔注射10%烏拉坦lml/100g麻醉，仰位固定，解剖分離氣管，插入已知重量的毛細玻璃管，管長10cm，內(nèi)徑O.5mm左右，使氣管分泌液沿毛細管上升，60min后，將收集氣管分泌引流液后的毛細管稱重，計算收集引流液前后毛細管重量的差值，即氣管分泌液重量。2.4芒果苷片對氨水致咳小鼠的影響取1822g小鼠60只，雌雄各半，分組同2.3.2。除空白組給生理鹽水外，其余各組均給予相應的藥物，灌胃給藥1次/天，給藥容量0.2ml/10g，藥后45分鐘將小鼠置于濃氨水(2528%)噴霧5秒，(壓力為120200W)的密閉玻璃罩內(nèi)2min，記錄2min內(nèi)小鼠咳嗽次數(shù)和潛伏期。2.5統(tǒng)計學處理所有數(shù)據(jù)采用SPSS11.O進行統(tǒng)計學處理，計量資料用；士s表示，兩組之間均數(shù)比較采用t檢驗，多組樣本均數(shù)比較采用方差分析，兩組之間率的比較采用四格表確切概率法，以P<0.05，認為有統(tǒng)計學差異。3實驗結(jié)果3.1芒果苷片對小鼠腹腔毛組血管通透性的影響芒果苷片高、中、低劑量均能明顯減少腹腔滲出的伊文斯蘭，與空白組比較，有顯著性差異(P<0.01)，提示其可抑制冰醋酸所致的小鼠腹腔毛細血管通透性增高。見表1表1芒果苷片對小鼠腹腔毛細血管通透性的影響G±s，n=12)<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>注與空白組比較，，<0.013.2芒果苷片對二甲苯致小鼠耳廓腫脹度的影響芒果苷片高、中劑量均能抑制二甲苯所致的小鼠耳廓腫脹，與空白組比較(P<0.01)，有顯著性差異；芒果苷片低劑量對小鼠耳廓腫脹度也有一定的抑制作用，但與空白組比較，無統(tǒng)計學差異(P〉0.05)。見表2表2芒果苷片對小鼠耳廓腫脹度的影響(；±s，n=12)<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>注與空白組比較，，<0.013.3芒果苷片對內(nèi)毒素致熱家兔體溫的影響芒果苷片高劑量組在給內(nèi)毒素后30min210min之間各時間點，芒果苷片中劑量在給內(nèi)毒素后15min300min之間各時間點，芒果苷片低劑量在給內(nèi)毒素后70min300min之間各時間點，體溫增高較模型組明顯降低(P<0.01或P<0.05)。與模型組比較，芒果苷片高、中、低劑量均能明顯降低家兔發(fā)熱最高峰(P<0.01或P<0.05)。見表3、表4表3-1致熱后不同時間各組家兔溫差比較(；±s)<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>注與空白組比較，":P<0.01;與模型組比較，AP<0.05，AAP<0.01表3-2致熱后不同時間各組家兔溫差比較(；士S)<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>注與空白組比較，，<0.01;與模型組比較，AP<0.05，AAP<0.01表4各組家兔發(fā)熱高峰比較AT(;士s)<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>注與空白組比較，，<0.01;與模型組比較，AP<0.05，AAP<0.013.4芒果苷片對小鼠氣管排泌酚紅的影響芒果苷片高、中、低劑量均能增加小鼠氣管酚紅排泌量，與空白組比較，有顯著性差異(P〈0.01或P〈0.05)，提示芒果苷片有明顯祛痰作用。結(jié)果見表5表5芒果苷片對小鼠氣管排泌酚紅的影響G±s)<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>注與空白組比較，*P<0.05，**P<0.013.5芒果苷片對大鼠痰液排泌的影響芒果苷片高、中、低劑量均能增加大鼠痰液排泌量，與空白組比較，有顯著性差異(P〈0.01)，提示芒果苷片有明顯祛痰作用。結(jié)果見表6表6芒果苷片對大鼠痰液排泌的影響G±s)<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>注與空白組比較，"P<0.013.6芒果苷片對氨水致咳小鼠咳嗽次數(shù)和潛伏期的影響芒果苷片高、中、低劑量均能明顯減少濃氨水致咳小鼠的咳嗽次數(shù)和延長咳嗽潛伏期，與空白組比較，有顯著性差異(P〈0.01)，提示芒果苷片有明顯的止咳作用。