治療慢性阻塞性肺病及其它肺疾病的方法

專利名稱：治療慢性阻塞性肺病及其它肺疾病的方法
專利說明治療慢性阻塞性肺病及其它肺疾病的方法 背景技術(shù)。 發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明涉及治療患有慢性阻塞性肺病(COPD)、嚴(yán)重哮喘、留族化合物依賴性哮喘、 吸煙者或經(jīng)受被動(dòng)吸煙的患者中的哮喘、囊性纖維化(CF)、特發(fā)性肺纖維化(IPF)、肺部高動(dòng)脈壓(PAH)及其它類似肺疾病的患者的方法，該方法提供包含霧化甲基黃嘌呤和局部甾族化合物(topical steroid)的組合物的吸入氣溶膠。按照特異性治療方案，將吸入氣溶膠給予到患者的傳導(dǎo)和中心氣道中，包括給予包含甲基黃嘌呤/留族化合物組合物或甲基黃嘌呤前體藥物/留族化合物組合物的氣溶膠，其中該氣溶膠具有預(yù)定的質(zhì)量中位數(shù)氣動(dòng)粒徑(MMAD)的顆粒，大小在3和SMffl之間，使用包括噴口或超聲霧化器、壓縮機(jī)、電子控制裝置和霧化方案的霧化系統(tǒng)，利用超壓主要遞送至傳導(dǎo)和中心肺部。霧化器與氣流控制結(jié)合，并用超壓給予氣溶膠。該方法導(dǎo)致甲基黃嘌呤/留族化合物組合物的選擇性和靶向地沉積到中心和傳導(dǎo)氣道中。遞送治療有效量的藥物組合物是以快速和有效的方式實(shí)現(xiàn)的。 該方法在患有COPD和其它肺疾病的患者中顯著地改善了臨床癥狀，同時(shí)消除或極大地降低了次級(jí)副作用。背景和相關(guān)公開對(duì)許多受感染的人來說，肺疾病存在嚴(yán)重的問題。對(duì)于這些疾病可獲得的治療包括給予甾族化合物。用留族化合物治療通常出現(xiàn)問題，因?yàn)樗鼈兂３?dǎo)致不合乎需要的第二癥狀或形成留族化合物抗性。所謂的“留族化合物抗性”在哮喘、COPD和囊性纖維化中是眾所周知的問題。形成留族化合物抗性的所有肺疾病是按照本發(fā)明治療的良好的試驗(yàn)對(duì)象。慢性阻塞性肺病(COPD)是一種涵蓋若干病癥的肺病。對(duì)于與支氣管炎、氣喘性支氣管炎或肺氣腫有關(guān)的咳嗽、粘液或唾液(sputum)過量產(chǎn)生和呼吸困難的慢性癥狀來說， COPD是包括一切的非特異性術(shù)語。由此，COPD可以包括上述所有病癥或僅僅一些上述病癥，但一般情況下，使用該術(shù)語來描述具有氣道狹窄和具有炎癥的持久性肺疾病。盡管支氣管炎導(dǎo)致支氣管和/或氣管的炎癥，但肺氣腫是進(jìn)一步發(fā)展的疾病，導(dǎo)致肺泡和細(xì)支氣管的損壞。COPD的形成常常大部分是長(zhǎng)期吸煙或受到被動(dòng)吸煙(secondary smoke)的結(jié)果。 吸煙或被動(dòng)吸煙損傷氣道的內(nèi)層，從而導(dǎo)致炎癥。炎癥刺激損傷的內(nèi)層分泌異常數(shù)量的粘液，并且導(dǎo)致氣道狹窄和氣道收縮。COPD的一部分病理生理學(xué)還是“留族化合物抗性”，其是通過降低HDAC(組蛋白脫乙酰基酶)酶功能所介導(dǎo)的。構(gòu)成COPD病癥是不可逆轉(zhuǎn)的，因此，對(duì)COPD可用的唯一治療是給予藥物，這種藥物可以減輕COPD癥狀，并減慢疾病發(fā)展。在用于治療COPD的藥物當(dāng)中，有短效或長(zhǎng)效支氣管擴(kuò)張藥，例如柳丁氨醇或噻托品或留族化合物(steroid)吸入劑或留族化合物片劑。眾所周知，長(zhǎng)期使用留族化合物會(huì)導(dǎo)致很嚴(yán)重的第二癥狀，例如，外貌變化，痤瘡，體重增加，面部和腹部發(fā)脹，皮膚脆弱，容易淤青，煩躁，精神激動(dòng)，陶醉感，抑郁癥，失眠，對(duì)感染的敏感性增大，青光眼，高血壓，白內(nèi)障， 肌無力，骨的無血管形成性壞死和骨質(zhì)疏松癥。因此，有利的是，對(duì)COPD具有一些合適的替代性治療，要求這種治療能夠改善在甾族化合物治療COPD中所觀察到的嚴(yán)重的第二癥狀。常常具有與COPD癥狀重疊的另一種肺病是嚴(yán)重的皮質(zhì)類留醇(steroid)依賴性哮喘、吸煙者和長(zhǎng)期被動(dòng)吸煙人們中的哮喘。在兩種疾病之間唯一不同的是，在COPD中，對(duì)氣道的損害是永久性和不可逆轉(zhuǎn)的，而在哮喘中，氣道狹窄是間歇的，并且可以用藥物(一般包括留族化合物)逆轉(zhuǎn)，再次使患者遭受留族化合物治療的不希望有的次級(jí)副作用。特發(fā)性肺纖維化(IPF)是由自身免疫病癥引起的肺病，或感染之后引起的肺病， 這種感染導(dǎo)致無法控制的炎癥、肺的免疫活性和纖維化過程。IPF的癥狀是干咳和漸進(jìn)性的呼吸困難。最終，由于呼吸衰竭、低氧血、右心室衰竭、心臟病發(fā)作、肺中的血凝塊(栓塞)、 中風(fēng)或該疾病引起的肺感染，IPF導(dǎo)致死亡。早期IPF的標(biāo)志是肺泡炎，肺泡炎是肺的肺泡的炎癥，導(dǎo)致肺泡損傷、瘢痕和纖維化。肺泡的瘢痕降低肺輸送氧到血液中的能力，導(dǎo)致低氧血，并進(jìn)一步導(dǎo)致肺血管內(nèi)部的壓力提高。治療IPF的主要目標(biāo)是降低肺泡的炎癥，并終止不可逆轉(zhuǎn)的纖維化的異常過程。 通常使用的藥物是脫氫可的松(留族化合物)，各種吸入留族化合物和免疫抑制劑，例如癌得星(環(huán)磷酰胺)?？梢岳帽景l(fā)明成功治療的另一種肺病是肺部的高動(dòng)脈壓(PAH)，其主要是小的肺動(dòng)脈的病癥，可導(dǎo)致肺血管阻力逐漸上升和右心室衰竭。肺高動(dòng)脈壓(PAH)是肺動(dòng)脈高血壓的一種類型，在這種肺動(dòng)脈高血壓中，連接心臟與肺的血管的高血壓導(dǎo)致血管變化，使得心臟給肺泵送足夠血液產(chǎn)生困難。這些變化在肺血管中造成高血壓的恒定狀態(tài)。健康的肺動(dòng)脈是開放的，并且具有彈性，使血液容易流過，但在PAH肺動(dòng)脈中，對(duì)血流的阻力提高，這是因?yàn)橛捎谘鼙谠龊瘢霈F(xiàn)瘢痕組織和凝塊而使肺動(dòng)脈變窄和變硬。對(duì)于這種疾病，沒有已知的治愈情況，現(xiàn)行可用的唯一治療是減輕這種疾病的癥狀的那些治療，例如，鈣離子β阻斷劑，留族化合物，前列腺素，抗凝血?jiǎng)┖屠騽?。囊性纖維化(CF)是另一種嚴(yán)重的肺病。CF的特點(diǎn)在于氣道粘液的異常產(chǎn)生和積聚，以及氣道表面液體的高度。由于這種積聚，患者形成長(zhǎng)期氣道感染和炎癥。粘液在肺中積聚導(dǎo)致?lián)p害壽命的肺感染，這種肺感染是由綠膿桿菌及其它病原體造成的。典型的囊性纖維化癥狀是肺中出現(xiàn)濃的、粘稠的粘液分泌物，反復(fù)感染和炎癥， 周期性肺炎，久咳，支氣管炎，哮喘，長(zhǎng)期竇炎和鼻息肉。然而，大部分囊性纖維化患者的主要醫(yī)學(xué)問題是肺功能的喪失。囊性纖維化患者的肺功能出現(xiàn)每年逐漸變得惡化，這是由于復(fù)發(fā)性感染和炎癥。復(fù)發(fā)性肺感染和炎癥一般導(dǎo)致囊性纖維化肺的永久性瘢痕。CF的治療包括給予抗生素、支氣管擴(kuò)張藥、粘液溶解藥和留族化合物。雖然這些治療在短時(shí)間內(nèi)是成功的，在囊性纖維化惡化和長(zhǎng)期治療期間，它們并不能如此成功治療這種疾病，這是因?yàn)樗鼈儗?dǎo)致對(duì)抗生素的抗性，并且由于持續(xù)給予留族化合物，導(dǎo)致嚴(yán)重的第二癥狀。在所有的上述肺疾病中，一個(gè)常見的話題是在肺中存在炎癥。肺炎可以用抗炎癥藥物治療，例如，高劑量的局部留族化合物(topical steroid)，可以防止肺機(jī)能降低。高劑量甾族化合物的副作用是劑量限制性的，并且文獻(xiàn)詳細(xì)記載了局部長(zhǎng)期給予留族化合物的資料。在炎癥性肺疾病中的另一個(gè)常見話題是由前炎癥性轉(zhuǎn)錄因子(例如NF-kappaB) 所調(diào)節(jié)的多種炎癥性基因的表達(dá)增加。由于中心組蛋白的乙?；饔?通過共活化劑的協(xié)同作用，例如共活化劑 CBP(CREB-結(jié)合蛋白)，其具有內(nèi)在的組蛋白轉(zhuǎn)乙酰酶(HAT)活性，并且能夠補(bǔ)充其它HAT 酶)，上調(diào)了炎癥性基因表達(dá)。反之，基因抑制(下調(diào))是通過組蛋白脫乙?；?HDAC)及其它共抑制物所介導(dǎo)的。例如，在哮喘患者的活檢中，觀察到HAT活性的增加和HDAC活性的降低。通過皮質(zhì)類留醇治療，可以使炎癥性基因表達(dá)的上調(diào)和下調(diào)達(dá)到部分可逆性。通過直接抑制HAT活性和通過給活化的NF-kappaB-刺激的炎癥性基因復(fù)合體補(bǔ)充HDAC2，皮質(zhì)類甾醇可以斷開哮喘中的炎癥性基因。在慢性阻塞性肺病(COPD)中，它是對(duì)皮質(zhì)類留醇不敏感的疾病，HDAC活性和 HDAC2表達(dá)降低，這可以說明對(duì)皮質(zhì)類留醇的作用有擴(kuò)增的炎癥抗性。HDAC活性和HDAC2表達(dá)的這種降低可以繼發(fā)于由于吸煙所造成的氧化和硝化應(yīng)激反應(yīng)和哮喘患者中所觀察到的嚴(yán)重炎癥，尤其是嚴(yán)重哮喘、吸煙哮喘患者和囊性纖維化
