專利名稱：4-氨基-3-(咪唑基)-吡唑并[3,4-b]嘧啶的制作方法
4-氨基-3-(咪唑基)-吡唑并[3，4-b]嘧啶相關(guān)申請的交叉引用本申請要求2008年9月11日提交的美國序列號的優(yōu)先權(quán)61/096，191，該申請的內(nèi)容通過引用納入本文。對于在聯(lián)邦資助研發(fā)下所作出發(fā)明的權(quán)利的聲明不適用。
背景技術(shù)：
本發(fā)明提供化合物、包含那些化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽中一種或多種的藥物組合物，其有效抑制各種趨化因子(例如，MIP-I α、白細(xì)胞誘素(leukotactin)、MPIF-I及 RANTES)與CCRl受體的結(jié)合。作為CCRl受體的拮抗劑或調(diào)節(jié)劑，該化合物和組合物可用于治療炎性及免疫紊亂狀況和疾病。人類健康取決于身體檢測和破壞或可消耗個體的寶貴資源和/或誘發(fā)疾病的外來病原體的能力。免疫系統(tǒng)是身體的防御系統(tǒng)，包括白細(xì)胞(白血球(WBC) :T和B淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、粒細(xì)胞、NK細(xì)胞、肥大細(xì)胞、樹突細(xì)胞及免疫衍生的細(xì)胞(例如，破骨細(xì)胞))、淋巴組織及淋巴管。為抵御感染，白細(xì)胞在整個身體中循環(huán)以檢測病原體。一旦檢測到病原體，先天免疫細(xì)胞，尤其是細(xì)胞毒性T細(xì)胞募集至感染部位以破壞該病原體。趨化因子用作免疫細(xì)胞(例如，淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞和粒細(xì)胞)的募集和活化、鑒定病原體存在部位的分子指示劑。盡管免疫系統(tǒng)調(diào)節(jié)病原體，但可產(chǎn)生某些不適當(dāng)?shù)内吇蜃有盘杺鲗?dǎo)，原因在于炎性病癥(例如，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性硬化癥等)的觸發(fā)或持續(xù)。例如，在類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎中，聚集于骨關(guān)節(jié)中的失調(diào)趨化因子吸引且活化浸潤性巨噬細(xì)胞和T-細(xì)胞。這些細(xì)胞的活性誘導(dǎo)滑膜細(xì)胞增殖，從而至少部分導(dǎo)致炎癥和最終的骨及軟骨損失(參見DeVries， Μ. Ε.等，Semin Immunol 11(2) :95-104 (1999))。一些脫髓鞘病(例如，多發(fā)性硬化癥)的特點是趨化因子介導(dǎo)的單核細(xì)胞/巨噬細(xì)胞和T細(xì)胞募集至中樞神經(jīng)系統(tǒng)(參見Kennedy 等，J. Clin. Immunol. 19(5) :273-279 (1999))。趨化因子將破壞性WBC募集至移植物涉及其隨后的排斥。參見DeVries，M.E.等人，同上。由于趨化因子在炎癥及淋巴細(xì)胞發(fā)育中起關(guān)鍵作用，能專門調(diào)控其活性對改善和延緩目前沒有滿意治療的疾病有巨大影響。此外，可最大程度降低移植排斥而無昂貴的免疫抑制藥物的普遍和復(fù)雜的影響。骨代謝取決于控制骨形成的成骨細(xì)胞和控制骨再吸收的破骨細(xì)胞的總體活性。 骨代謝異常認(rèn)為是骨形成和骨再吸收失衡所致。骨質(zhì)疏松(和絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松)、高鈣血癥、佩吉特病、腎性骨營養(yǎng)不良癥、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、溶骨轉(zhuǎn)移(lytic bone metastases)、多發(fā)性骨髓瘤等是已知的骨代謝異常相關(guān)疾病。骨質(zhì)疏松是此類骨代謝異常導(dǎo)致的典型疾病。當(dāng)破骨細(xì)胞的骨再吸收作用超過成骨細(xì)胞的骨形成作用時該疾病產(chǎn)生。 該疾病的特征在于骨鈣化物質(zhì)和骨基質(zhì)均減少。據(jù)信，CCRl在破骨細(xì)胞前體募集和它們的成熟中起作用，抑制該過程可緩解該疾病(Vallet等，Blood，110 :3744-3752 (2007))。骨髓中多發(fā)性骨髓瘤細(xì)胞的進(jìn)一步死骨形成導(dǎo)致破骨細(xì)胞募集至這些部位，從而為骨髓瘤增殖提供反饋回路并刺激脫鈣(Menu 等，Clin Exp Metastases, 23 :291-300 (2006))。