結(jié)果見表7_表7芒果苷片對濃氨水致咳小鼠咳嗽次數(shù)和潛伏期的影響G±s，n=12)<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>注與空白組比較，"P<0.01研究表明，芒果苷片對醋酸致小鼠腹腔毛細血管通透性增加、二甲苯致小鼠耳廓腫脹均有明顯抑制作用；對內(nèi)毒素引起的家兔體溫升高有明顯抑制作用；對濃氨水引起的小鼠咳嗽有明顯抑制作用；能增加小鼠和大鼠的痰液排泌量，有祛痰作用。芒果苷片對急性支氣管炎所致的咳嗽、咯痰、發(fā)熱等癥狀，有良好的抗炎、解熱、止咳及祛痰等藥效作用二、毒理學試驗及安全性評價本發(fā)明人對芒果苷進行了一般藥理學、急性毒性、長期毒性、遺傳毒性、生殖毒性等毒理學研究。急性毒性試驗中，小鼠最大給藥量為54g/kg(相當于小鼠藥效學起效劑量0.24g/kg的225倍)，未產(chǎn)生明顯毒性反應；Beagle犬MTD>9.0g/kg(相當于小鼠藥效學起效劑量0.24g/kg經(jīng)體表面積轉(zhuǎn)換后的約225倍)，有1/4例動物在給藥次日TBIL明顯升高，提示芒果苷有可能影響TBIL的代謝，但能自行恢復。長期毒性試驗按0.2g/kg、lg/kg、4g/kg.bw三劑量連續(xù)給藥30天，各劑量組均未見有TBIL升高，說明在4g/kg.bw劑量范圍內(nèi)不會升高犬TBIL。長期毒性試驗中，大鼠以0.32g/ml濃度、lml/100g.bw給藥體積、每天給1次，連續(xù)給藥30天，大鼠出現(xiàn)機械性的腸道梗阻，不改變給藥劑量、降低濃度至0.16g/ml、仍以lml/100g.bw給藥體積、增加給藥頻率至每天2次后，連續(xù)給藥30天，大鼠腹脹和死亡現(xiàn)象大大降低，說明腹脹和死亡這種毒性反應主要跟藥物濃度有關(guān)，濃度越高，發(fā)生率也越高，降低濃度后就會大大改善。在犬的反復給藥毒性試驗中，芒果苷濃度為O.4g/ml時，也未見有機械性腸梗阻發(fā)生，說明芒果苷引起的機械性腸梗阻有種屬差異，考試到大鼠和犬與人的親緣關(guān)系以及芒果苷已有多年臨床應用的基礎(chǔ)，可以認為人服用芒果苷后引發(fā)機械性腸梗阻的可能性不大。遺傳毒性試驗和生殖毒性試驗均未見有芒果苷引起的陽性結(jié)果，表明從動物評價的角度來看，芒果苷安全性較高，不存在有遺傳毒性和生殖毒性的擔憂。以上說明芒果苷片具有止咳、祛痰、解熱等作用，可用于治療急性支氣管炎引起咳嗽、痰多、發(fā)熱等癥狀，按照臨床擬用劑量和治療周期給藥，具有有效、安全的特點。具體實施方式實施例1:乳糖和內(nèi)加量的低取代羥丙纖維素混合均勻，按等量遞增法加入芒果苷原料，混勻，加入溶有十二烷基硫酸鈉的水溶液適量，制軟材，過篩制濕顆粒，烘干，過篩整粒，加入外加量的低取代羥丙纖維素和硬脂酸鎂，混勻，淺凹沖模壓片，即得芒果苷片。實施例2:芒果苷，加入70%的PEG混合物，在水浴上加熱并不停攪拌，使基質(zhì)PEG混合物熔化與并芒果苷充分混合，待芒果苷與PEG混合均勻后，利用真空管將藥物與基質(zhì)的混合物吸入滴丸機內(nèi)，采用液體石蠟冷凝液，進行滴丸，即得芒果苷滴丸。臨床研究為驗證本發(fā)明產(chǎn)品的治療療效，本發(fā)明人以芒果苷片為試驗樣品，對30例急性支氣管炎患者進行臨床預試觀察，結(jié)果表明臨床控制18%，有效率97%。權(quán)利要求一種治療急性支氣管炎的藥物，其特征在于制成該藥物的主要有效成份為芒果苷。2.如權(quán)利要求1所述的治療急性支氣管炎的藥物，其特征在于組成該藥物的原、輔料重量百分比為芒果苷199%輔料199%3.如權(quán)利要求l所述的芒果苷，其特征在于芒果苷是從植物中提取的有效成分，所述植物包括漆樹科植物芒果葉、扁桃葉、百合科植物知母或水龍骨科植物石韋。4.如權(quán)利要求1所述的芒果苷，其特征在于芒果苷可以通過化學方法合成。5.如權(quán)利要求1、權(quán)利要求2所述的治療急性支氣管炎的藥物的制備方法，其特征在于芒果苷原料按制劑要求加入一種或多種適宜的輔料適量，制成相應的藥物劑型，分裝即得。6.如權(quán)利要求1、權(quán)利要求2所述的治療急性支氣管炎的藥物，其特征在于所述的藥物可根據(jù)制劑要求制成各種適宜臨床應用的劑型。全文摘要本發(fā)明涉及一種治療急性支氣管炎的藥物及其制備方法。該藥物以芒果苷為有效成分，臨床上用于治療急性支氣管炎引起的咳嗽、咳痰、發(fā)熱等癥狀，具有療效確切、安全可靠、服用方便等特點。文檔編號A61P11/00GK101773492SQ20101010346公開日2010年7月14日申請日期2010年2月1日優(yōu)先權(quán)日2010年2月1日發(fā)明者王勤,王志萍,鄧家剛,鄭作文,郝二偉申請人:鄧家剛