專利名稱：吲唑衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及具有β 3腎上腺素受體刺激作用的新型的吲唑衍生物、含有該吲唑衍生物的藥物組合物、以及它們的用途。
背景技術(shù)：
已知去甲腎上腺素和腎上腺素在生物體內(nèi)作為神經(jīng)傳遞物質(zhì)和激素對于神經(jīng)或者平滑肌等顯示出各種各樣的作用。因此，與該神經(jīng)傳遞物質(zhì)/激素偶聯(lián)并產(chǎn)生應(yīng)答的腎上腺素受體在各種治療上被認(rèn)為是重要的藥物的靶標(biāo)分子。腎上腺素受體屬于G蛋白偶聯(lián)受體家族，被分類為三個亞家族，即α 1、α 2和β 腎上腺素受體。即，已知腎上腺素受體亞家族均因去甲腎上腺素和腎上腺素的偶聯(lián)而激活， 之后利用不同的細(xì)胞內(nèi)信息傳遞路徑，并且有文獻(xiàn)暗示了鈣離子的增加由α 1腎上腺素受體引起，腺苷酸環(huán)化酶的抑制由α 2腎上腺素受體引起，另外腺苷酸環(huán)化酶的刺激主要由 β腎上腺素受體引起(例如，參見非專利文獻(xiàn)1)。因此，與上述亞家族的活化相關(guān)的生理作用也不同，例如，β腎上腺素受體亞家族被進(jìn)一步分類為β 1、β 2、β 3這三個亞型，其中已知β 1腎上腺素受體刺激作用為引起心率的增加，β 2腎上腺素受體刺激作用為引起平滑肌組織的舒張，特別是在舒張血管平滑肌的情況下引起血壓的降低。另外，有文獻(xiàn)報道β 3腎上腺素受體存在于脂肪細(xì)胞、腦、膽囊、前列腺、腸道等， 因此認(rèn)為β 3腎上腺素受體刺激作用作為糖尿病、肥胖癥、高脂血癥、抑郁癥、膽結(jié)石、膽管運(yùn)動亢進(jìn)引起的疾病、或消化道功能亢進(jìn)引起的疾病、或者伴隨著淚液的減少的疾病等的預(yù)防和治療藥有用(例如，參見非專利文獻(xiàn)2 9、專利文獻(xiàn)1、2)。此外，在膀胱平滑肌也發(fā)現(xiàn)了 β 3腎上腺素受體，這也表明由于β 3腎上腺素受體刺激而使膀胱平滑肌舒張(例如，參見非專利文獻(xiàn)10、11)，因此可以期待β 3腎上腺素受體激動劑作為膀胱過動癥中的頻尿或尿失禁的預(yù)防、治療藥有用。另一方面，關(guān)于作為其他腎上腺素受體亞家族的α 1腎上腺素受體，有文獻(xiàn)報道了其在大鼠的輸精管、頜下腺、腎臟、脾臟、肝臟和大動脈、以及前列腺和尿道等中表達(dá)，該受體的某種選擇性拮抗劑也被用于良性前列腺肥大的治療(例如，參見非專利文獻(xiàn)1、非專利文獻(xiàn)13)。與此相對，已知α 1腎上腺素受體的激動劑(例如苯腎上腺素、甲氧胺、間羥胺、米多君等)通過末梢組織的血管收縮而使血壓上升，被作為升壓劑使用(例如，參見非專利文獻(xiàn)12)。另外，非專利文獻(xiàn)12還記載了 α 1腎上腺素受體的亞型的選擇性激活與尿失禁的關(guān)系。即α 1腎上腺素受體進(jìn)一步被分類為α ΙΑ、α IB、α ID等亞型，期待針對其中的α IA 亞型的選擇性激動劑能夠介由膀胱頸部或尿道平滑肌的收縮作用而用于腹部壓迫性尿失禁的治療或預(yù)防。由以上內(nèi)容可知，在將與腎上腺素受體偶聯(lián)的激動劑或拮抗劑根據(jù)目的用于特定的疾病的治療時，通常優(yōu)選同時考慮對于該藥物的受體亞家族、進(jìn)而其中的亞型的選擇性。尤其是，在打算將β腎上腺素受體的激動劑用于糖尿病、肥胖癥、高脂血癥、抑郁癥、膽結(jié)石、膽管運(yùn)動亢進(jìn)引起的疾病、消化道功能亢進(jìn)引起的疾病、膀胱過動癥中的頻尿和尿失禁、或者伴隨著淚液的減少的疾病的治療時，通常選擇對于其中的β 3腎上腺素受體亞型選擇性高的激動劑。即，如上所述，針對β 1和β 2腎上腺素受體亞型的刺激有時也會被判斷成可能會引起某些患者出現(xiàn)不希望的心率增加或血壓降低。同樣地，對于某些患者，優(yōu)選將針對其他亞家族的α 1腎上腺素受體的刺激也考慮成對末梢組織的血管等產(chǎn)生本來所不希望出現(xiàn)的附帶生理作用的主要原因。專利文獻(xiàn)3 5中記載了具有β 3腎上腺素受體刺激作用的特定的化合物[下述通式(4) (6)]，但所有的現(xiàn)有文獻(xiàn)均未公開本發(fā)明的化合物。專利文獻(xiàn)3所述的通式(4)