趨化因子(一組超過40個小肽(7-10kD))結(jié)合主要表達(dá)于WBC或免疫衍生細(xì)胞上的受體，并通過G-蛋白-偶聯(lián)信號傳導(dǎo)級聯(lián)反應(yīng)來傳導(dǎo)信號以介導(dǎo)它們的化學(xué)引誘物和化學(xué)刺激物功能。受體可結(jié)合多個配體；例如，受體CCRl結(jié)合RANTES (調(diào)節(jié)活化正常T細(xì)胞表達(dá))、ΜΙΡ_1α (巨噬細(xì)胞炎性蛋白)、MPIF_l/CKi38和白細(xì)胞誘素趨化因子(具有較小親和力)。迄今為止，已知有M個趨化因子受體。趨化因子的絕對數(shù)量、多配體結(jié)合受體、 及免疫細(xì)胞上不同的受體情況能進(jìn)行緊密受控和特異性的免疫應(yīng)答。參見Rossi等，Ann. Rev. Immunol. 18(1) :217-242 QOOO)?？赏ㄟ^調(diào)節(jié)相應(yīng)受體來控制趨化因子活性，從而治療相關(guān)炎性和免疫疾病且能進(jìn)行器官及組織移植。受體CCRl及其趨化因子配體(包括例如肌 -10、|^正-1/0(0 8、白細(xì)胞誘素及 RANTES)代表重要治療靶點(參見 Saeki 等，Current Pharmaceutical Design 9 1201-1208(2003))，因為它們涉及類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、移植排斥(參見DeVries，Μ. E.等， 同上)及多發(fā)性硬化癥(參見 Fischer 等，J Neuroimmunol. 110(1-2) =195-208(2000)； Izikson 等，J. Exp. Med. 192 (7) 1075-1080 (2000)和 Rottman 等，Eur. J. Immunol. 30 (8) 2372-2377(2000))。事實上，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了功能阻斷抗體、經(jīng)修飾的趨化因子受體配體及有機(jī)小化合物，其中一些已成功證實能預(yù)防或治療一些趨化因子介導(dǎo)疾病(綜述見Rossi等，同上)。值得注意的是，在類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的實驗?zāi)Ｐ椭校?dāng)給予信號傳導(dǎo)阻斷性的經(jīng)修飾RANTES配體時，疾病發(fā)生降低(參見Plater-Zyberk等，Immunol Lett. 57(1-3) 117-120 (1997))。盡管功能阻斷性抗體和小肽治療劑有前途，但其具有降解、給予后半衰期極短、及開發(fā)和制造費用昂貴的風(fēng)險，這是大多數(shù)蛋白質(zhì)的特性。有機(jī)小化合物因通常具有較長的體內(nèi)半衰期、起效劑量較低，通?？煽诜o予以及比較便宜而優(yōu)選。先前已經(jīng)描述了 CCRl的一些有機(jī)拮抗劑(參見Hesselgesser等，J.Biol, chem. 273(25) :15687-15692(1998) ；Ng 等，J. Med. Chem. 42 (22) :4680-4694(1999) ；Liang 等，J. Biol. chem. 275 (25) 19000-19008 (2000)；及 Liang 等，Eur. J. Pharmacol. 389 (1) 41-49(2000))。鑒于在動物模型中對于疾病治療顯示有效(參見Liang等，J.Biol, chem. 275(25) 19000-19008 Q000))，繼續(xù)該研究以鑒定可用于治療CCRl信號傳導(dǎo)所介導(dǎo)疾病的其它化合物。發(fā)明概述本發(fā)明涉及式I所示化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物或N-氧化物
權(quán)利要求
1.式I所示化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物或N-氧化物氧基C
2.如權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于，1^是扎
3.如權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于，Rla和Rlb各自是H。
4.如權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于，Rlb是甲基，Rla是H。
5.如權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于，Rla和Rlb各自是CH3。
6.如權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于，R2a是氫，R2d選自甲氧基、乙氧基或三氟甲氧基。
7.如權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于，所述化合物如式Ia或Λ所示
8.如權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于，所述化合物選自下組
9.如權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于，所述化合物選自下組
10.如權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于，所述化合物如下式所示或其藥學(xué)上可接受的鹽或N-氧化物
11.如權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于，所述化合物具有下式
12.如權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于，所述化合物具有下式
13.如權(quán)利要求12所述的化合物，其特征在于，所述鹽形式是鹽酸鹽形式t