^^ ο氧化應(yīng)激反應(yīng)所引起的HDAC活性降低可以通過茶堿恢復(fù)，茶堿通過特異性激酶起作用，其可以在COPD及其它炎癥性肺疾病中能夠逆轉(zhuǎn)留族化合物抗性。茶堿的這種作用可以通過口服給予來證明，然而，吸入茶堿及其它甲基黃嘌呤是同樣有效的，或更有效。因此，通過茶堿/甲基黃嘌呤來控制和上調(diào)HAT/HDAC酶活性，可以對(duì)炎癥性肺疾病形成新的抗炎癥方法提供新的途徑。有一些已知的作用機(jī)理，通過這些作用機(jī)理，甲基黃嘌呤作用于參與調(diào)節(jié)HAT/ HDAC的各種酶。甲基黃嘌呤起磷酸二酯酶抑制劑的作用。它們充當(dāng)腺苷受體拮抗劑。它們刺激兒茶酚胺的釋放。它們抑制前炎癥性轉(zhuǎn)錄因子NF-Kappa B和磷酸肌醇3_激酶。它們?cè)黾蛹?xì)胞程序死亡。然而，它們主要提高組蛋白脫乙?；富钚?HDAC)，由此提高皮質(zhì)類甾醇治療肺疾病的效能。茶堿，一種甲基黃嘌呤，當(dāng)口服給藥時(shí)，已知其可以在肺疾病中逆轉(zhuǎn)對(duì)留族化合物治療的抗性，如下面出版物所公開的內(nèi)容。C0PD, 2(4) :445-55(2005)描述了組蛋白脫乙酰作用作為炎癥性肺疾病中的重要機(jī)制。茶堿在慢性阻塞性肺病中的功能描述在Am. Thorac. Soc.，2(4) :334-9(2005) (340-341)中。皮質(zhì)類留醇在氣道疾病中的抗性在ftOc. Am. Thorac. Soc.，1 (3) 264-8 Q004)中進(jìn)行了討論。已經(jīng)表明，在COPD巨噬細(xì)胞中，當(dāng)按照J(rèn). Exper. Med., 6 200 (5) :689-95 Q004)中描述的方法給藥時(shí)，茶堿可以恢復(fù)組蛋白脫乙酰基酶活性和留族化合物反應(yīng)。盡管許多出版物討論了口服或系統(tǒng)給予甲基黃嘌呤，但也嘗試了通過吸入法遞送甲基黃嘌呤。許多出版物說明，可以使甲基黃嘌呤霧化，但同時(shí)指出了與這種霧化有關(guān)的問題。當(dāng)霧化茶堿及其它甲基黃嘌呤時(shí)，在上氣道觀察到的副作用描述在例如Aerugi， 44(12):1379-86(1995)中。該出版物公開了哮喘患者吸入霧化的氨茶堿的支氣管舒張效果。在哮喘中，通過吸入法給藥的黃嘌呤衍生物的支氣管舒張作用描述在Thorax， 40(3):176-9(1983)中。該文章描述了茶堿(10 mg/mL的濃度)、甘氨酸茶堿鹽(50 mg/mL)、氨茶堿(50 mg/mL)和二羥丙茶堿(125 mg/mL)的霧化。在 Respiration， 54(4) :241-6(1988)中描述了在哮喘患者中氨茶堿氣溶膠對(duì)蒸餾水的超聲霧劑的支氣管響應(yīng)的效果。Br. J. Clin. Pharmacol. , 14 (3) 463-4 (1982)描述了以至多 1000 mg 吸入氨茶堿的劑量來吸入使用氨茶堿。上面列舉的所有出版物傾向于說明霧化甲基黃嘌呤的益處，然而，這種益處在至多1000 mg吸入藥物的很高劑量下才會(huì)出現(xiàn)。由此，盡管最終顯示了支氣管擴(kuò)張和減少氣道阻力的益處，但還明顯地表明，以這些濃度吸入甲基黃嘌呤所產(chǎn)生的差的、無法忍受的味道和咳嗽會(huì)導(dǎo)致放棄這種對(duì)吸入目的的這些化合物的設(shè)想、使用和進(jìn)一步開發(fā)。已經(jīng)測(cè)定， 患者對(duì)50 mg/mL濃度的甲基黃嘌呤根本不能被患者耐受，而對(duì)25 mg/ml濃度具有一定的耐受性。如上面的參考文獻(xiàn)所示，獲得一些治療益處所需要的劑量是至多1000 mg的實(shí)際吸入藥物。考慮到即使在25 mg/mL濃度的一定耐受度下，還需要以25 mg/mL的濃度給肺實(shí)際上遞送40 mL溶液，以50 mg/mL濃度遞送80 mL溶液，很容易理解，這種遞送不是切合實(shí)際的或合理的。Snape等人(ERS Q009) Vienna)的文摘描述了臨床前研究，其似乎支持了用ICS 給予吸入式低劑量茶堿(ADC402》可能在COPD患者中恢復(fù)留族化合物響應(yīng)性的假設(shè)。經(jīng)過2周導(dǎo)瀉(wash-out)之后，在試操作(run-in)期間，使患有中度-嚴(yán)重COPD的91個(gè)患者(ADC4022 :n=47，安慰劑n=44)接受4周霧化布地奈德(budesonide)治療(每天兩次， 1 mg)，然后，除了接受布地奈德(budesonide)之外，隨機(jī)化接受霧化ADC4022 (12. 5 mg，用 10分鐘通過Pari噴射霧化器遞送)或安慰劑，每天兩次，進(jìn)一步接受4周。獲得的結(jié)果表明，在接受ADC4022治療的組中，肺功能穩(wěn)定，但在安慰劑組中，肺功能降低。另外，美國(guó)申請(qǐng)系列11/883，635 (2006年2月13日申請(qǐng))公開了甲基黃嘌呤化合物和布替耐德(budenoside)的組合物，通過吸入途徑用于治療長(zhǎng)期呼吸系統(tǒng)疾病。鼻內(nèi)給予(在小鼠中)包含250-375 mg茶堿和400μδ布替耐德(budenoside)的組合物，當(dāng)與甾族化合物一起給予時(shí)，顯示了茶堿的一些少量效果。盡管這些嘗試是正確方向中的步驟，但它們不能闡明給予茶堿和甲基黃嘌呤通常所觀察到的許多問題。吸入式茶堿已經(jīng)在上氣道中顯示了副作用，這些副作用將吸入療法限制于必須在很短時(shí)間內(nèi)給予極低劑量使用。當(dāng)沉積在上氣道和口咽中時(shí)，甲基黃嘌呤，例如茶堿，將會(huì)導(dǎo)致不良的苦味，這限制了它的大數(shù)量使用。另外，它還導(dǎo)致支氣管痙攣。此外，當(dāng)通過常規(guī)霧化器給予茶堿時(shí)，例如，Pari噴射霧化器，肺劑量變化劇烈，茶堿在肺中的有利效果不能確定，也不能持續(xù)地遞送。另外，當(dāng)口服給予茶堿時(shí)，需要監(jiān)控它的血漿水平，因?yàn)樗哂懈弊饔?，例如惡心、心?dòng)過速及其它心血管影響，因此，可以想像，這種監(jiān)控需要將大劑量給予到肺中。因此，有利的是，具有合適和吸入式治療，要求這種治療可以在短時(shí)間內(nèi)提供有效和可以計(jì)量的劑量，同時(shí)具體靶向地高度沉積到氣道中，在該氣道中，甲基黃嘌呤或茶堿在增強(qiáng)低劑量留族化合物的作用方面表明其最大效果。正如以上的討論，許多肺疾病一般用甾族化合物治療，以便克服炎癥。使用口服、腸胃外或吸入途徑，用β -腎上腺素能逆轉(zhuǎn)激動(dòng)劑與留族化合物或黃嘌呤化合物的組合物治療這些疾病的一些嘗試，公開在美國(guó)專利7，528，175中。治療肺疾病的其它嘗試涉及通過吸入給予磷酸二酯酶4抑制劑與抗炎癥的皮質(zhì)類甾醇的組合物，如美國(guó)專利申請(qǐng)20060035877 (2006年2月16日公開)所述。美國(guó)申請(qǐng)20070213^6 (2007年9月13日公開)涉及通過吸入方式同時(shí)給予B組腺苷活性上調(diào)劑與皮質(zhì)類留醇來治療免疫炎癥病癥的組合物和方法。因此，有利的是，具有可用的吸入方法，用于給予選擇的甲基黃嘌呤與選擇的甾族化合物的組合物，充分給予到肺的傳導(dǎo)和中心氣道中，這樣就可以遞送治療有效量的藥物， 同時(shí)不會(huì)提供先前已知與這種遞送有關(guān)的并行的第二癥狀。因此，本發(fā)明的主要目的是提供將甲基黃嘌呤/留族化合物組合物有效遞送到傳導(dǎo)和中心氣道中的方法，其使用ΑΚΙΤΑ 霧化系統(tǒng)，其中，用輕微至中度可調(diào)節(jié)的壓力將藥物以霧化形式遞送到肺中，其中氣溶膠具有局限于大約3至大約8微米的質(zhì)量中位數(shù)氣動(dòng)粒徑的主要顆粒大小，使用可控的緩慢呼吸型式，在1和2分鐘之間的短時(shí)間內(nèi)，使藥物高度沉積。用于本發(fā)明的霧化系統(tǒng)能夠有效遞送甲基黃嘌呤/留族化合物組合物，充分地到達(dá)傳導(dǎo)的和中心呼吸器官(lung)的支氣管和氣管中，不會(huì)使藥物顯著地沉積到口咽區(qū)域， 由此消除口咽的副作用。將本文列舉的所有專利、專利申請(qǐng)及其它參考文獻(xiàn)結(jié)合到本文中作為參考。概述本發(fā)明的一個(gè)方面是治療C0PD、哮喘、囊性纖維化及其它肺疾病的方法，該方法每天給予需要其的患者霧化的甲基黃嘌呤和局部留族化合物(topical steroid)的組合物氣溶膠，其中甲基黃嘌呤選自茶堿，氨茶堿，恩丙茶堿(enprophylline)，硫噴妥鈉羥乙茶堿 (pentoxyphylline)，二羥丙茶堿和磷酸二酯酶抑制劑，局部留族化合物選自氟替卡松，倍氯米松，布地奈德(budesonide)和環(huán)索奈德，該氣溶膠具有大約3至大約8微米的質(zhì)量中位數(shù)氣動(dòng)粒徑(MMAD)，在用或不用超壓的條件下，通過噴射、超聲、電子、振動(dòng)篩或振動(dòng)膜霧化器、干粉吸入器或AKITA 霧化系統(tǒng)充分地給予到傳導(dǎo)和中心肺中，其中每天所述氣溶膠包含大約0. 1 mg至大約2 mg的所述甾族化合物和大約25至大約50 mg的所述甲基黃嘌呤，以組合物形式，溶解在大約1至大約3 ml溶劑中，對(duì)于每個(gè)治療來說，至少1 mL溶劑包含至少0. 1 mg甾族化合物和在2至15 mg甲基黃嘌呤，沉積在傳導(dǎo)和中心肺中。本發(fā)明的另一個(gè)方面是治療肺疾病的方法，包括下列步驟
制備懸浮液，其包含甲基黃嘌呤和局部留族化合物、甲基黃嘌呤前體藥物和留族化合物的藥物組合物或單獨(dú)的甲基黃嘌呤，其中所述懸浮液包含大約0.1 mg至大約2 mg的所述甾族化合物和大約25至大約50 mg的所述甲基黃嘌呤，它們?nèi)芙庠诖蠹s1至大約3 mL 溶劑中；