(4)專利文獻(xiàn)4所述的通式(5)專利文獻(xiàn)5所述的通式(6)
R1
(6)另外，專利文獻(xiàn)3 5也沒有公開有關(guān)與α 1腎上腺素受體刺激相進(jìn)行比較的β 3 腎上腺素受體的選擇性的刺激的內(nèi)容?，F(xiàn)有技術(shù)文獻(xiàn)非專利文獻(xiàn)非專利文獻(xiàn)1 :Eur. J. Phamaco 1.，Vol. 375，pp261_276，1999非專利文獻(xiàn)2 =Nature, Vol. 309，pp. 163-165，1984非專利文獻(xiàn) 3 :Int. J. Obes. Relat. Metab. Disord.，Vol. 20，pp. 191—199，1996非專利文獻(xiàn) 4 =Drug Development Research, Vol. 32，pp. 69—76，1994非專利文獻(xiàn)5 :J. Clin. Invest.，Vol. 101，pp. 2387-2393，1998
非專利文獻(xiàn)6 :Eur. J. Phamaco 1.，Vol. 289，pp. 223-228，1995非專利文獻(xiàn) 7 =Drugs of the Future, Vol. 18，No. 6，pp. 529-549，1993非專利文獻(xiàn)8 =Phamacology, Vol. 51，pp288_297，1995非專利文獻(xiàn) 9 =Brain Res. Mol. Brain Res.，Vol. 29，No. 2，pp. 369—375，1995非專利文獻(xiàn)10 J. Urinol.，Vol. 161，pp. 680-685，1999非專利文獻(xiàn)11 J. Pharmacol. Exp. Ther.，Vol. 288，pp. 1367-1373，1999非專利文獻(xiàn) 12 =Current Topics in Medicinal Chemistry, Vol. 7，pp. 135—145， 2007非專利文獻(xiàn)13 :Br. J. Pharmacol.，Vol. 147，pp. S88-S119，2006專利文獻(xiàn)專利文獻(xiàn)1 國際公開號W099/31045號小冊子專利文獻(xiàn)2 國際公開號W02007/(^6630號小冊子專利文獻(xiàn)3 國際公開號第W097/25311號小冊子專利文獻(xiàn)4 國際公開號第W001/83451號小冊子專利文獻(xiàn)5 國際公開號第W003/035620號小冊子
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種選擇性刺激β 3腎上腺素受體的藥物，特別是提供一種與針對α 1腎上腺素受體的情況相比能夠優(yōu)先刺激β 3腎上腺素受體的藥物(本說明書中，也稱為“ β 3/α 1腎上腺素受體選擇性激動劑”)。該藥物能夠?qū)⑴cα 1腎上腺素受體刺激所伴隨的不希望的生理作用的表達(dá)變得極小，同時能夠用于糖尿病、肥胖癥、高脂血癥、 抑郁癥、膽結(jié)石、膽管運(yùn)動亢進(jìn)引起的疾病、消化道功能亢進(jìn)引起的疾病、間質(zhì)性膀胱炎、膀胱過動癥、尿失禁、或者伴隨著淚液的減少的疾病等的治療和預(yù)防。我們發(fā)現(xiàn)，具有某種特定結(jié)構(gòu)的化合物能夠與針對α 1腎上腺素受體的情況相比優(yōu)先刺激β 3腎上腺素受體。因此，該化合物能夠作為本發(fā)明的β 3/α 1腎上腺素受體選擇性激動劑使用。即，本發(fā)明涉及以下方案?！?〕下述通式(A-I)表示的化合物或其鹽。
權(quán)利要求
1.-種化合物或其鹽，該化合物以下述通式(A-I)表示，
2. 一種化合物或其鹽，該化合物以下述通式(1)表示，
