專利名稱：新的脂質二肽和凝膠的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及包含脂質二肽的膠凝劑、通過該膠凝劑自組裝而形成的纖維、和由膠 凝劑或纖維與各種溶液構成的凝膠和凝膠片、以及可以在它們中使用的新的脂質二肽。本發(fā)明的脂質肽特別適合在制造以化妝品、瓊脂等凝膠狀食品和/或藥物制劑等 為代表的各種凝膠狀基材時用作膠凝劑。此外，由該脂質肽獲得的凝膠適合在化妝品、(軟 性)隱形眼鏡、紙尿布、芳香劑等日用品用途、和/或旱作農(nóng)業(yè)用途、色譜等分析化學用途、 醫(yī)療和/或藥學用途、蛋白質的載體和/或細胞培養(yǎng)相關基材、生物反應器等生物化學領域 用途等中作為各種功能性材料。
背景技術：
水凝膠由于以水為介質，因而作為生物適應性高的凝膠是有用的，被用于以紙尿 布和/或化妝品、芳香劑等日用品用途為代表的廣泛領域中。作為現(xiàn)有的水凝膠，可以列舉借助化學共價鍵使瓊脂糖等天然高分子凝膠和/或 丙烯酰胺凝膠等的高分子鏈之間交聯(lián)而成的合成高分子凝膠。近年來，向水凝膠賦予了物質保持性能和/或外部刺激應答性能、以及用于保護 環(huán)境的生物降解性能等各種功能的功能性凝膠受到關注，人們嘗試了通過使用共聚反應在 上述天然或合成高分子凝膠中插入功能性分子，來表現(xiàn)各種功能。為了這樣地向水凝膠賦予新功能，需要詳細地研究凝膠的納米結構和/或其表面 結構，但是上述的使用共聚反應插入功能性分子的方法存在功能性基團的導入率有限制和 /或精密分子設計較困難這樣的問題，此外存在未反應的殘存物質的安全性的問題，以及凝 膠調制非常復雜等各種課題。此外，要用這些水凝膠來制作不殘存未反應的交聯(lián)劑、安全且穩(wěn)定的片狀凝膠 (所謂的凝膠片)時，將溶解了天然高分子的溶液加入片狀模具中，使其凝膠化來獲得凝膠 片。然而，由于天然高分子之間的物理交聯(lián)為弱平衡狀態(tài)，因此如果將該凝膠片浸漬在水 中，天然高分子就會逐漸從凝膠片上脫落到水中，發(fā)生崩解。這樣，僅通過物理凝膠來制作 凝膠片是極其困難的(非專利文獻1)相對于這樣的現(xiàn)有“自頂向下(Top-down)型”功能性材料的開發(fā)，使作為物質 最小單位的原子和/或分子組裝，從而發(fā)現(xiàn)作為其組裝體的超分子的新功能的“自底向上 (Bottom up)型”功能性材料的創(chuàng)制研究受到關注。在凝膠領域中，通過由低分子化合物自組裝所產(chǎn)生的非共價鍵性凝膠纖維(所謂 的“納米纖維狀的自組裝體”)來形成新凝膠的開發(fā)也在不斷進展。該“自組裝”是指在最 初處于無規(guī)狀態(tài)的物質(分子)群中，分子在適當?shù)耐獠織l件下通過分子間的非共價鍵性 相互作用等而自發(fā)地聚集，從而生長成大的功能性組裝體。上述新的凝膠在下述方面受到關注，即其理論上可以通過單體的分子設計來控制 分子間相互作用和/或分子組裝體的弱的非共價鍵，從而控制宏觀的凝膠的結構和/或功 能。
但是，關于如何控制低分子化合物之間的分子間相互作用和/或非共價鍵，還未 找出明確的方法論，而且對于非共價鍵性凝膠的研究，由于比較容易形成凝膠，因此先進行 了在有機溶劑中利用氫鍵形成的自組裝體的研究，而對于水溶液中的自組裝化合物(即水 凝膠形成劑等)還停留在偶然發(fā)現(xiàn)的范圍。目前報導的形成非共價鍵性凝膠的水凝膠形成劑大體上分成以下3類。[1.具有兩親性低分子作為骨架的膠凝劑]是以人工脂質膜的膠凝劑，可列舉以季銨鹽部作為親水部、以烷基長鏈作為疏水 部的表面活性劑型膠凝劑，將二種表面活性劑型分子的親水部連接而成的雙表面活性劑型 膠凝劑等。作為由這樣的膠凝劑獲得的水凝膠的一例，提出了通過在疏水部具有支鏈型烷基 的陽離子性兩親性化合物的分散水溶液中添加分子量為90以上的陰離子而形成的分子組 裝性水凝膠(專利文獻1)。[2.具有以生物體內(nèi)成分為基序(motif)的骨架的膠凝劑]可列舉利用了由肽二級結構骨架(α-螺旋結構和/或β-折疊片結構等)形成 的分子組裝體之間的聚集膠凝劑。提出了例如具有α-螺旋結構的膠凝劑(非專利文獻2)，具有β-折疊片結構的 膠凝劑(非專利文獻3)。[3.具有半人工型低分子作為骨架的膠凝劑]可認為是由DNA堿基和/或肽鏈、糖鏈等生物體內(nèi)成分(親水部)與烷基鏈(疏 水部)等的組合形成的膠凝劑，其組合有先前列舉的2種膠凝劑的特征。此處DNA堿基、肽 鏈和糖鏈不僅承擔著提高親水性的作用，而且承擔著賦予氫鍵等分子間相互作用的作用。提出了例如包含具有糖結構部位的糖苷氨基酸衍生物的水凝膠形成劑，該 糖結構部位具有經(jīng)N-乙?；膯翁穷惢蚨穷惖奶擒战Y構(專利文獻2)；由通式 “RC0(NHCH2C0)m0H”所示的肽脂與過渡金屬通過其自組裝性而形成的微細中空纖維(專利 文獻3)等。