將所述懸浮液霧化為氣溶膠，該氣溶膠具有在大約3和大約SMffl MMAD之間的顆粒大使用霧化系統(tǒng)給予需要其的患者所述氣溶膠，霧化系統(tǒng)包括電子或噴射霧化器、壓縮機(jī)和電子控制裝置，按照一個(gè)治療方案，用于控制空氣流量、患者的呼吸型式和膠團(tuán)形式的氣溶膠的遞送，在控制條件下和使用30毫巴或更小的超壓，所述治療方案提供了患者的緩慢和可控的呼吸型式、以提供空氣或氣溶膠的控制流量、提供主要遞送到傳導(dǎo)和中心氣道中具有大約60%至大約70%效能的膠團(tuán)藥物的遞送和所述氣溶膠的遞送；和按照所述方案，將所述藥物組合物主要遞送到患者的傳導(dǎo)和中心氣道中，具有所述氣溶膠至少60%沉積在傳導(dǎo)和中心氣道中的效能，
其中，所述治療導(dǎo)致肺功能的改善(通過用力呼氣流量達(dá)到用力肺活量的75%(FEF75) 來測(cè)定)，降低了口咽的沉積，并且降低了甲基黃嘌呤或甾族化合物副作用。本發(fā)明的另一個(gè)方面是遞送方法，該方法通過將甲基黃嘌呤與留族化合物的組合物霧化，其中所述組合物的所述遞送導(dǎo)致甲基黃嘌呤的副作用降低和留族化合物效果提高，其中所述遞送導(dǎo)致患有COPD及其它肺疾病的患者的肺功能改善。本發(fā)明的又另一個(gè)方面是治療C0PD、哮喘、囊性纖維化及其它肺疾病的方法，該方法通過給予需要其的患者氣溶膠形式的霧化的茶堿和局部留族化合物的組合物，其中局部甾族化合物選自脫氫可的松，氟替卡松，倍氯米松，布地奈德(budesonide)和環(huán)索奈德，該氣溶膠具有大約3至大約8微米的質(zhì)量中位數(shù)氣動(dòng)粒徑(MMAD)，在用或不用超壓的條件下， 通過噴射、超聲、電子、振動(dòng)篩或振動(dòng)膜霧化器、干粉吸入器或AKITA 霧化系統(tǒng)實(shí)質(zhì)上給予到傳導(dǎo)和中心肺中，其中所述氣溶膠包含大約0. 1至大約2 mg所述留族化合物和大約3至大約50 mg所述茶堿，以組合物形式，溶解在大約1至大約4 ml溶劑中，其中將包含至少50 ug甾族化合物和至少5 mg茶堿的0.5 mL溶劑沉積在傳導(dǎo)和中心肺中。本發(fā)明的又一個(gè)方面是遞送方法，該方法將茶堿與留族化合物的組合物霧化，其中所述組合物的所述遞送導(dǎo)致茶堿的副作用降低和留族化合物效果提高，和其中所述遞送導(dǎo)致患有COPD及其它肺疾病的患者的肺功能改善。本發(fā)明的還又一個(gè)方面是治療C0PD、哮喘、囊性纖維化及其它肺疾病的方法， 該方法通過給予需要其的患者氣溶膠形式的霧化的甲基黃嘌呤苯基磷酸酯前體藥物和局部留族化合物，其中局部留族化合物選自脫氫可的松，氟替卡松，倍氯米松，布地奈德 (budesonide)和環(huán)索奈德，該氣溶膠具有大約3至大約8微米的質(zhì)量中位數(shù)氣動(dòng)粒徑 (MMAD)，利用超壓，借助于低吸入的空氣流量，通過AKITA 霧化系統(tǒng)實(shí)質(zhì)上給予到傳導(dǎo)和中心肺中，其中所述氣溶膠包含大約0. 1 mg至大約2 mg的所述留族化合物和大約5至大約50 mg的所述甲基黃嘌呤前體藥物，以組合物形式，溶解在大約1至大約4 ml溶劑中，其中將包含至少50 ug甾族化合物和至少5 mg甲基黃嘌呤的至少0.5 mL溶劑沉積在傳導(dǎo)和中心肺中。本發(fā)明的另一個(gè)方面是遞送方法，該方法通過將甲基黃嘌呤苯基磷酸酯前體藥物與甾族化合物的組合物霧化，其中所述組合物的所述遞送導(dǎo)致甲基黃嘌呤的口服和局部副作用降低。本發(fā)明的還另一個(gè)方面是治療C0PD、哮喘、囊性纖維化及其它肺疾病的方法，該方法通過給予需要其的患者霧化的甲基黃嘌呤的組合物氣溶膠，其中甲基黃嘌呤選自茶堿， 氨茶堿，恩丙茶堿(enprophylline)，硫噴妥鈉羥乙茶堿(pentoxyphylline)，二羥丙茶堿和磷酸二酯酶抑制劑，該氣溶膠具有大約3至大約8微米的質(zhì)量中位數(shù)氣動(dòng)粒徑(MMAD)，利用超壓，借助于低吸入的空氣流量，通過AKITA 霧化系統(tǒng)實(shí)質(zhì)上給予到傳導(dǎo)和中心肺中， 其中所述氣溶膠包含大約5至大約50 mg的所述甲基黃嘌呤，溶解在大約1至大約4 ml溶劑中，將其中的至少10 mg甲基黃嘌呤沉積在傳導(dǎo)和中心肺中。本發(fā)明的還又一個(gè)方面是遞送方法，該方法通過將甲基黃嘌呤與激動(dòng)劑、抗膽堿能藥、色甘酸鈉(cromone)或白細(xì)胞三烯抑制劑的組合物霧化。定義本文所使用的
“MMAD”是指質(zhì)量中位數(shù)氣動(dòng)粒徑?！凹谆S嘌呤藥物”或“甲基黃嘌呤”是指選自茶堿、氨茶堿、恩丙茶堿 (enprophylline)、硫噴妥鈉羥乙茶堿(pentoxyphylline)、二羥丙茶堿和磷酸二酯酶抑制劑的甲基黃嘌呤?！傲糇寤衔锼幬铩被颉傲糇寤衔铩笔侵高x自脫氫可的松、氟替卡松、倍氯米松、布地奈德(budesonide)、莫美他松和環(huán)索奈德的局部留族化合物(topical steroid)
“傳導(dǎo)肺”和“中心肺”是指肺纖維化的支氣管和氣管。吸入的甲基黃嘌呤和留族化合物組合物選擇性沉積在該區(qū)域可以有助于改善COPD及其它肺疾病的癥狀。“一次呼吸”是指人在均勻呼吸模式期間吸入(吸氣)和呼出時(shí)的時(shí)間段，其包括吸氣和呼氣。“吸氣時(shí)間”或“吸氣階段”是指當(dāng)人吸入空氣或在本情況下吸入霧化甲基黃嘌呤 /甾族化合物組合物情況下時(shí)的一次呼吸的一部分。對(duì)本發(fā)明目的來說，在吸氣時(shí)間的第二個(gè)期間，使用AKITA 方案和霧化器，用至多30毫巴的輕微或中度超壓給予需要的患者霧化甲基黃嘌呤/留族化合物組合物，以便迫使氣溶膠到肺的低部位中，或以在遞送的不含顆粒的空氣的第一和第二個(gè)體積之間的第二個(gè)體積形式，使用呼吸啟動(dòng)的噴霧器和方案給予所述患者?！昂魵鈺r(shí)間”是指當(dāng)人從肺中呼出空氣、一氧化氮或其它代謝物時(shí)的一個(gè)呼吸的一部分。對(duì)于本發(fā)明的目的，優(yōu)選，在吸氣期間，用輕微或中度超壓迫使霧化的甲基黃嘌呤/ 甾族化合物組合物進(jìn)入到中心和傳導(dǎo)肺中，并且，該組合物在呼氣時(shí)間中不被呼出或僅僅其一小部分被呼出。“氣溶膠團(tuán)(bolus)技術(shù)”是指給肺的預(yù)定區(qū)域輸送包含甲基黃嘌呤/留族化合物組合物的氣溶膠?！安缓w粒的空氣”是指不包含任何藥物并且在遞送霧化藥物前后遞送的空氣?！俺瑝何搿笔侵概c主動(dòng)提供的空氣一起吸入，優(yōu)選，對(duì)于預(yù)定的時(shí)間，預(yù)定空氣流量。在吸氣期間，患者調(diào)節(jié)至吸氣流速。如果患者更被動(dòng)地吸氣，那么在吸入階段期間，應(yīng)用最大30毫巴的超壓，以便降低吸入力氣。因此，與自發(fā)吸入相比，患者能夠吸入更大量的吸入體積，并且用較慢的吸氣流速進(jìn)行吸氣?！癋EF”是指強(qiáng)迫的呼氣流量?！癋VC”是指用力肺活量?！癡C”是指肺活量?！癋EV”是指用力呼氣容積?！癋EV1”是指一秒中用力呼氣量?！癙FT”是指肺功能試驗(yàn)，其測(cè)定肺容量的功能和肺與胸腔壁機(jī)理，以便確定患者是否具有肺問題。肺功能試驗(yàn)通常稱為PFTs。當(dāng)提到患者的PFT時(shí)，這指的是可以進(jìn)行成套測(cè)驗(yàn)，包括簡(jiǎn)單篩選肺活量測(cè)定法，靜態(tài)肺容量測(cè)定，一氧化碳的擴(kuò)散能力，氣道阻力，呼吸肌強(qiáng)度和動(dòng)脈血?dú)怏w?！癕EF”是指最大呼氣流量?！爸饕笔侵钢辽?0-90%?！皩?shí)質(zhì)上”是指至少44%。本發(fā)明的詳細(xì)說明本發(fā)明涉及治療各種肺疾病的方法，例如慢性阻塞性肺病(COPD)，嚴(yán)重的留族化合物耐受性哮喘，吸煙者的哮喘，囊性纖維化，特發(fā)性肺纖維化，肺高動(dòng)脈壓及需要長(zhǎng)時(shí)間周期、 用大劑量留族化合物典型治療的其它類似的肺疾病。該方法通過提供包含霧化甲基黃嘌呤和局部留族化合物的組合物的吸入氣溶膠，提供了克服與這種用留族化合物長(zhǎng)期治療有關(guān)的問題的手段。按照給肺的特定區(qū)域(也就是主要給予至中心和傳導(dǎo)氣道中)提供有效遞送甲基黃嘌呤/留族化合物的特異性治療方案，以吸入氣溶膠形式將甲基黃嘌呤/留族化合物組合物給予到患者的傳導(dǎo)和中心氣道中。該治療方案提供了氣溶膠制品，該氣溶膠具有在3 和SMffl之間的預(yù)定的質(zhì)量中位數(shù)氣動(dòng)粒徑(MMAD)的粒度，在用或不用超壓的條件下，使用噴射、超聲、電子、振動(dòng)多孔板、振動(dòng)篩霧化器或給能(energized)干粉吸入器，主要遞送到傳導(dǎo)和中心肺中。噴射或電子霧化器可以進(jìn)一步與氣流調(diào)節(jié)相結(jié)合，并且可以用超壓給予氣溶膠。該方法在患有COPD和其它肺疾病的患者中顯著地改善了臨床癥狀。該方法使用霧化裝置和系統(tǒng)，其允許在適合于治療炎癥性的肺疾病的治療方案中分別地詳述遞送的體積流量和蒸發(fā)的氣溶膠，其與受控制的空氣流量一起，和使用空氣流超壓條件。按照所謂的AKITA 治療方案，這種分述的治療方案提供了霧化藥物實(shí)質(zhì)上沉積至傳導(dǎo)和中心肺中的方式的變化。AKITA 治療方案包括通過給予甲基黃嘌呤/甾族化合物氣溶膠來治療炎癥性肺病，該氣溶膠具有局限于3和SMffl之間大小的質(zhì)量中位數(shù)氣動(dòng)粒徑(MMAD)的顆粒，即正好是主要沉積在肺中心和傳導(dǎo)區(qū)域中的粒度。AKITA 方案還使用通過緩慢和受控制的吸入所獲得的呼吸型式，這種吸入是由霧化系統(tǒng)提供的，其還稱為AKITA 霧化系統(tǒng)?？