14.選自下組的化合物CN102159213丨A權(quán)利要求書3/4頁⑶-2--(4-氨基-3-(1Η-咪 P坐-2-基)-1Η- 口比 P坐并[3"Ι-d]嘧啶-1-基)-1-(4--(4-氯--2-氟-5-甲氧基苯基)-2-甲基哌嗪-1-基)乙酮⑶-2--(4-氨基-3-(1Η-咪 P坐-2-基)-IH- 口比 P坐并[3"Ι-d]嘧啶-1-基)-1-(4--(4-氯--2-氟苯基)-2-甲基哌嗪-1-基)乙酮2-(4-氨基-3-(IH-咪 P坐-2-基)-IH- 口比 P坐并[3,4-d]嘧啶-1-基)-1-(4--(4-氯--2-氟-5-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)乙酮2- (4-氨基-3-(IH-咪 P坐-2-基)-IH- 口比 P坐并[3,4-d]嘧啶-1-基)-1-(4--(4-氯--2-氟-5-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)乙酮2- (4-氨基-3- (1H-咪唑-2-基)-IH-吡唑并[3，4_d]嘧啶-1-基)-1-(4- (4-氯-3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)乙酮(S)-2-(4-氨基-3-(1Η-咪唑-2-基)-1Η-吡唑并[3，4_d]嘧啶-1-基)-1-(4- (4-氯-3-甲氧基苯基)-2-甲基哌嗪-1-基)乙酮2- (4-氨基-3- (1H-咪唑-2-基)-IH-吡唑并[3，4_d]嘧啶基)(4- (4-氯-3-乙氧基苯基)哌嗪-1-基)乙酮(S) -2" (4-氨基-3- (1H-咪唑-2"基)-IH-吡唑并[3，4_d]嘧啶-1-基)-1-(4- (4-氯苯基)-2-甲基哌嗪-1-基)乙酮2-(4-氨基-3-(1H-咪唑-2-基)-IH-吡唑并[3，4_d]嘧啶-1-基)(4-氯苯基)哌嗪-ι-基)乙酮2- (4-氨基-3- (1H-咪唑-2-基)-IH-吡唑并[3，4_d]嘧啶基)(4- (4-氯-3-甲氧基苯基)-2，2-二甲基哌嗪-1-基)乙酮⑶-2.-(4-氨基-3-(1Η-咪 P坐-2-基)-IH- 口比 P坐并[3"1-d]嘧啶-ι-基)--1-(4--(4-氯--3-乙氧基苯基)-2-甲基哌嗪-1-基)乙酮2- (4-氨基-3-(IH-咪 P坐-2-基)-IH- 口比 P坐并[3，4-d]嘧啶-1-基)--1-(4--(4-氯--3-(三氟甲氧基)苯基)哌嗪-1-基)乙酮2- (4-氨基-3- (1H-咪唑-2-基)-IH-吡唑并[3，4_d]嘧啶-1-基)-1-(4- (4-氯-3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)乙酮。
15.化合物2- -氨基-3-(1Η-咪唑-2-基)-1Η-吡唑并[3，4_d]嘧啶-1-基)-1-(4-氯-3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)乙酮。
16.一種藥物組合物，其含有權(quán)利要求1所述化合物和藥學(xué)上可接受的賦形劑或載體。
17.如權(quán)利要求1-15中任一項所述化合物在制備治療疾病或病癥的藥物中的應(yīng)用。
18.如權(quán)利要求1-15中任一項所述化合物在制備治療CCRl-介導(dǎo)疾病或病癥的藥物中的應(yīng)用。
19.如權(quán)利要求18所述的應(yīng)用，其特征在于，所述CCRl-介導(dǎo)疾病或病癥是炎性病癥。
20.如權(quán)利要求18所述的應(yīng)用，其特征在于，所述CCRl-介導(dǎo)疾病或病癥是免疫調(diào)節(jié)性病癥。
21.如權(quán)利要求18所述的應(yīng)用，其特征在于，所述CCRl-介導(dǎo)疾病或病癥選自骨關(guān)節(jié)炎性疾病、多發(fā)性骨髓瘤、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性硬化癥、移植物排斥、再狹窄、皮炎、濕疹、蕁麻疹、血管炎、炎性腸病、食物過敏、哮喘、阿爾茨海默病、帕金森病、銀屑病、全身性紅斑狼瘡、骨關(guān)節(jié)炎、中風(fēng)、再狹窄和腦脊髓炎。
22.如權(quán)利要求18所述的應(yīng)用，其特征在于，所述CCRl-介導(dǎo)疾病或病癥選自骨關(guān)節(jié)炎性疾病、多發(fā)性骨髓瘤、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和移植物排斥。
23.如權(quán)利要求18所述的應(yīng)用，其特征在于，將所述藥物制備成用于口服、胃腸外、直腸、透皮、舌下、鼻部或局部給予。
24.如權(quán)利要求18所述的應(yīng)用，其特征在于，所述藥物制備成與抗炎劑、鎮(zhèn)痛劑、抗-增殖劑、代謝抑制劑、白細(xì)胞遷移抑制劑或免疫調(diào)節(jié)劑組合給予。
全文摘要
本發(fā)明提供用作CCR1受體的強(qiáng)效拮抗劑并具有體內(nèi)抗炎活性的化合物。所述化合物是4-氨基-3-咪唑基-吡唑并[3，4-d]嘧啶衍生物，這些化合物可用于治療CCR1介導(dǎo)疾病的藥物組合物、方法，還能在鑒定競爭性CCR1拮抗劑的試驗中用作對照。
文檔編號A61K31/497GK102159213SQ200980135942
公開日2011年8月17日 申請日期2009年9月10日 優(yōu)先權(quán)日2008年9月11日
發(fā)明者張朋烈, 曾一斌 申請人:凱莫森特里克斯股份有限公司