專利名稱：含氮芳族雜環(huán)化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及可用作藥物的新型含氮芳族雜環(huán)化合物或其藥理學(xué)上可接受的鹽，包 含該其作為活性成分的藥物組合物；或疾病的治療或預(yù)防方法，該方法包括對(duì)溫血?jiǎng)游锝o 藥藥學(xué)上有效量的該化合物或其鹽；等。
背景技術(shù)：
在脂肪細(xì)胞中的脂解作用已知會(huì)引起三酸甘油酯(TG)，低密度脂蛋白(LDL)等的 水平的提高(例如，參見非專利文獻(xiàn)1)。在血脂水平中的這種異常會(huì)引起高脂血癥，動(dòng)脈 硬化，糖尿病，代謝性綜合癥等。因此，在脂肪細(xì)胞中脂解作用的抑制可用于血脂水平的調(diào) 節(jié)，如⑴高密度脂蛋白(HDL)的水平的提高，或(ii)總膽固醇(TC)、低密度脂蛋白(LDL)、 極低密度脂蛋白(VLDL)，非酯化脂肪酸(NEFA)，或三酸甘油酯(TG)的水平的下降?？梢灶A(yù) 料到的是，具有脂解作用抑制活性的化合物將可用于伴有低HDL膽固醇的脂肪代謝障礙， 高膽固醇血癥，伴有高LDL膽固醇的脂肪代謝障礙，伴有高VLDL膽固醇的脂肪代謝障礙，伴 有高三酸甘油酯的脂肪代謝障礙(高甘油三酯血癥)，高脂血癥，脂肪代謝障礙，脂類代謝 異常，動(dòng)脈硬化，I型糖尿病，II型糖尿病，代謝性綜合癥，胰島素耐受性，心肌衰竭，心肌梗 塞，心血管病，冠心病，卒中發(fā)作，肥胖癥，心絞痛，慢性腎衰竭，外周血管病癥，非酒精脂肪 肝炎，神經(jīng)性厭食癥，代謝性綜合癥，阿爾茨海默氏病，精神分裂癥，肌萎縮性側(cè)索硬化等的 治療或預(yù)防，或用于降低由于心血管病或冠心病所導(dǎo)致的事件發(fā)生率或死亡率(例如，參 見專利文獻(xiàn)7的實(shí)施例E，或?qū)＠墨I(xiàn)8的實(shí)施例4)。已知有對(duì)于血脂水平具有調(diào)節(jié)作用的鄰氨基苯甲酸衍生物(例如，參見專利文獻(xiàn) 1-7)。然而，本發(fā)明的化合物在鍵接了酰胺基的雜環(huán)基環(huán)的結(jié)構(gòu)上不同于上述鄰氨基苯 甲酸衍生物。現(xiàn)有技術(shù)文獻(xiàn) 專利文獻(xiàn)
專利文獻(xiàn)1 國(guó)際出版物小冊(cè)子W02006/052555(US2007/0299101) 專利文獻(xiàn)2 國(guó)際出版物小冊(cè)子W02006/057922(US2007/0281969) 專利文獻(xiàn)3 國(guó)際出版物小冊(cè)子W02007/002557(US2006/0293364) 專利文獻(xiàn)4 國(guó)際出版物小冊(cè)子W02007/092364(US2009/0062^9) 專利文獻(xiàn)5 國(guó)際出版物小冊(cè)子W02007/120575 專利文獻(xiàn)6 國(guó)際出版物小冊(cè)子W02006/085113(US2008/0200468) 專利文獻(xiàn)7 國(guó)際出版物小冊(cè)子W02007/015744 專利文獻(xiàn)8 國(guó)際出版物小冊(cè)子W02006/052569 非專利文獻(xiàn)
非專利文獻(xiàn) 1 :Havel RJ. , Metabo Clin Exp, 1961，Vol. 10，pp. 1031-1036。
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題