偟膩碚f，本發(fā)明的方法能夠在一至三分鐘吸入期間遞送有效劑量的甲基黃嘌呤 /甾族化合物組合物、茶堿/留族化合物組合物或甲基黃嘌呤前體藥物/留族化合物組合物，同時(shí)有效控制甲基黃嘌呤或茶堿副作用。在茶堿不良味道副作用(這限制了它的實(shí)用性)的情況下，使用控制呼吸和緩慢吸入方式，僅僅需要25 mg/mL茶堿制劑就可以高度沉積藥物，從而克服了不良的茶堿味道。霧化系統(tǒng)包括下列組成部分例如，噴射或電子霧化器、壓縮機(jī)和電子控制裝置， 它們累積地具有下述性能通過在吸入期間維持正壓(還稱為NIPPV)，其能夠控制呼吸型式。這種壓力在COPD患者中降低了主動(dòng)呼吸的需要，使藥物組合物更加有效得多地和容易地遞送至呼吸困難或沒有氧氣不能呼吸的COPD患者的肺中。該系統(tǒng)還容易測(cè)定藥物組合物的實(shí)際遞送數(shù)量，并因此將這種遞送定量，這是因?yàn)閮H僅需要包含最小合適濃度藥物的最小體積，并且實(shí)際上僅僅給予至作用位點(diǎn)。對(duì)患者方面來說，已知的和用于這些目的的所有其它裝置都需要更高數(shù)量、更高體積和更主動(dòng)的呼吸努力，并且還不能實(shí)現(xiàn)這種精確的和有效的沉積。使用這種非精確的遞送裝置，使提供甲基黃嘌呤或茶堿與留族化合物的組合物的益處失去、還是不準(zhǔn)確的，并且不會(huì)導(dǎo)致副作用(例如不良的味道和支氣管痙攣)的消除。本霧化系統(tǒng)通過提供小的手持裝置(儲(chǔ)藏甲基黃嘌呤/留族化合物組合物或甲基黃嘌呤前體藥物/留族化合物組合物)和使用小型呼吸控制和氣流調(diào)節(jié)裝置(單獨(dú)或，例如，與振動(dòng)篩霧化器一起)，進(jìn)一步使得肺沉積最大化，而變得更具有實(shí)用性。該方法還引入了以上述方式遞送的甲基黃嘌呤和茶堿前體藥物。前體藥物與甾族化合物的組合物是通過吸入到傳導(dǎo)和中心氣道中來遞送的，在傳導(dǎo)和中心氣道中，其被前體藥物酶催轉(zhuǎn)變?yōu)榧谆S嘌呤，和/或具體地說，轉(zhuǎn)變?yōu)椴鑹A。肺疾病和紹族化合物抗件按照本發(fā)明的方法意欲用于治療變成留族化合物耐受性的肺疾病。肺疾病主要用留族化合物長(zhǎng)期治療的肺疾病是慢性炎癥性肺疾病，在這種肺疾病中炎癥是該疾病的病因或疾病癥狀之一。因?yàn)殚L(zhǎng)時(shí)間的治療，許多這些疾病變成留族化合物耐受性疾病。作為按照本發(fā)明治療的侯選對(duì)象的炎癥性肺疾病是慢性阻塞性肺病(COPD)，嚴(yán)重的哮喘，吸煙患者或經(jīng)受被動(dòng)吸煙哮喘患者中的哮喘，囊性纖維化，特發(fā)性肺纖維化，肺高動(dòng)脈壓，其中患有任何這種疾病的患者已經(jīng)形成了留族化合物抗性。本發(fā)明方法通過吸入方式有效的共同給予甲基黃嘌呤(優(yōu)選茶堿)以及留族化合物至中心和傳導(dǎo)氣道，從而能夠有效治療肺病，提供了克服留族化合物抗性的方法。B.治療性甲基黃嘌呤/紹族化合物組合物按照本發(fā)明的治療組合物包括兩種不同類型的、以可吸入氣溶膠形式共同給予的藥物。先前已經(jīng)將這兩種類型的藥物確定為消炎藥。然而，如果以治療有效劑量獨(dú)立地使用， 兩種類型藥物具有嚴(yán)重的次級(jí)副作用。第一個(gè)類型的藥物是局部留族化合物(topical steroid)，選自脫氫可的松，氟替卡松，倍氯米松，布地奈德(budesonide)，莫美他松和環(huán)索奈德。治療每種肺病的合適的局部甾族化合物取決于所治療的疾病、患者的耐受性或抗性程度和疾病所處的階段和嚴(yán)重程度。本發(fā)明的目標(biāo)是使用最有效的留族化合物，以足以獲得所需要的治療效果、同時(shí)沒有宣稱的副作用的最小可能的劑量治療疾病。用于氣溶膠化組合物的劑量根據(jù)情況的不同而不同，但通常該組合物包含大約0. 1至大約2 mg的留族化合物，沉積在肺中的留族化合物的優(yōu)選數(shù)量在0. 1 mg至大約1. 5 mg之間。第二個(gè)類型的藥物是甲基黃嘌呤，選自茶堿，氨茶堿，恩丙茶堿(enprophylline)， 硫噴妥鈉羥乙茶堿(pentoxyphylline)，二羥丙茶堿和磷酸二酯酶抑制劑。最優(yōu)選的甲基黃嘌呤是茶堿。在氣溶膠組合物中，甲基黃嘌呤的劑量為大約2至大約50 mg，沉積到肺中的優(yōu)選數(shù)量在大約2和大約5 mg之間。該劑量應(yīng)該足夠小，以便克服吸入的甲基黃嘌呤的局部不耐受性的問題，導(dǎo)致的這種問題是指咳嗽、不良味道和支氣管痙攣，在給予大劑量的這些化合物時(shí)，能夠觀察到這種現(xiàn)象。(Am. J. Respir. Crit. Care Med·’ 167: 813-818(2003)。茶堿是有效的肺用藥物，具有狹窄的治療窗口，需要嚴(yán)格監(jiān)控血漿水平。建議的血漿水平的有效范圍是10-20 mg/L。一旦系統(tǒng)(口服或i. v.)給藥達(dá)到了高于該范圍的水平，就導(dǎo)致頭痛、惡心、嘔吐、腹部不適、不安定、酸性分泌物增加、胃食管回流和多尿。在更高濃度下，可能出現(xiàn)驚厥、心律失常和死亡。另外，茶堿及其它甲基黃嘌呤還妨礙許多藥物的CYP 450肝臟代謝。因此，使用甲基黃嘌呤嚴(yán)格局限于低于20 mg/L血漿水平的安全范圍。本發(fā)明獲得的血漿水平在1和3 mg/L之間，或甚至更小。本發(fā)明的一個(gè)重要的額外方面是使用甲基黃嘌呤前體藥物，例如，取代的苯基磷酸酯。當(dāng)遞送至肺中時(shí)，存在于肺組織和氣道中的內(nèi)源性酶將這種前體藥物降解為相應(yīng)的甲基黃嘌呤。根據(jù)前體藥物，甲基黃嘌呤前體藥物在肺中轉(zhuǎn)化為茶堿，氨茶堿，氨茶堿 (enphylline)或硫噴妥鈉羥乙茶堿(pentoxyphylline)。在該實(shí)施方案中，甲基黃嘌呤前體藥物(而不是甲基黃嘌呤)與留族化合物結(jié)合，并按照本發(fā)明的方法遞送到肺中。這種途徑提供了克服與ICS (吸入的皮質(zhì)類甾醇)的不良副作用特性(也就是念珠菌病、咽喉痛和言語障礙)和甲基黃嘌呤的不良副作用特性(也就是咳嗽、不良味道和心動(dòng)過速)有關(guān)的問題和缺點(diǎn)的方法，該方法是通過提供水溶性的留族化合物/甲基黃嘌呤前體藥物，以便屏蔽留族化合物(尤其是甲基黃嘌呤)的藥理學(xué)性能，直到這種前體藥物達(dá)到肺中為止，由此減輕ICS的口咽副作用和甲基黃嘌呤的許多副作用。在肺中，前體藥物通過堿性磷酸酶代謝為甲基黃嘌呤的活性形式。堿性磷酸酶不存在于口腔和咽中，因此，甲基黃嘌呤的不良味道和副作用不存在于口腔和咽中，以及，前體藥物轉(zhuǎn)化之后，甲基黃嘌呤對(duì)肺才是可利用的。甲基黃嘌呤前體藥物結(jié)合帶電磷酸根和季銨基團(tuán)(其可以使分子變得高度極性和水溶性，并對(duì)肺DNA和蛋白賦予它的親合性)，由此使快速系統(tǒng)吸收以及由于吞咽所產(chǎn)生的吸收最小化。此外，由于前體藥物不能在不存在堿性磷酸酶的時(shí)候活化，并且由于這種酶不存在于口咽區(qū)域，所以，消除了口咽和系統(tǒng)的副作用。將前體藥物/留族化合物組合物配制為液劑或干粉。該制劑適合于將前體藥物以氣溶膠形式遞送至肺氣道中，該氣溶膠具有主要在3和8 μ之間的質(zhì)量中位數(shù)平均直徑。對(duì)于肺疾病的治療，配制和遞送的取代的苯基磷酸酯前體藥物的有效數(shù)量足以遞送甲基黃嘌呤和留族化合物二者的治療數(shù)量。本發(fā)明因此使用新的途徑，以便克服先前所觀察到的、與留族化合物抗性和甲基黃嘌呤治療副作用二者有關(guān)的問題。首先，通過氣溶膠裝置的氣流調(diào)節(jié)和粒度設(shè)計(jì)和其遞送組合物至肺傳導(dǎo)區(qū)域和中心區(qū)域(在其中，藥物是最有效的，在口咽區(qū)域沒有太多的藥物損失)的能力，克服了吸入的甲基黃嘌呤的局部不耐受性。其次，一致的藥物沉積到肺中將降低必要的臨床研究的規(guī)模和成本。第三，利用甲基黃嘌呤與留族化合物的組合物，留族化合物和甲基黃嘌呤兩者的治療效應(yīng)得到提高。在這種組合物中，在肺中相關(guān)的作用位點(diǎn)所釋放的每個(gè)藥物的濃度比單獨(dú)給予兩個(gè)藥物時(shí)的濃度小很多。第三，通過遞送甲基黃嘌呤前體藥物/留族化合物組合物至肺中的相關(guān)位點(diǎn)，這種組合物進(jìn)一步增加了在肺中獲得更高濃度甲基黃嘌呤的機(jī)會(huì)，在肺中，固有的肺酶將甲基黃嘌呤前體藥物(例如取代的苯基磷酸酯)斷裂為活性藥物。由于能夠在肺中起作用的甾族化合物以10_6至IOl的低系統(tǒng)水平存在，并且甲基黃嘌呤的啟動(dòng)效果以低于10 mg/L的系統(tǒng)水平存在，所以，通過按照本發(fā)明的甲基黃嘌呤/ 甾族化合物組合物的霧化，可以局部地達(dá)到這種水平。II.治療肺疾病的方法治療肺病的方法包括使用電子霧化器(AKITA 霧化系統(tǒng))(用能夠減緩和控制呼吸型式的方法來改進(jìn)，其在霧化開始的時(shí)候遞送氣膠團(tuán))，給予患者霧化氣溶膠形式的留族化合物與甲基黃嘌呤(優(yōu)選茶堿)組合物，其中該氣溶膠具有受控的均勻大小(相當(dāng)于傳導(dǎo)和中心氣道中的氣管和支氣管的大小)的顆粒尺寸。按照控制所治療患者的呼吸型式而具體設(shè)計(jì)的和個(gè)性化方案，這種系統(tǒng)可以使氣溶膠主要被遞送到肺的傳導(dǎo)和中心氣道中。B.氣溶膠用于治療肺疾病的氣溶膠包括將局部留族化合物和甲基黃嘌呤或甲基黃嘌呤前體藥物的組合物優(yōu)選地沉積到傳導(dǎo)和中心氣道中。將該組合物霧化為局限于大約3和大約8 μ m 之間的顆粒大小，這些顆粒的至少70%的主要數(shù)量(但優(yōu)選至少90%)在該范圍之內(nèi)。