作為5-HT₆受體拮抗劑的取代的6-(1-哌嗪基)-噠嗪的制作方法

專利名稱：作為5-HT₆受體拮抗劑的取代的6-(1-哌嗪基)-噠嗪的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及具有5-HT6拮抗性質(zhì)的新穎取代的6-(1-哌嗪基)_噠嗪。本發(fā)明進(jìn)一步涉及制備此類新穎化合物的方法，包含所述新穎化合物作為活性成分的藥物組合物， 以及所述化合物作為藥物的用途。
背景技術(shù)：
W0-2003/066604涉及具有可用于治療發(fā)作性睡病的組胺H3受體活性的3_芳基-6-哌嗪-1-基噠嗪等。5-羥色胺受體6((5-HT6)受體)屬于G-蛋白偶合受體家族，且與刺激腺苷酸環(huán)化酶活性的Gs-家族的G蛋白(包括5-HT4和5-HT7受體)偶合。5-HT6受體似乎也調(diào)節(jié)谷氨酰胺能及膽堿能神經(jīng)元活性。5-HT6受體選擇性地發(fā)現(xiàn)于涉及認(rèn)知過程的腦部區(qū)域中。5-羥色胺5-肌6的阻斷在高級(jí)認(rèn)知過程(例如記憶)以及考慮與精神分裂癥有關(guān)的陰性癥狀時(shí)可能有益。事實(shí)上，眾多臨床前數(shù)據(jù)顯示5-HT6受體拮抗作用在嚙齒類中對(duì)認(rèn)知過程具有陽(yáng)性效應(yīng)(Mitchell 禾口 Neumaier (2005) 5-HT6 receptors :a novel target for cognitiveenhancement. Pharmaco 1 ogy&Therapeutics 108 :320-333)。玨-吼受體在夕卜周組織中極少表達(dá)或不表達(dá)，這可造成藥物靶向的選擇性，且具有較少的副作用。更通常，具有5-HT6受體親和性的化合物可進(jìn)一步有用于治療各種中樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥、焦慮癥、抑郁癥、注意缺陷多動(dòng)障礙、阿爾茨海默病、癲癇和精神分裂癥。另外，5-HT6拮抗作用還與食欲及食物攝取抑制有關(guān)。食物攝取病癥(food ingestion disorders)(例如肥胖癥)的盛行，使其成為所有年齡組的首要公共健康問題。 食物攝取病癥傾向于患各種嚴(yán)重的疾病，例如糖尿病、胃腸道病癥、心血管疾病、睡眠呼吸暫停和骨關(guān)節(jié)炎。作為用于開發(fā)新一代安全且更有效的減肥藥物的分子標(biāo)靶，5-HT6受體引起極大興趣。本發(fā)明的目的是提供新穎化合物，其是選擇性5-HT6受體拮抗劑，其與其它受體的相互作用可忽略，造成較少的副作用。本發(fā)明進(jìn)一步涉及該化合物的制備方法以及包含該化合物的藥物組合物。本發(fā)明還涉及這些衍生物在制備用于治療或預(yù)防認(rèn)知損害 (impairment)以及食物相關(guān)病癥的藥物中的用途。本發(fā)明涉及式(I)的新穎化合物及其立體異構(gòu)型
權(quán)利要求
1.式(I)化合物或其立體異構(gòu)型
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的加成鹽或溶劑合物，其中 R1為三氟甲基；R2為苯基或氟取代的苯基； R3為氫、甲基或吡啶基甲基；X 為-0-、-NH-, -CH2-, -CH(OH)-、-SO2-, -CO-、-NH-CH2-, -O-CH2-U, 2-乙烯二基或乙炔二基。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R2為苯基或被一個(gè)氟取代的苯基。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中所述化合物為N-(4-氟苯基)-6-(1-哌嗪基)-3-(三氟甲基)-4-噠嗪胺。
5.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中所述化合物為N-(4-氟苯基)-6-(1-哌嗪基)-3-(三氟甲基)-4-噠嗪胺· 2. 5HC1 · 0. 5H20。
6.權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)所定義的化合物，其用作藥物。
7.權(quán)利要求6所定義的化合物，其用作用于以下的藥物治療或預(yù)防其中認(rèn)知受損的病癥、阿爾茨海默病、帕金森病、精神分裂癥、亨廷頓病、路易體痂呆、歸因于HIV疾病的癡呆、歸因于克羅伊茨費(fèi)爾特-雅各布病的癡呆、遺忘癥、輕度認(rèn)知損害；及年齡相關(guān)的認(rèn)知衰退；用于治療和/或預(yù)防進(jìn)食病癥和疾病、用于調(diào)節(jié)食欲；用于維持、增加或減輕體重；厭食癥、貪食癥、肥胖癥、惡病質(zhì)、II型糖尿病(非胰島素依賴型糖尿病)、由肥胖癥引起的II 型糖尿??；用于治療和/或預(yù)防中風(fēng)；偏頭痛；頭部創(chuàng)傷；癲癇；結(jié)腸易激綜合征；腸易激綜合征；用于治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)的病癥；精神分裂癥樣障礙、分裂情感性障礙、妄想癥、短暫性精神障礙、共有型精神障礙、歸因于一般醫(yī)學(xué)狀況的精神障礙、物質(zhì)誘發(fā)的精神障礙、非另行說明的精神障礙；與癡呆有關(guān)的精神?。恢匕Y抑郁障礙、心境惡劣障礙、月經(jīng)前煩躁不安癥、非另行說明的抑郁癥、雙相I型障礙、雙相II型障礙、環(huán)性氣質(zhì)障礙、非另行說明的雙相障礙、歸因于一般醫(yī)學(xué)狀況的心境障礙、物質(zhì)誘發(fā)的心境障礙、非另行說明的心境障礙； 廣泛性焦慮癥、強(qiáng)迫癥、恐慌癥、急性應(yīng)激障礙、創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙；精神發(fā)育遲緩；廣泛性發(fā)育障礙；注意缺陷障礙、注意缺陷/多動(dòng)障礙、分裂性行為障礙；偏執(zhí)型人格障礙、精神分裂樣型人格障礙、分裂型人格障礙；抽搐癥、圖雷特綜合征；拔毛發(fā)癖；驚厥癥；癲癇發(fā)作；物質(zhì)依賴；物質(zhì)濫用；物質(zhì)戒斷；用于治療和/或預(yù)防藥物成癮和/或戒斷；用于治療和/或預(yù)防尼古丁成癮和/或戒斷；用于治療和/或預(yù)防酒精成癮和/或戒斷。
8.藥物組合物，其包含藥學(xué)上可接受的載體以及作為活性成分的治療有效量的權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)所定義的化合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及具有5-HT6拮抗性質(zhì)的式(I)的新穎取代的6-(1-哌嗪基)-噠嗪其中R1、R2、R3及X具有權(quán)利要求書中所定義的含義。本發(fā)明進(jìn)一步涉及制備此類新穎化合物的方法，包含所述新穎化合物作為活性成分的藥物組合物，以及所述化合物作為藥物的用途。
文檔編號(hào)A61P3/04GK102159554SQ200980134982
公開日2011年8月17日 申請(qǐng)日期2009年7月1日 優(yōu)先權(quán)日2008年7月3日
發(fā)明者F·德加多-吉梅內(nèi)滋, G·J·馬多納德, J·M·巴托洛梅內(nèi)布雷達(dá), M·L·M·范戈?duì)? S·康德-塞德 申請(qǐng)人:詹森藥業(yè)有限公司