本發(fā)明人針對(duì)對(duì)于血脂水平具有優(yōu)異調(diào)節(jié)作用的化合物進(jìn)行了研究。結(jié)果，本發(fā)明人 已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，具有特定結(jié)構(gòu)的含氮的芳族雜環(huán)化合物或其藥理學(xué)上可接受的鹽具有優(yōu)異的性 能如脂解作用抑制活性，血脂水平調(diào)節(jié)作用(例如，對(duì)于NEFA或TG水平的降低作用)，體內(nèi) 活性，溶解度，口腔吸收性能，代謝穩(wěn)定性，血液濃度，生物利用度(BA)，組織傳遞性，物理穩(wěn) 定性，藥物相互作用，和安全性[例如，面部潮紅]，并且此類化合物或其鹽可用作藥物(優(yōu) 選，用于脂肪代謝障礙或脂類代謝異常的治療或預(yù)防的藥物)。以上述的發(fā)現(xiàn)為基礎(chǔ)，本發(fā) 明得以完成。解決問題的技術(shù)方案
本發(fā)明提供可用作藥物的新型含氮芳族雜環(huán)化合物，或其藥理學(xué)上可接受的鹽； 包括作為活性成分的含氮芳族雜環(huán)化合物或其藥理學(xué)上可接受的鹽的藥物組合物， 優(yōu)選，用于伴有低HDL膽固醇的脂肪代謝障礙，高膽固醇血癥，伴有高LDL膽固醇的脂肪代 謝障礙，伴有高VLDL膽固醇的脂肪代謝障礙，伴有高三酸甘油酯的脂肪代謝障礙(高甘油 三酯血癥)，高脂血癥，脂肪代謝障礙，脂類代謝異常，動(dòng)脈硬化，I型糖尿病，II型糖尿病， 胰島素耐受性，心肌衰竭，心肌梗塞，心血管病，卒中發(fā)作，肥胖癥，心絞痛，慢性腎衰竭，外 周血管病癥，非酒精脂肪肝炎，神經(jīng)性厭食癥，代謝性綜合癥，阿爾茨海默氏病，精神分裂 癥，或肌萎縮性側(cè)索硬化的治療或預(yù)防的，或用于降低由于心血管病或冠心病所引起的事 件發(fā)生率或死亡率的組合物，更優(yōu)選，用于高脂血癥，脂肪代謝障礙，脂類代謝異常，動(dòng)脈硬 化或II型糖尿病的治療或預(yù)防的藥物組合物，和更加優(yōu)選用于脂肪代謝障礙或脂類代謝 異常的治療或預(yù)防(優(yōu)選治療)的藥物組合物；
含氮芳族雜環(huán)化合物或其藥理學(xué)上可接受的鹽在用于疾病(優(yōu)選，上述疾病)的治療 或預(yù)防(優(yōu)選治療)的藥物組合物的制備中的用途；
疾病(優(yōu)選，上述疾病)的治療或預(yù)防(優(yōu)選，治療)的方法，該方法包括對(duì)溫血?jiǎng)游?(優(yōu)選人)給藥藥學(xué)上有效量的含氮芳族雜環(huán)化合物或其藥理學(xué)上可接受的鹽；和 含氮芳族雜環(huán)化合物或其藥理學(xué)上可接受的鹽的制備方法。在一個(gè)方面，本發(fā)明提供以下。(1)以下通式(I)表示的化合物或其藥理學(xué)上可接受的鹽
權(quán)利要求
1.由以下通式(I)表示的化合物或其藥理學(xué)上可接受的鹽
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物或其藥理學(xué)上可接受的鹽，其中A是吡咯基和X是碳原子。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物或其藥理學(xué)上可接受的鹽，它由以下通式(I-I)表示
4.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物或其藥理學(xué)上可接受的鹽，它由以下通式(1- 表示
5.根據(jù)權(quán)利要求4的化合物或其藥理學(xué)上可接受的鹽，其中R8a表示氫原子，C1-C4烷基，(C1-C2烷氧基)-O^1-C4烷基)基團(tuán)，(C3-C6環(huán)烷基 烷基)基團(tuán)，鹵代(C1-C4烷基)基團(tuán)，C3-C6環(huán)烷基，C2-C4烯基，或C2-C4炔基，各鏟表示C1-C2烷基，鹵代(C1-C2烷基)基團(tuán)(其中該鹵代基團(tuán)表示選自氟基團(tuán)和氯 基團(tuán)的1-5個(gè)基團(tuán))，C3-C4環(huán)烷基，氰基，氟基團(tuán)，或氯基團(tuán)，和 k表示0或1。
6.根據(jù)權(quán)利要求4的化合物或其藥理學(xué)上可接受的鹽，其中 R8a表示C1-C4烷基，和k表示0。