在霧化之前，將組合物alpha以上述濃度溶解在鹽水或無菌水中。典型地，將額定劑量置于1至5 ml溶劑中。將組合物的溶液霧化，并以氣溶膠形式遞送到傳導(dǎo)和中心氣道中。C.肺沉積使用AKITA 霧化系統(tǒng)，由于碰撞，所得到的氣溶膠沉積在中心和傳導(dǎo)氣道二者中。碰撞是在中心氣道中的主要沉積機(jī)理。大于3Mm的顆粒具有更高的速度，因此，更可能碰撞。藥物遞送到下部肺的周圍氣道的沉積機(jī)理取決于存在于氣溶膠中的顆粒數(shù)目和它們的大小、并依賴于它們?cè)诜蔚闹行暮蛡鲗?dǎo)氣道中的分布和沉積、以及患者的呼吸型式。然而，單獨(dú)的顆粒大小和正常呼吸型式不足以將足夠數(shù)量的藥物遞送至患者的傳導(dǎo)和中心肺中，除非顆粒沉積被某種程度地增強(qiáng)。在沒有這種增強(qiáng)的情況下，顆粒僅僅按照它們的大小沉積在具有相應(yīng)大小的肺的區(qū)域內(nèi)以及其它區(qū)域，尤其在口咽區(qū)域。然而，這種沉積不會(huì)在患有肺疾病的患者中發(fā)生，這是由于他們的肺因?yàn)榧膊《艿綋p傷，除非有一些能夠克服這種損傷的條件。本文公開的現(xiàn)有方法和裝置通過在輕微或中度超壓條件下遞送組合物、并通過在這種遞送期間按照AKITA 霧化方案調(diào)節(jié)呼吸型式，提供了這種條件。D.治療霧化方案用于治療肺疾病的治療霧化方案，還稱為AKITA 霧化方案，包括制備能夠提高甾族化合物/甲基黃嘌呤組合物在肺病患者的中心和傳導(dǎo)氣道中的沉積效能的合適大小的氣溶膠，使用噴射或電子霧化器將所述氣溶膠遞送到所述中心和傳導(dǎo)氣道中，在每次呼吸開始的時(shí)候，緩慢吸入帶有氣膠團(tuán)的氣溶膠，并在吸入療法之后，進(jìn)行患者的臨床評(píng)價(jià)。制備氣溶膠如下制備能夠使藥物均勻沉積在下部肺的周圍氣道中的、防止藥物在口咽中高度損失的具有最佳顆粒大小的氣溶膠使用留族化合物和甲基黃嘌呤的組合物的溶液，將大約1 至大約5 mL所述溶液霧化為在大約3至8之間的合適大小的氣溶膠，優(yōu)選，至少90%的氣溶膠粒子具有這些大小，以便提高留族化合物/甲基黃嘌呤靶向沉積至患者的傳導(dǎo)和中心氣道中的效能。2.氣溶膠的遞送按照治療霧化方案，使用噴射或電子霧化器(任選配備振動(dòng)篩或振動(dòng)膜)將留族化合物/甲基黃嘌呤遞送到中心和傳導(dǎo)肺中是在小于10分鐘的時(shí)間內(nèi)獲得的，優(yōu)選，用大約1至大約5分鐘，最優(yōu)選大約2分鐘。根據(jù)需要，每天給予治療若干次，但優(yōu)選限于每天一次或兩次。3.緩慢吸入氣膠團(tuán)在遞送留族化合物/甲基黃嘌呤至中心和傳導(dǎo)氣道期間，患者的呼吸型式與霧化甾族化合物/甲基黃嘌呤的氣溶膠粒子的大小一樣重要。吸入氣溶膠所使用的呼吸型式影響顆粒在呼吸道中的沉積。高吸入流量增加顆粒的碰撞，并由此增加更多的中心沉積。低吸入流量能夠使顆粒更深地穿滲到肺中。使用 AKITA 霧化系統(tǒng)，能夠?qū)崿F(xiàn)這種受控制的呼吸型式。因此，本發(fā)明的一個(gè)重要方面是AKITA 治療霧化系統(tǒng)對(duì)于患者允許緩慢吸入的呼吸型式提供控制條件的能力，同時(shí)，在每次呼吸開始的時(shí)候，以緩慢和延長(zhǎng)的吸入策略提供了遞送大劑量藥物的氣溶膠團(tuán)。通過治療霧化系統(tǒng)(使用噴射或電子霧化器)，預(yù)先設(shè)計(jì)的緩慢吸入策略，和遞送包含甾族化合物/甲基黃嘌呤(霧化為主要為大約3至SMffl MMAD的顆粒大小)的氣溶膠， 使霧化顆粒深深地穿滲到下部肺的周圍，并在患有囊性纖維化的患者中提供更好的周圍的肺沉積。這種緩慢呼吸型式限于大約50至大約300毫升/秒的呼吸體積，吸入體積限于大約300至大約1500 mL，施用至多30毫巴的輕微至中度超壓。典型地，吸入包括遞送1至大約5 mL甾族化合物/甲基黃嘌呤，優(yōu)選大約1至大約2 mL，沉積的甾族化合物/甲基黃嘌呤應(yīng)該使甲基黃嘌呤至少達(dá)到1 mg、甾族化合物達(dá)到75Pg，優(yōu)選，所有這種數(shù)量沉積到中心和傳導(dǎo)氣道中。緩慢吸入方法限定一次呼吸分為兩個(gè)部分，也就是吸氣時(shí)間和呼氣時(shí)間，其中，在吸氣期間，使用所謂的氣溶膠團(tuán)(bolus)技術(shù)，以便將包含藥物的氣溶膠輸送至肺中的預(yù)定區(qū)域，并且，在呼氣期間，在呼吸結(jié)束時(shí)，從肺中呼出最少的藥物。與其它普遍使用的霧化器所達(dá)到的相比，在緩慢吸入期間，使用治療霧化系統(tǒng)的本發(fā)明方法可以在平均小于2至4分鐘內(nèi)導(dǎo)致四至五倍更高的留族化合物/甲基黃嘌呤組合物沉積和遞送到患者的中心和傳導(dǎo)肺中。4. 臨床評(píng)價(jià)按照本發(fā)明的方法，吸入留族化合物/甲基黃嘌呤進(jìn)行治療之后對(duì)患者的臨床評(píng)價(jià)包括但不局限于肺量測(cè)定，氧飽和參數(shù)和特性，用力呼氣流量(FEF7Q，用力呼氣容積 (FEVl)，用力肺活量(FVC)，肺功能試驗(yàn)(PFT)和最大呼氣流量(MEF25或MEF75)。5.沉積的劑量與其它常規(guī)霧化器相比，本方法在較短時(shí)間內(nèi)可以使大約四至五倍更多的藥物填充劑量(放入霧化器中)沉積在肺的中心和傳導(dǎo)氣道中，同時(shí)消除了次級(jí)副作用或使其顯著更E.治療霧化系統(tǒng)治療霧化系統(tǒng)(AKITA 霧化系統(tǒng))提供了控制藥物霧化為顆粒的方法，該顆粒主要具有在大約3至大約8Mm范圍內(nèi)的大小，以及至少90%的大部分顆粒具有大約3至8Mm MMAD 的大小。使用該系統(tǒng)，這些顆粒沉積在具有該范圍內(nèi)大小的肺的中心和傳導(dǎo)氣道、支氣管或氣管中。然而，甚至即使可以制備具有這樣大小的MMAD的氣溶膠，但當(dāng)肺損傷、收縮和常常充滿粘液和發(fā)炎時(shí)，也很難將這種氣溶膠遞送到肺疾病中。所有這些因素給藥物在其中的沉積提供了自然障礙和阻力。因此，需要能克服這種問題的一些介入方法。AKITA 霧化系統(tǒng)配備了在大約和至多30 bars的輕微或中度超壓下遞送氣溶膠至這種損傷肺中的裝置。使用這種超壓，可以將霧化的藥物溫和地推進(jìn)到患者的肺中，并主要沉積在下部肺的中心和傳導(dǎo)氣道中。AKITA 霧化系統(tǒng)另外提供了影響患者的呼吸型式的裝置，其是改善將留族化合物/甲基黃嘌呤組合物遞送到患者肺中的另一個(gè)有供獻(xiàn)因素。因此，用于治療肺疾病的治療霧化系統(tǒng)能夠解決影響這些疾病治療的所有重要因素。通過在控制肺病患者的呼吸型式的條件下，借助于輕微或中度超壓遞送，使輸送的氣溶膠主要靶向至中心和傳導(dǎo)肺中，該系統(tǒng)影響了留族化合物/甲基黃嘌呤組合物的給予。治療霧化系統(tǒng)包括電子或噴射霧化器、壓縮機(jī)和電子控制裝置，該裝置用于控制按照一個(gè)治療方案的空氣流量、患者的呼吸型式和氣溶膠團(tuán)(bolus)形式的氣溶膠的遞送， 所述治療方案提供了在控制條件下和使用30毫巴或更小的超壓，緩慢和受控的患者呼吸型式、提供了空氣或氣溶膠的受控流量、提供了氣溶膠團(tuán)(bolus)藥物的遞送和主要遞送到傳導(dǎo)和中心氣道中的、具有大約60%至大約70%效能的所述氣溶膠的遞送。對(duì)于所有合適的液體吸入藥物，都可以使用該治療霧化系統(tǒng)。使用個(gè)性化智能卡保證了，用該治療霧化系統(tǒng)進(jìn)行治療，可以按照每個(gè)患者的獨(dú)立需要進(jìn)行調(diào)節(jié)。對(duì)于中心和傳導(dǎo)氣道沉積，使用了大約3至大約SMffl的相對(duì)小的粒徑和緩慢的深度吸入策略。治療霧化系統(tǒng)包括壓縮機(jī)單元、霧化器和電子控制裝置組，由此為肺疾病的吸入療法提供高效吸入系統(tǒng)。AKITA 系統(tǒng)包括(優(yōu)選)AKITA 2壓縮機(jī)和AKITA 1噴射霧化器，或優(yōu)選AKITA 2 電子霧化器。AKITA 2霧化器能夠產(chǎn)生3. Oym至8. OymMMAD和GSD 1. 6的顆粒。ΑΚΙΤΑ 2霧化器在下列參數(shù)下操作 噪聲發(fā)射 <70 dB(A)
操作電壓 230V 士 10%, 50 Hz, 0. 7 A 抽吸啟動(dòng)壓力-1. 0至-4. 0毫巴吸入流量50-300 ml/sec，可使用SmartCard進(jìn)行調(diào)節(jié)流型恒定吸氣流量霧化器壓力3毫巴，可使用SmartCard調(diào)節(jié)環(huán)境條件5至40°C
10至95%相對(duì)濕度