3.如權(quán)利要求1所述的化合物或其鹽，其中，G1為-0CHF2、鹵素原子、環(huán)丙基、環(huán)丁基，G2 為甲基、乙基、正丙基、異丙基、異丁基、仲丁基、芐基或苯基，G3為氫原子、氟原子或氯原子； 但是，排除G1為鹵素原子時G2為甲基且G3為氫原子或鹵素原子的化合物、以及G1為-OCHF2 時G2為甲基且G3為氫原子的化合物。
4.如權(quán)利要求1所述的化合物或其鹽，其中，G1為-CH(Me)OMe、環(huán)丙基或環(huán)丁基。
5.如權(quán)利要求2所述的化合物或其鹽，其中，R1為-CH(Me)OMe、環(huán)丙基或環(huán)丁基。
6.如權(quán)利要求1所述的化合物或其鹽，其中，*表示的手性碳的空間構(gòu)型為(R)構(gòu)型。
7.如權(quán)利要求2所述的化合物或其鹽，其中，*表示的手性碳的空間構(gòu)型為(R)構(gòu)型。
8.如權(quán)利要求3所述的化合物或其鹽，其中，*表示的手性碳的空間構(gòu)型為(R)構(gòu)型。
9.一種化合物或其鹽，該化合物選自以下物質(zhì)組成的組(R)-N-(3-(2-(3-(1-甲氧基乙基)吲唑-6-基氧基)乙基氨基)-1-羥基乙基)苯基)甲基磺酰胺；(R)-N-(3-(2-(3-環(huán)丙基吲唑-6-基氧基)乙基氨基)-1-羥基乙基)苯基)甲基磺酰胺；(R)-N-(3-(2-(3-環(huán)丁基吲唑-6-基氧基)乙基氨基)-1-羥基乙基)苯基)甲基磺酰胺；(R) -N- (5- (2- (2- (3-環(huán)丙基吲唑-6-基氧基)乙基氨基)羥基乙基)_2_氟苯基) 甲基磺酰胺；(R)-N-(2-氯-5-(2-(3-環(huán)丙基吲唑-6-基氧基)乙基氨基)羥基乙基)苯基) 甲基磺酰胺；(R)-N-(2-氯-5-(2-(3-環(huán)丁基吲唑-6-基氧基)乙基氨基)羥基乙基)苯基) 甲基磺酰胺；和(R) -N- (2-氯-5- (2- (2- (3- ( 二氟甲氧基)-吲唑-6-基氧基)乙基氨基)羥基乙基)苯基)甲基磺酰胺。
10.一種化合物或其鹽，該化合物選自以下物質(zhì)組成的組(R)-N-(3-(2-(3-(1-甲氧基乙基)吲唑-6-基氧基)乙基氨基)-1-羥基乙基)苯基)甲基磺酰胺；(R)-N-(3-(2-(3-環(huán)丙基吲唑-6-基氧基)乙基氨基)-1-羥基乙基)苯基)甲基磺酰胺；和(R)-N-(3-(2-(3-環(huán)丁基吲唑-6-基氧基)乙基氨基)-1-羥基乙基)苯基)甲基磺酰胺。
11.一種β 3腎上腺素受體激動劑，其含有權(quán)利要求1 10中任一項(xiàng)所述的化合物或其鹽作為有效成分。
12.—種藥物，其含有權(quán)利要求1 10中任一項(xiàng)所述的化合物或其鹽作為有效成分。
13.如權(quán)利要求12所述的藥物，其中，該藥物為膀胱過動癥以及尿失禁的預(yù)防和/或治療劑。
14.一種在患者的生物體內(nèi)使β 3腎上腺素受體激動的方法，其特征在于，以權(quán)利要求 1 10中任一項(xiàng)所述的化合物或其鹽對需要預(yù)防和/或治療膀胱過動癥以及尿失禁的患者進(jìn)行給藥。
15.一種膀胱過動癥以及尿失禁的預(yù)防和/或治療方法，其特征在于，以有效量的權(quán)利要求1 10中任一項(xiàng)所述的化合物或其鹽對患者進(jìn)行給藥。
16.一種尿失禁的預(yù)防和/或治療方法，其特征在于，以有效量的權(quán)利要求1 10中任一項(xiàng)所述的化合物或其鹽對患者進(jìn)行給藥。
17.一種化合物或其鹽，該化合物以下述通式(Α-4)表示，
18. 一種化合物或其鹽，該化合物以下述通式C3)表示，
19.如權(quán)利要求17所述的化合物或其鹽，其中，J1為-CH(Me)0Me、-0CHF2、氯原子、環(huán)丙基或環(huán)丁基，J2為氫原子、叔丁氧基羰基、芐基或四氫吡喃基，J3為氫原子、芐基或叔丁基二苯基甲硅烷基。
20.如權(quán)利要求18所述的化合物或其鹽，其中，R1為-CH(Me)0Me、環(huán)丙基或環(huán)丁基，P1表示氫原子、叔丁氧基羰基、芐基或四氫吡喃基，P2表示氫原子、芐基或叔丁基二苯基甲硅焼基。