7.根據(jù)權(quán)利要求4的化合物或其藥理學(xué)上可接受的鹽，其中 R8a表示乙基，和k表示0。
8.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物或其藥理學(xué)上可接受的鹽，它由以下通式(1-4)表示
9.根據(jù)權(quán)利要求8的化合物或其藥理學(xué)上可接受的鹽，其中I^a表示苯基甲基或經(jīng)取代的苯基甲基(其中該取代基表示獨(dú)立地選自取代基組α 2的 1-3個(gè)基團(tuán))，和取代基組α 2表示甲基，三氟甲基，和氟基團(tuán)。
10.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物或其藥理學(xué)上可接受的鹽，它由以下通式(1- 表示
11.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物或其藥理學(xué)上可接受的鹽，它由以下通式(1- 表示
12.根據(jù)權(quán)利要求11的化合物或其藥理學(xué)上可接受的鹽，其中R8b表示C1-C4烷基。
13.根據(jù)權(quán)利要求1-12中任何一項(xiàng)的化合物或其藥理學(xué)上可接受的鹽，其中R1表示羧基。
14.根據(jù)權(quán)利要求1-13中任何一項(xiàng)的化合物或其藥理學(xué)上可接受的鹽，其中R4，R5，R6 和R7中的每一個(gè)獨(dú)立地表示氫原子，C1-C2烷基，鹵代(C1-C2烷基)基團(tuán)(其中該鹵代基團(tuán) 表示選自氟基團(tuán)和氯基團(tuán)的1-5個(gè)基團(tuán))，氟基團(tuán)，或氯基團(tuán)。
15.根據(jù)權(quán)利要求1-13中任何一項(xiàng)的化合物或其藥理學(xué)上可接受的鹽，其中R4，R5，R6 和R7中的每一個(gè)獨(dú)立地表示氫原子或氟基團(tuán)。
16.根據(jù)權(quán)利要求1-13中任何一項(xiàng)的化合物或其藥理學(xué)上可接受的鹽，其中R4和R5中的每一個(gè)獨(dú)立地表示氫原子或氟基團(tuán)，以及R6和R7各自表示氫原子。
17.根據(jù)權(quán)利要求1-16中任何一項(xiàng)的化合物或其藥理學(xué)上可接受的鹽，其中B表示萘基或經(jīng)取代的萘基(其中該取代基表示獨(dú)立地選自取代基組α 3的1-3個(gè)基 團(tuán))，和取代基組α3表示=C1-C2烷基，鹵代(C1-C2烷基)基團(tuán)(其中該鹵代基團(tuán)表示選自氟 基團(tuán)和氯基團(tuán)的1-5個(gè)基團(tuán))，羥基，C1-C2烷氧基，氟基團(tuán)，和氯基團(tuán)。
18.根據(jù)權(quán)利要求1-16中任何一項(xiàng)的化合物或其藥理學(xué)上可接受的鹽，其中B表示由 以下通式(IIa)表示的基團(tuán)
19.根據(jù)權(quán)利要求1-16中任何一項(xiàng)的化合物或其藥理學(xué)上可接受的鹽，其中B表示由 以下通式(IIb)表示的基團(tuán)
20.根據(jù)權(quán)利要求1-16中任何一項(xiàng)的化合物或其藥理學(xué)上可接受的鹽，其中B表示由以下通式(IIc)表示的基團(tuán)
21.根據(jù)權(quán)利要求1-16中任何一項(xiàng)的化合物或其藥理學(xué)上可接受的鹽，其中B表示由 以下通式(IId)表示的基團(tuán)