600至1100 hPa大氣壓力氣溶膠的顆粒大小為了均勻沉積在下部肺的中心和傳導(dǎo)氣道中，以便防止藥物組合物在口咽中的高損失以及在下部肺中的損失，治療霧化系統(tǒng)提供了具有最佳顆粒大小的氣溶膠。該系統(tǒng)提供具有霧化顆粒大小的氣溶膠，其與氣管和支氣管的大小基本上一致。 靶向氣管和支氣管的合適粒徑在3和8微米之間。大于3Mm的顆粒選擇性地沉積在更靠中心和上部肺中，也就是支氣管和氣管，但如果沒有控制這種沉積的條件，它們還可以沉積在口腔和咽喉中，即口咽區(qū)域。通過控制呼吸型式和通過膠團(tuán)(bolus)氣溶膠形式輸送藥物，該霧化系統(tǒng)提供了限制藥物沉積在口咽區(qū)域的條件。因此，該方法提供了顆粒大小限于在3和SMffl MMAD之間的氣溶膠，同時(shí)幾何標(biāo)準(zhǔn)偏差(GSD)小于2. 5，優(yōu)選⑶S為大約1. 6。此外，支氣管或氣管的收縮、氣道壁的浮腫、粘液、唾液或下部肺的支氣管收縮導(dǎo)致氣道直徑狹窄，并因此會(huì)使吸入的氣溶膠主要沉積在口咽區(qū)域，而不是中心和傳導(dǎo)氣道中。這種現(xiàn)象常常在嚴(yán)重病癥期間或在病情加重期間的肺病患者中觀察到，此時(shí)，由于收縮、感染和炎癥，氣道阻塞常常提高。因此，重要的是，應(yīng)該保證用吸入療法治療肺病嚴(yán)格地靶向問題出現(xiàn)和需要治療的區(qū)域。3.在超壓條件下遞送氣溶膠正如上面已經(jīng)討論的那樣，在沒有任何增強(qiáng)的情況下，用氣溶膠遞送留族化合物/甲基黃嘌呤組合物，導(dǎo)致藥物浪費(fèi)和這種遞送的低效率，以及藥物沉積到口咽區(qū)域中。本方法通過在輕微或中度超壓下遞送包含藥物的氣溶膠而提供了這種增強(qiáng)。這種輕微超壓在患有 COPD及具有呼吸削弱的其它肺疾病(例如嚴(yán)重的哮喘，CF)中是尤其重要的。該系統(tǒng)提供了在不高于30毫巴的超壓下遞送包含留族化合物/甲基黃嘌呤組合物的氣溶膠的裝置。這種輕微至中度超壓使氣溶膠被主動(dòng)加力進(jìn)入肺的中心和傳導(dǎo)氣道中而不導(dǎo)致對(duì)肺的損害，甚至當(dāng)肺已被損傷的時(shí)候也是如此。用AKITA 壓縮機(jī)可以獲得這種超壓，該壓縮機(jī)可以有或者沒有連接AKITA 霧化器的泵裝置，其中，這種裝置任選進(jìn)一步配備計(jì)時(shí)器，以便將超壓期間嚴(yán)格地限制于吸氣時(shí)間的一部分，此時(shí)，遞送留族化合物/甲基黃嘌呤組合物氣溶膠，此外，治療霧化系統(tǒng)具有在30毫巴時(shí)取消壓力的安全裝置。在一個(gè)實(shí)施方案中，超壓通過患者的吸氣時(shí)間的呼吸來啟動(dòng)。當(dāng)患者在超壓條件下吸氣時(shí)，患者的呼吸努力減少，患者能夠以更深的和更慢的呼吸型式進(jìn)行呼吸。當(dāng)與沒有超壓的自發(fā)吸入給藥相比時(shí)，會(huì)有極大的差別。按照治療方案預(yù)置和調(diào)節(jié)該超壓。在吸入期間，治療霧化系統(tǒng)提供至多30毫巴的超壓，在此超壓下給予氣溶膠。這種超壓可以使霧化藥物優(yōu)選沉積在下部肺的周圍氣道中，并且還防止了在呼氣期間移除氣溶膠，因?yàn)樵诤魵馄陂g，不施用超壓，患者由此在沒有任何空氣流或施用的壓力的情況下進(jìn)行正常呼氣。4.氣溶膠團(tuán)(bolus)技術(shù)治療霧化系統(tǒng)和其使用方法限定將一次呼吸分為兩個(gè)部分，也就是吸氣時(shí)間和呼氣時(shí)間，其中，在吸氣時(shí)間期間，使用氣溶膠團(tuán)(bolus)技術(shù)，以便將包含藥物的氣溶膠輸送至預(yù)定區(qū)域，在這種情況下，輸送至肺的中心和傳導(dǎo)氣道中，而在呼氣時(shí)間期間，從肺中呼出最少的藥物。在氣溶膠團(tuán)(bolus)技術(shù)的一些實(shí)施方案中，可以將吸氣時(shí)間進(jìn)一步分為子部分， 在此部分中，在遞送留族化合物/甲基黃嘌呤組合物氣溶膠的前后，遞送不含顆粒的空氣。5.遞送時(shí)間為了在肺中沉積相同的藥物數(shù)量，該系統(tǒng)提供了比常規(guī)霧化器更短的遞送時(shí)間。典型地，使用常規(guī)霧化器，以氣溶膠形式單獨(dú)地吸入遞送留族化合物或甲基黃嘌呤需要至少20 分鐘，并且導(dǎo)致僅僅沉積體積的大約五分之一至十分之一。本方法可以在小于10分鐘內(nèi)將兩種藥物組合起來以氣溶膠形式沉積到肺中，優(yōu)選小于四分鐘，以致于每一次治療遞送四至五倍更多的留族化合物/甲基黃嘌呤組合物。雖然使用其它常規(guī)霧化器通過吸入來遞送氣溶膠(具有限制的顆粒大小)形式的甾族化合物/甲基黃嘌呤組合物也許是可能的，但本文提供的按照本發(fā)明的方法、裝置和方案導(dǎo)致很顯著地改善留族化合物/甲基黃嘌呤藥物組合物在患者的中心和傳導(dǎo)肺中的遞送和沉積。藥物組合物沉積的效能比用常規(guī)霧化器所獲得的效能高四至五倍。III. 肺病治療的治療方案按照本發(fā)明，治療肺疾病的實(shí)際治療方案(AKITA 方案)由一些需要進(jìn)行的步驟組成?？刂坪粑褪降奈胂到y(tǒng)當(dāng)選擇AKITA 方案進(jìn)行治療時(shí)，給患者配備治療霧化系統(tǒng)，如下所述。將包含預(yù)定范圍的甾族化合物/甲基黃嘌呤組合物的大約1至大約5 mL預(yù)定體積的留族化合物/甲基黃嘌呤組合物填充到霧化器中。例如，將2 mL留族化合物/甲基黃嘌呤組合物以水懸浮液形式填充在霧化器中。霧化器直接與噴嘴相連接，噴嘴進(jìn)一步配備與壓縮機(jī)相連接的壓力傳感器。將吸入周期(吸氣時(shí)間)預(yù)置到使患者舒適的的型式，例如，從1至大約10秒的吸氣時(shí)間，優(yōu)選大約3-4秒。當(dāng)不預(yù)置吸氣時(shí)間時(shí)，患者固有的呼吸節(jié)奏控制吸氣時(shí)間。當(dāng)患者從噴嘴吸入時(shí)，壓力傳感器響應(yīng)并通過提供正超壓或開放吸氣閥門來開始吸入。霧化器或氣溶膠系統(tǒng)提供有至多最大30毫巴的壓縮空氣超壓，留族化合物/甲基黃嘌呤組合物被霧化，并以大約50-300 mL/sec的預(yù)選流量和用預(yù)選超壓以氣溶膠形式釋放。 超壓持續(xù)全部吸氣時(shí)間。當(dāng)吸氣時(shí)間預(yù)選為某一段時(shí)間時(shí)，在此階段的末期，因?yàn)樵谖鼩鈺r(shí)間的最后中斷了壓縮空氣供應(yīng)，超壓自動(dòng)終止或切斷。給呼氣指定周期之后，在整個(gè)吸入周期內(nèi)，優(yōu)選小于6分鐘，該過程重復(fù)地開啟和關(guān)斷。在吸入時(shí)間期間，優(yōu)選，將全部劑量霧化，僅僅少量的殘余物殘留在霧化器中?？梢赃B接霧化器的電子設(shè)備能記錄吸入過程、保存和劑量、時(shí)間、氣流和超壓有關(guān)的所有記錄，用于使治療進(jìn)一步最佳化。當(dāng)選擇這種遞送方法時(shí)，在吸氣時(shí)間期間，霧化的留族化合物/甲基黃嘌呤組合物在超壓下被推壓到下部肺的周圍氣道中。當(dāng)取消超壓和患者呼氣時(shí)，與沒有超壓的正常呼吸型式所發(fā)生的情況相比，被推壓進(jìn)中心肺中的藥物不容易排出，并且保留在那里，導(dǎo)致甾族化合物/甲基黃嘌呤組合物的顯著更高的沉積，因此，在肺的中心和傳導(dǎo)氣道中的抗炎作用更強(qiáng)。在呼氣時(shí)間期間，被呼出的少量甾族化合物/甲基黃嘌呤組合物是在吸氣時(shí)間的最后一刻存在于上部肺中的組合物數(shù)量。這種少量的某些部分可以沉積在口咽區(qū)域，但大部分藥物被呼出到口腔范圍以外。B.呼吸啟動(dòng)的治療方案治療COPD(及其它肺疾病)的第二個(gè)方法包括使用通過患者呼吸啟動(dòng)的霧化系統(tǒng)，并且包括使用呼吸啟動(dòng)的霧化器。通過調(diào)節(jié)裝置的霧化參數(shù)，并通過制定三分枝(prong)吸氣時(shí)間遞送，這種霧化器使霧化顆粒沉積到肺的特定區(qū)域中。使用呼吸啟動(dòng)的霧化器系統(tǒng)，上述預(yù)定數(shù)量和體積的留族化合物/甲基黃嘌呤組合物被填充到藥物柱中，藥物柱與包括噴嘴和肺量計(jì)的霧化器相連接。預(yù)定體積的霧化顆粒被遞送到患者吸氣的流動(dòng)通道中。預(yù)置吸入時(shí)間，使其包括三個(gè)預(yù)定周期。第一個(gè)預(yù)定時(shí)間周期用于將不含氣溶膠顆粒的空氣按照也已預(yù)置的流速遞送到肺中。第二個(gè)預(yù)定周期用按照也已預(yù)置的流速遞送預(yù)定體積的留族化合物/甲基黃嘌呤組合物的霧化顆粒。第三個(gè)預(yù)定周期用于遞送第二個(gè)預(yù)定時(shí)間周期的不含顆粒的空氣。任選，可以將第一個(gè)時(shí)間周期設(shè)置為零秒，意味著霧化立即開始，不用遞送不含顆粒的空氣。在吸入期間，指導(dǎo)患者開始吸入，在每次吸氣時(shí)間期間，重復(fù)三個(gè)(或兩個(gè))預(yù)定周期。在第二個(gè)不含顆粒的周期的最后，也就是說，在第二個(gè)預(yù)定周期之后，指導(dǎo)患者終止吸入，并進(jìn)行呼氣。將不含氣溶膠顆粒的空氣遞送到肺中(以預(yù)置流速范圍內(nèi)的流速)的第二個(gè)預(yù)定時(shí)間周期的理由是將霧化顆粒從上部氣道區(qū)域當(dāng)中移出。用這種方法，可以抽空上部氣道區(qū)域(口腔，咽喉，口咽和喉)中保留的氣溶膠粒子，并且在該區(qū)域中沉積的藥物減少。這會(huì)降低口咽沉積和苦味、咳嗽和支氣管痙攣。當(dāng)患者通過流動(dòng)通道吸入時(shí)，該方法另外包括檢測(cè)步驟，并且可以進(jìn)一步包括對(duì)患者的健康參數(shù)進(jìn)行測(cè)定和修改第一個(gè)、第二個(gè)和第三個(gè)預(yù)定時(shí)間周期和/或霧化顆粒的預(yù)定體積的步驟。該方法確定了給予第一次不含顆粒的空氣、給予可霧化吸入的留族化合物/甲基黃嘌呤組合物和給予第二次不含顆粒的空氣的最佳時(shí)間間隔，其中這三個(gè)時(shí)間間隔的累積時(shí)間與一個(gè)吸氣時(shí)間對(duì)應(yīng)。每個(gè)間隔的時(shí)間與大約1毫秒至大約10秒對(duì)應(yīng)，優(yōu)選大約200 毫秒至大約5秒，每個(gè)間隔可以相同或不同。流速是預(yù)先確定的固定流速，其中第一次預(yù)定的不含顆粒的空氣體積至多為大約 0. 15升，霧化顆粒的預(yù)定體積至多為大約3升，第二次預(yù)定的不含顆粒的空氣體積至多為大約0.5升。