21.一種化合物或其鹽，該化合物選自以下物質(zhì)組成的組 1-芐基-3-環(huán)丙基吲唑-6-醇；3-環(huán)丙基吲唑-6-醇；6-(叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)-3-環(huán)丙基吲唑；6_(叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)-3-環(huán)丙基吲唑-1-甲酸叔丁酯；6-羥基-3-環(huán)丙基吲唑-1-甲酸叔丁酯； 1-芐基-3-環(huán)丁基吲唑-6-醇； 3-環(huán)丁基吲唑-6-醇；6-(叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)-3-環(huán)丁基吲唑；6_(叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)-3-環(huán)丁基吲唑-1-甲酸叔丁酯；6-羥基-3-環(huán)丁基吲唑-1-甲酸叔丁酯；6-(芐氧基)-3-(1-甲氧基乙基)-1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-吲唑；3-(1-甲氧基乙基)-1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-吲唑-6-醇；6-(芐氧基)-3- ( 二氟甲氧基)-吲唑-1-甲酸叔丁酯；3-( 二氟甲氧基)-6-羥基吲唑-1-甲酸叔丁酯；6-(叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)-3-氯吲唑；6_(叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)-3-氯吲唑-1-甲酸叔丁酯；和3-氯-6-羥基吲唑-1-甲酸叔丁酯。
22. 一種化合物或其鹽，該化合物選自以下物質(zhì)組成的組1-芐基-3-環(huán)丙基吲唑-6-醇；3-環(huán)丙基吲唑-6-醇；6-(叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)-3-環(huán)丙基吲唑；6_(叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)-3-環(huán)丙基吲唑-1-甲酸叔丁酯；6-羥基-3-環(huán)丙基吲唑-1-甲酸叔丁酯；1-芐基-3-環(huán)丁基吲唑-6-醇；3-環(huán)丁基吲唑-6-醇；6-(叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)-3-環(huán)丁基吲唑；6_(叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)-3-環(huán)丁基吲唑-1-甲酸叔丁酯；6-羥基-3-環(huán)丁基吲唑-1-甲酸叔丁酯；6-(芐氧基)-3-(1-甲氧基乙基)-1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-吲唑；和 3-(1-甲氧基乙基)-1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-吲唑-6-醇。
全文摘要
本發(fā)明提供下述通式(A-1)和通式(1)表示的化合物或其鹽。通式(A-1)和通式(1)的化合物或其鹽具有β3腎上腺素受體激動劑作用，因此作為糖尿病、肥胖癥、高脂血癥、抑郁癥、膽結(jié)石、膽管運(yùn)動亢進(jìn)引起的疾病、消化道功能亢進(jìn)引起的疾病、間質(zhì)性膀胱炎、膀胱過動癥或尿失禁等的治療和預(yù)防劑；或者對于伴隨著淚液的減少的疾病的治療和預(yù)防劑是有用的。
文檔編號A61P13/10GK102171191SQ20098013901
公開日2011年8月31日 申請日期2009年9月29日 優(yōu)先權(quán)日2008年10月9日
發(fā)明者中野誠志, 和田康弘, 森本晃史 申請人:旭化成制藥株式會社