22.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物或其藥理學(xué)上可接受的鹽，它選自4-{3-[2-(4-羥苯基)噻唑-5-基]丙?；鶀氨基-1-乙基吡咯-3-甲酸；4-{3-[2-(4-羥苯基)噻唑-5-基]-2-氟丙?；鶀氨基-1-乙基吡咯-3-甲酸；4-{3-[3-(4-羥苯基)-4-乙基異》S唑-5-基]丙?；鶀氨基-1-乙基吡咯-3-甲酸4-{3-[-4-氯-(4-羥苯基)異嚅唑-5-基]丙酰基}氨基-1-乙基吡咯-3-甲酸；4-{3-[4-乙基-(4-羥苯基)異嚅唑-5-基]丙?；鶀氨基-1-乙基吡咯-3-甲酸； 4-{3-[(4-羥苯基)-4-甲基異嚷唑-5-基]丙?；鶀氨基-1-乙基吡咯-3-甲酸； 4-{3-[2-(4-羥苯基)噻唑-5-基]-2，2- 二氟丙?；鶀氨基-1-乙基吡咯_3_甲酸； 4- {3- [4-乙基-3- (4-羥苯基)異唑-5-基]-2，2- 二氟丙?；鶀氨基乙基吡 咯-3-甲酸；4- {3- [4-乙基-5- (4-羥苯基)異嚅唑-3-基]-2，2- 二氟丙?；鶀氨基乙基吡 咯-3-甲酸；4- {3- [4-氯-5- (4-羥苯基)異》I唑-3-基]-2，2-氟丙?；鶀氨基乙基吡咯_3_甲酸；4- {3- [3- (4-羥苯基)異噶唑-5-基]-2-氟丙?；鶀氨基-1-乙基吡咯-3-甲酸；和 4- {3- [3- (4-羥苯基)異ι*唑-5-基]-2，2- 二氟丙酰基}氨基-1-乙基吡咯-3-甲酸。
23.藥物組合物，它包括根據(jù)權(quán)利要求1-22中任何一項(xiàng)的化合物或其藥理學(xué)上可接受 的鹽作為活性成分。
24.根據(jù)權(quán)利要求23的藥物組合物，它用于高脂血癥，脂肪代謝障礙，脂類代謝異常， 動(dòng)脈硬化，或II型糖尿病的治療或預(yù)防。
25.根據(jù)權(quán)利要求23的藥物組合物，它用于脂肪代謝障礙的治療或預(yù)防。
26.根據(jù)權(quán)利要求23的藥物組合物，它用于脂類代謝異常的治療或預(yù)防。
27.根據(jù)權(quán)利要求1-22中任何一項(xiàng)的化合物或其藥理學(xué)上可接受的鹽在用于疾病的 治療或預(yù)防的藥物組合物的制備中的用途。
28.根據(jù)權(quán)利要求27的用途，其中該疾病是高脂血癥，脂肪代謝障礙，脂類代謝異常， 動(dòng)脈硬化，或II型糖尿病。
29.根據(jù)權(quán)利要求27的用途，其中該疾病是脂肪代謝障礙。
30.根據(jù)權(quán)利要求27的用途，其中該疾病是脂類代謝異常。
31.疾病的治療或預(yù)防方法，該方法包括對(duì)溫血?jiǎng)游锝o藥藥學(xué)上有效量的根據(jù)權(quán)利要 求1-22中任何一項(xiàng)的化合物或其藥理學(xué)上可接受的鹽。
32.根據(jù)權(quán)利要求31的方法，其中該疾病是高脂血癥，脂肪代謝障礙，脂類代謝異常， 動(dòng)脈硬化，或II型糖尿病。
33.根據(jù)權(quán)利要求31的方法，其中該疾病是脂肪代謝障礙。
34.根據(jù)權(quán)利要求31的方法，其中該疾病是脂類代謝異常。
全文摘要
本發(fā)明提供對(duì)于血脂水平具有優(yōu)異的調(diào)節(jié)作用的化合物。本發(fā)明提供由以下通式(I)表示的化合物或其藥理學(xué)上可接受的鹽等，其中A表示5元含氮芳族雜環(huán)基；R1表示COOH等；各R2表示烷基等；各R3表示任選取代的苯基，任選取代的苯基烷基等；m表示0，1，2，或3；n表示0或1；R4，R5，R6和R7中的每一個(gè)表示H，烷基等；和B表示任選取代的萘基，任選取代的芳族雜環(huán)基，或由以下通式(II)表示的基團(tuán)，其中B1和B2中的每一個(gè)表示任選取代的苯基或任選取代的芳族雜環(huán)基。
文檔編號(hào)A61P3/10GK102149680SQ20098013494
公開日2011年8月10日 申請(qǐng)日期2009年7月7日 優(yōu)先權(quán)日2008年7月8日
發(fā)明者山口充洋, 山口孝弘, 田村明弘, 西澤友宏, 鈴木敬子 申請(qǐng)人:第一三共株式會(huì)社