對(duì)該方法所使用的霧化器進(jìn)行配備，以便當(dāng)患者通過流動(dòng)通道吸入時(shí)進(jìn)行檢測(cè)， 并且在提供不含氣溶膠顆粒的空氣的第二個(gè)預(yù)定時(shí)間周期之后，防止流過流動(dòng)通道。IV. 裝置和其性能適合于實(shí)踐本發(fā)明的裝置必須具有某些性能，該性能必須符合遞送按照本發(fā)明的可吸入甾族化合物/甲基黃嘌呤組合物至中心和傳導(dǎo)氣道的標(biāo)準(zhǔn)。當(dāng)用常規(guī)霧化器遞送時(shí)，甲基黃嘌呤(例如茶堿和氨茶堿)的霧化是有問題的，并典型地導(dǎo)致咳嗽和支氣管痙攣(Thorax，40 176-179，1985)。只有使用振動(dòng)篩霧化器、產(chǎn)生單分散的顆粒大小、并且產(chǎn)生特定的氣流控制和控制患者的呼吸型式的新途徑，能夠使足夠的甲基黃嘌呤數(shù)量沉積到肺中。通過使用振動(dòng)篩霧化器(與利用AKITA 1和2所獲得的氣流控制相結(jié)合)，可以獲得具有1.6至2Mm的GSD (幾何標(biāo)準(zhǔn)偏差)的單分散粒徑。在組合物中，單分散的顆粒范圍以及受控的空氣流克服了吸入的甲基黃嘌呤的成問題的口咽副作用。另外，適合于實(shí)踐本發(fā)明的裝置是新的手持式呼吸和氣流控制裝置，其包括 AKITA 霧化器原理。這些裝置通常被小型化，以便能夠手持。這些裝置是，例如，F(xiàn)ox-POP , Medspray 和Telemag 手持霧化器，可從 Activaero GmbH, Gemiinden (Wohra)，Germany商購(gòu)或 艮'決可從該公司獲得，或目前正在開發(fā)。Fox-POP手持微型霧化器公開在美國(guó)申請(qǐng)kr. No. 12/183747 (2008年7月31日申請(qǐng)) 中，公布號(hào)2009/0056708，本文結(jié)合其全部作為參考。另一個(gè)合適的微型裝置是公開在WO 2006/094796中的Medspray，本文結(jié)合其全部作為參考。控制呼吸型式的裝置適合于實(shí)踐本發(fā)明的控制呼吸型式的裝置是包括壓縮機(jī)驅(qū)動(dòng)的噴射霧化器的吸入系統(tǒng)，其在吸氣階段期間控制患者的呼吸型式。對(duì)于需要將氣溶膠沉積到下部肺中的吸入療法，這種系統(tǒng)是高效的。在吸入期間，該系統(tǒng)控制呼吸次數(shù)、流速和吸氣體積。這種控制這三個(gè)參數(shù)的能力保證了給予患者正確的劑量。對(duì)于獨(dú)立的個(gè)性化的治療方案，該系統(tǒng)進(jìn)一步包括電子裝置。該治療方案包括參數(shù)，例如，個(gè)體的肺功能測(cè)定，最佳呼吸型式，保持或恢復(fù)患者肺活量(VC)所需要的藥物劑量，靜息狀態(tài)(resting)呼氣體積(ERV)和每一秒鐘用力呼氣容積(FEVl)。這些參數(shù)是個(gè)性化的，并且保存在個(gè)體電子記錄上，稱為智能卡。電子記錄不但保存治療方案的信息，并在治療期間將這種信息輸送至系統(tǒng)中，而且記錄和保存每次治療的信息，并顯示可能的誤差。智能卡系統(tǒng)可以保存一個(gè)以上的治療型式，并且完全加密。智能卡系統(tǒng)公開在共同待定美國(guó)專利申請(qǐng)2001/0037806 Al (2001年11月8日公開)中，本文結(jié)合其全部作為參考。相同或類似的霧化系統(tǒng)公開在美國(guó)專利6，606，989中，本文結(jié)合其全部作為參考，并且可從 Activaero GmbH, Gemunden (Wohra)，Germany 商購(gòu)，屬于商品名 AKITA 吸入系統(tǒng)。該吸入系統(tǒng)的類似但改進(jìn)的裝置進(jìn)一步包括環(huán)形的穿孔膜(作為中心元件)，可以通過壓電啟動(dòng)器將其設(shè)定為振動(dòng)狀態(tài)。該膜的振動(dòng)產(chǎn)生交變壓力，其迫使霧化溶液通過膜中孔的微陣列，由此形成具有限定顆粒大小的細(xì)氣溶膠。這種系統(tǒng)同樣配備電子裝置，包括上述的智能卡。這種系統(tǒng)可從Activaero GmbH，Gemiinden (Wohra)，Germany商購(gòu)，屬于商品名AKITA2 APIXNEB吸入系統(tǒng)?？梢杂糜趯?shí)踐本發(fā)明的另一種裝置(包括改進(jìn)的吸入系統(tǒng))是通過負(fù)啟動(dòng)壓力(利用壓力傳感器檢測(cè))啟動(dòng)的霧化器。這種霧化器包括壓縮機(jī)，其在吸入期間提供 12升/分鐘的恒定吸入流速，并且具有受控的流量、體積和霧化時(shí)間。智能卡設(shè)置包括吸入體積、每次呼吸的吸入時(shí)間、每一次呼吸的霧化時(shí)間。這種系統(tǒng)可從Activaero GmbH, Gemunden(Wohra)，Germany商購(gòu)，屬于商品名AKITA JET吸入系統(tǒng)。本發(fā)明可以方便地使用或經(jīng)改進(jìn)后使用的其它吸入裝置和系統(tǒng)公開在美國(guó)專利 6，401，710 BU6, 463, 929 BU6, 571, 791 B2、6, 681，762 Bl 和 7，077，125 B2 中，或在公開的申請(qǐng)2006/0201499 Al和2007/0006883 Al中，本文以其整體結(jié)合所有這些文獻(xiàn)作為參考。B.呼吸啟動(dòng)的霧化器裝置適合于實(shí)踐本發(fā)明的另一種類型的裝置是呼吸啟動(dòng)的霧化器。這種霧化器的特點(diǎn)在于被動(dòng)式的流量和主動(dòng)靈活的(active)體積控制。典型地，它包括單用途氣溶膠發(fā)生器和多用途控制裝置。該裝置由吸入器組成，吸入器與控制單元相連接。吸入器本身與霧化器連接，在霧化器中，使用氣溶膠發(fā)生器，將吸入的甲基黃嘌呤(例如茶堿和氨茶堿)與留族化合物的組合物霧化為具有大小主要在大約3至大約8μπι MMAD范圍的預(yù)定顆粒。霧化器的填充體積大約為2-4 ml。該氣溶膠發(fā)生器通過壓力檢測(cè)來啟動(dòng)，并且只在吸入階段期間啟動(dòng)，此時(shí)患者吸入霧化的甲基黃嘌呤/留族化合物組合物。壓力檢測(cè)是用電子儀器控制的。這種裝置進(jìn)一步配備下列裝置能夠給予不含顆粒的空氣的裝置，能夠給予已霧化可吸入的甲基黃嘌呤/留族化合物組合物的裝置和能夠第二次給予不含顆粒的空氣的裝置，每個(gè)針對(duì)預(yù)選的時(shí)間和體積，其中這三個(gè)時(shí)間間隔的累積時(shí)間與一次吸入時(shí)間對(duì)應(yīng)。 每個(gè)間隔的時(shí)間與大約1毫秒至大約10秒對(duì)應(yīng)，優(yōu)選大約200毫秒至大約5秒。該吸入器具有累計(jì)流速和體積，在大約10毫巴或更低的壓力下，限于大約15升/ 分鐘的流速。當(dāng)噴嘴處的負(fù)壓低于5毫巴時(shí)，利用機(jī)械閥門限制流速。機(jī)械閥門通過調(diào)節(jié)切面面積來調(diào)節(jié)流量速。將該裝置預(yù)置到每一次呼吸的體積。將一次呼吸設(shè)置為出現(xiàn)一次吸入和一次呼氣時(shí)的時(shí)間。每個(gè)吸入時(shí)間之后，阻斷吸入流，并進(jìn)行呼氣。在下一個(gè)呼吸期間，再次恢復(fù)吸入流進(jìn)行下一個(gè)吸入時(shí)間。這種裝置具有各種電子元件，使它的預(yù)編程序和個(gè)性化滿足個(gè)體哮喘患者的需要。針對(duì)其使用的改進(jìn)裝置和方法公開在美國(guó)申請(qǐng)系列12/204,037中，本文結(jié)合其全部作為參考。V.治療肺疾病的優(yōu)點(diǎn)按照本發(fā)明的肺疾病(例如慢性肺病，哮喘，囊性纖維化和突發(fā)性的肺病)的治療方法提供了優(yōu)于現(xiàn)行可用治療方法的一些優(yōu)點(diǎn)。與現(xiàn)行可用的常規(guī)治療方法相比，按照本發(fā)明的肺疾病的治療方法在組合給藥的效能方面提供了顯著改善，第一，用一次霧化遞送兩種藥物的組合物，第二，用較短的霧化時(shí)間將四至五倍更多的這種組合物遞送到患者肺中，第三，消除了先前遞送這兩種藥物時(shí)所觀察到的次級(jí)副作用。按照本發(fā)明的肺疾病的治療方法可以將高劑量的甲基黃嘌呤/留族化合物組合物沉積在患者肺的中心和傳導(dǎo)氣道中，同時(shí)降低口咽副作用，這是由于藥物組合物的霧化顆粒由于緩慢和受調(diào)節(jié)的呼吸型式而靶向和選擇性地沉積到靶向氣道中。為了將藥物均勻沉積在肺的中心和傳導(dǎo)氣道中，以便防止藥物在口咽、喉和口腔中的高損失，該方法進(jìn)一步提供了具有最佳顆粒大小的氣溶膠。該方法進(jìn)一步降低了先前用常規(guī)霧化器(例如，Pari噴射霧化器)時(shí)所看到的沉積變動(dòng)性。按照本發(fā)明的治療肺疾病的方法還提供了下列在輕微或中度受控超壓下，在吸入期間，給予氣溶膠，優(yōu)選將霧化藥物沉積到肺的中心和傳導(dǎo)氣道中，并防止在呼氣階段期間呼出氣溶膠。兩種藥物或前體藥物的組合物屏蔽了甲基黃嘌呤和留族化合物的藥理學(xué)性能，由此消除或極大地降低了咳嗽、支氣管痙攣、言語障礙及其它口咽腔的副作用。該組合物還屏蔽了甲基黃嘌呤活性，使系統(tǒng)心血管和中樞緊張副作用的機(jī)會(huì)最小化。實(shí)用性本發(fā)明的化合物可有效用于治療肺炎癥和支氣管收縮。這些治療的目標(biāo)是克服肺疾病所形成的留族化合物耐受性。在所有肺病的治療中，吸入的留族化合物不是與它們?cè)谥委熛幸粯拥挠行?，因此，茶堿及其它甲基黃嘌呤對(duì)這種留族化合物耐受性的逆轉(zhuǎn)作用需要直接在肺中施加影響。留族化合物和甲基黃嘌呤(尤其是茶堿)的組合物，兩者濃度比目前使用的濃度小很多，提供了方法或克服這種在肺疾病中觀察到的對(duì)留族化合物治療的抗性。以氣溶膠形式并以有效濃度將留族化合物/甲基黃嘌呤或其前體藥物的這種少量體積、高濃度可氣溶膠化制劑遞送至患有輕微至嚴(yán)重C0PD、吸煙哮喘、慢性支氣管炎、囊性纖維化和特發(fā)性肺纖維化的患者的呼吸道中?？梢詫⒘糇寤衔锱c甲基黃嘌呤的組合物有利地配制為固體劑量制劑，其是穩(wěn)定的、容易生產(chǎn)的，對(duì)于商業(yè)分銷來說具有合適的保存期限，并且很經(jīng)濟(jì)合算。實(shí)施例1
用于治療COPD患者的吸入式茶堿/氟替卡松組合物溶液該實(shí)施例用可吸入茶堿(7.5 mg/mL，2mL，加上氟替卡松500 ug，BID)描述了臨床試驗(yàn)對(duì)于患有COPD的患者的治療，相對(duì)于單獨(dú)的氟替卡松500 ug(2 mL, BID)、相對(duì)于安慰劑(BID)。該臨床試驗(yàn)是在雙盲、三臂、安慰劑對(duì)照的研究中、在患有COPD的患者中進(jìn)行的。對(duì)于該試驗(yàn)，相對(duì)于氟替卡松500 ug(單獨(dú)，2 mL)，相對(duì)于安慰劑O mL等滲鹽水)，通過AKITA-F0X電子霧化器(帶有氣流調(diào)節(jié))遞送可吸入茶堿(7. 5 mg/mL，加上氟替卡松500 ug, 2 mL)。所有的吸入療法每天給予兩次(BID)。按GOLD納入標(biāo)準(zhǔn)登記COPD患者(相同數(shù)量的女性和男性，18至65歲，具有FEVl 40-80%)，隨機(jī)分為三個(gè)組，每天用兩個(gè)劑量治療，治療四周。在3-4分鐘治療時(shí)間內(nèi)給予2 ml的全部單一劑量。通過在臨近給予第一個(gè)劑量的氣溶膠之前和給予完畢后30分鐘測(cè)定肺量，評(píng)價(jià)氣道發(fā)炎和急性支氣管痙攣。在30分鐘肺量試驗(yàn)中，如果一秒鐘用力呼出體積(FEVl)的減少超過20%，認(rèn)為是支氣管痙攣的證據(jù)。在進(jìn)行FEV1、FVC和6分鐘行走距離和生活質(zhì)量問卷(St. George's問卷)的研究中，所有患者試驗(yàn)14和28天。安全終點(diǎn)是FEV1、茶堿的系統(tǒng)(血液)和尿水平、味道、GI癥狀、其它不利的狀況。效能終點(diǎn)是肺功能(FEVl)，第一個(gè)劑量之后兩個(gè)小時(shí)測(cè)定，和在14和28天時(shí)測(cè)定；呼出的NO(FeNO)變化表示為提高的百分比(與基線相比)。在與安慰劑相比的茶堿/ 氟替卡松組合物(主要效能分析)以及與安慰劑相比的單獨(dú)氟替卡松之間，比較6分鐘行走試驗(yàn)以及FEVl兩者的平均變化。實(shí)施例2
按照實(shí)施例1制備甲基黃嘌呤/甾族化合物組合物。將AKITA 霧化器(AKITA-F0X裝置)與氣流控制或觸發(fā)的釋放裝置連接。如果其它霧化器能夠滿足本發(fā)明的需要，它也可以使用。因?yàn)锳KITA-F0X裝置的穩(wěn)定性、變化更小的沉積變動(dòng)性，所以優(yōu)選AKITA-F0X裝置。
使用能夠減緩呼吸型式和給予所述組合物氣溶膠團(tuán)(bolus)的所述霧化器和霧化方案，將甲基黃嘌呤/留族化合物組合物或留族化合物/甲基黃嘌呤前體藥物組合物霧化。 測(cè)定從制劑釋放到肺和血漿中的甲基黃嘌呤和留族化合物的數(shù)量。
權(quán)利要求
1.治療肺疾病的方法，包括下列步驟制備包含甲基黃嘌呤和局部留族化合物的藥物組合物、甲基黃嘌呤前體藥物和留族化合物的藥物組合物，或單獨(dú)的甲基黃嘌呤的懸浮液，其中所述懸浮液包含大約0. 1 mg至大約2 mg的所述甾族化合物和大約25至大約50 mg的所述甲基黃嘌呤，它們?nèi)芙庠诖蠹s1 至大約3 mL溶劑中；將所述懸浮液霧化為氣溶膠，該氣溶膠具有在大約3和大約SMffl MMAD之間的顆粒大使用霧化系統(tǒng)給予需要?dú)馊苣z的患者所述氣溶膠，霧化系統(tǒng)包括電子或噴射霧化器、 壓縮機(jī)和電子控制裝置，按照一個(gè)治療方案，用于控制空氣流速、患者的呼吸型式和氣溶膠團(tuán)(bolus)形式的氣溶膠的遞送，所述治療方案在受控條件下使用30毫巴或更小的超壓，提供了緩慢和受控的患者呼吸型式、提供了空氣或氣溶膠的控制流速、提供了氣溶膠團(tuán) (bolus)藥物遞送、并提供了主要遞送到傳導(dǎo)和中心氣道中具有大約60%至大約70%效能的所述氣溶膠的遞送；和按照所述方案，將所述藥物組合物主要遞送到患者的傳導(dǎo)和中心氣道中，具有至少60% 的效能使所述氣霧劑沉積在傳導(dǎo)和中心氣道中，其中，所述治療導(dǎo)致肺功能的改善，這種改善是通過FEVl測(cè)定的，并且降低了口咽的沉積和降低了甲基黃嘌呤或甾族化合物副作用。
2.權(quán)利要求1的方法，其中所述肺病是慢性阻塞性肺病，哮喘，留族化合物依賴性哮喘，吸煙者或經(jīng)受被動(dòng)吸煙患者中的哮喘，囊性纖維化，特發(fā)性肺纖維化或肺高動(dòng)脈壓。
3.權(quán)利要求2的方法，其中甲基黃嘌呤選自茶堿，氨茶堿，恩丙茶堿(enprophylline)， 硫噴妥鈉羥乙茶堿(pentoxyphylline)，二羥丙茶堿和磷酸二酯酶抑制劑。
4.權(quán)利要求3的方法，其中所述留族化合物選自脫氫可的松，氟替卡松，倍氯米松，布替耐德(budenoside)，莫美他松和環(huán)索奈德。
5.權(quán)利要求4的方法，其中所述組合物包含大約0.1mg至大約2 mg所述留族化合物和大約25至大約50 mg所述甲基黃嘌呤，以組合物形式，溶解在大約1至大約3 ml溶劑中， 其中對(duì)于每個(gè)治療來說，包含至少0. 1 mg甾族化合物和2至15 mg甲基黃嘌呤的至少1 mL 溶劑沉積在傳導(dǎo)和中心肺中。
6.權(quán)利要求1的方法，其中所述霧化器是噴射霧化裝置。
7.權(quán)利要求1的方法，其中所述霧化器是電子霧化器。
8.權(quán)利要求7的方法，其中所述電子霧化器進(jìn)一步包括振動(dòng)篩或振動(dòng)膜。
9.權(quán)利要求1的方法，其中在小于15分鐘內(nèi)完成所述治療。
10.權(quán)利要求1的方法，其中至少90%的所述顆粒具有在3和8MmMMAD之間的大小， GDS在1.6和2. 25之間。
11.權(quán)利要求1的方法，其中在受控條件下、用大約10至大約20毫巴的超壓將所述氣溶膠主要給予到傳導(dǎo)和中心氣道中，控制條件包括緩慢吸入呼吸型式與氣溶膠團(tuán)(bolus) 遞送相結(jié)合，并且其中這種遞送導(dǎo)致至少1 ml霧化懸浮液的沉積。
12.權(quán)利要求11的方法，其中甲基黃嘌呤是茶堿，其中茶堿的額定劑量在大約3和大約 50 mg之間，其中至少0. 1 mg甾族化合物和至少2 mg茶堿沉積在傳導(dǎo)和中心氣道中。
13.權(quán)利要求12的方法，其中每天給予一次或兩次所述治療。
14.權(quán)利要求13的方法，其中在四和十分鐘之間完成所述治療。
15.權(quán)利要求14的方法，其中在包括三個(gè)預(yù)定周期的吸氣時(shí)間期間給予所述氣溶膠， 其中第一個(gè)周期持續(xù)大約1毫秒至大約1秒，以預(yù)置流速和預(yù)置體積給予不含霧化顆粒的空氣；其中第二個(gè)周期持續(xù)大約0. 1至大約7秒，以預(yù)置流速和預(yù)置體積給予霧化的藥物組合物；其中第三個(gè)周期持續(xù)大約1毫秒至大約10秒，以預(yù)置流速和預(yù)置體積給予不含霧化顆粒的空氣；其中，第三個(gè)周期之后，指導(dǎo)患者終止吸入，并呼氣； 其中，重復(fù)所述方案大約4至大約15分鐘。
16.權(quán)利要求15的方法，其中所述預(yù)置流速是吸氣流速，并且等于或低于20升/分鐘。
17.權(quán)利要求16的方法，其中，在第一個(gè)周期給予的所述不含霧化顆粒的空氣是以小于150 ml的預(yù)置體積、用大約0. 5秒時(shí)間給予的。
18.權(quán)利要求17的方法，其中，在第二個(gè)周期給予的所述氣溶膠是以大約200至大約 2000 ml的體積或用1至大約7秒的預(yù)定時(shí)間給予的。
19.權(quán)利要求18的方法，其中，在第三個(gè)周期給予的所述不含霧化顆粒的空氣是以大約200至大約500 ml的預(yù)置體積、用大約0. 3至大約3秒時(shí)間給予的。
20.權(quán)利要求19的方法，其中，在包括三個(gè)預(yù)定周期的吸氣時(shí)間期間給予的所述氣溶膠是利用呼吸啟動(dòng)的霧化器產(chǎn)生的。
21.權(quán)利要求1的方法，其中所述霧化器是手持霧化器。
22.權(quán)利要求1的方法，其中所述藥物組合物包含甲基黃嘌呤前體藥物。
全文摘要
治療患者肺疾病的方法，該方法提供甲基黃嘌呤和局部甾族化合物(topicalsteroid)的霧化組合物，并給予到患者的傳導(dǎo)和中心氣道中。該方法使用特異性治療方案和提供氣溶膠的霧化系統(tǒng)，該氣溶膠具有預(yù)定的質(zhì)量中位數(shù)氣動(dòng)粒徑(MMAD)的顆粒，用超壓并在控制條件下遞送至傳導(dǎo)和中心肺部。
文檔編號(hào)A61P11/00GK102186458SQ200980140698
公開日2011年9月14日 申請(qǐng)日期2009年9月30日 優(yōu)先權(quán)日2008年10月14日
發(fā)明者霍夫曼 T. 申請(qǐng)人:艾克蒂維羅有限責(zé)任公司