此外，還公開了具有 < 疏水部-半胱氨酸殘基(在形成網(wǎng)絡時形成二硫鍵)-甘氨 酸殘基(賦予柔軟性)_磷酸化絲氨酸殘基-細胞粘著性肽 > 結構的兩親性肽以疏水部為 核來形成折疊片型纖維網(wǎng)絡(非專利文獻4)。此外還報導了，使用化學文庫來制作糖脂型超分子水凝膠的實例(非專利文獻 5)。兩親性的由疏水性部+ 二肽構成的二肽化合物也作為可形成自組裝體的“自底向 上型”功能性材料之一而受到關注。已知例如，使用具有“2_(萘-2-基氧基)乙酸” + “甘 氨酰甘氨酸和/或甘氨酰絲氨酸等”這樣的特殊脂質部分的二肽化合物來形成水凝膠。然 而，這些都是將酸性水溶液凝膠化、或凝膠化所得的水凝膠為酸性的方案(非專利文獻6)。此外，在由此發(fā)現(xiàn)的大量低分子水凝膠中，基本沒有不僅能將水溶液凝膠化、而且 能將有機溶劑凝膠化的水凝膠，其結構受到限制。即使是能將兩者都凝膠化的水凝膠，也僅 限于水或限定的PH值的水溶液與特殊有機溶劑的組合(非專利文獻7 9)。即，尚未發(fā)現(xiàn) 不僅可將寬PH值的水溶液凝膠化，而且對有機溶劑甚至在化妝品等中使用的實用性溶劑 也可發(fā)揮凝膠化能力的膠凝劑。
與此相對，由作為天然存在的脂肪酸的月桂酸或肉豆蔻酸與甘氨酰甘氨酸構成的 脂質肽化合物不形成水凝膠，而是形成具有多重囊泡的內(nèi)徑為50 90nm左右的中空有機 納米管并析出(例如專利文獻3)。然而，發(fā)現(xiàn)在甘氨酰甘氨酸的C末端添加組氨酸、并使其 N末端與天然脂肪酸棕櫚酸鍵合而得的棕櫚酰-Gly-Gly-His具有凝膠化能力，并且報導了 如果使與棕櫚酸鍵合的肽為三肽至四肽而形成棕櫚酰-Gly-Gly-Gly-His，則在僅0. 03重 量％這樣的最小凝膠化濃度下就具有較高的凝膠化能力(非專利文獻10)。這樣，雖然認為在加長親水部的肽鏈的情況下，脂質肽彼此之間的氫鍵數(shù)目增加， 從而可獲得穩(wěn)定聚集的脂質肽，但是對于相反地在縮短作為親水部的肽鏈、使脂質肽之間 生成的氫鍵的數(shù)目減少的情況下是否也能夠自組裝并凝膠化，迄今為止還未知。此外，對于該棕櫚酰-Gly-Gly-Gly-His，迄今為止報導的可凝膠化的介質僅限于 IN鹽酸水溶液、中性/堿性水溶液、乙醇與水的混合溶液等，關于在各種酸和/或無機鹽存 在下的凝膠化、和/或化妝品、外用藥物中使用的有機溶劑的凝膠化，還沒有報導。專利文獻1 日本特開2002-085957號公報專利文獻2 日本特開2003-327949號公報專利文獻3 日本特開2004-250797號公報非專利文獻1 西成勝好、K. S. Hossain,田中齋文、新田陽子、武政誠、Fang Yapeng,田中豊一記念力 > 水。^々Λ A Q體積総転移Θ発見力年-要旨 集(紀念田中豐一學術討論會集凝膠的體積總轉移的發(fā)現(xiàn)以及之后的30年——要點集)， 2008 年 9 月 10 日 12 日，SS-1，ρ39。非專利文獻2 :ff. A. Pekata et. al.，SCIENCE, 281, 389 (1998)非專利文獻 3 :A. Aggeli et. al.，Angew. Chem. Int. Ed.，2003,42. 5603—5606非專利文獻4Jefffry D. Hartgerink, Elia Beniaah, Samuel I. Stupp，SCIENCE， vol294,1684-1688(2001)非專利文獻5 松本真治，濱地格，K一夕> 二二一 7 No. 118，1-16(2006)非專利文獻6 :Z. Yang, B. Xu et al.，J. Mater. Chem. 2007，17，850-854非專利文獻7 :P. K. Kumar et al.，CHem. Mater. 2007，19，138-140非專利文獻8 :P. K. Kumar and G. John, CHem. Commun. 2006，2218-2220非專利文獻 9 :Υ· Matsuzawa，Μ· Abe et al. , Adv. Funct. Mater. 2007,17, 1507-1514非專利文獻10 香田大輔，丸山達生，園川沙織，中島一紀，后藤雅宏，第44回化學 関連支部合同九州大會、2007年7月7日要旨集
發(fā)明內(nèi)容
對于現(xiàn)有水凝膠而言，當形成該合成高分子凝膠時、或根據(jù)情況將明膠(膠原)等 天然高分子凝膠化時，需要使用具有醛基的交聯(lián)劑。此外，天然高分子凝膠自不待言，為了向(合成)高分子凝膠賦予功能，需要對高 分子鏈進行化學修飾、或進行共聚反應以插入功能分子。這樣，對于現(xiàn)有水凝膠而言，凝膠的調制是復雜的，還存在未反應的交聯(lián)劑和/或 共聚反應時的未反應物質殘存在凝膠內(nèi)這樣的問題。
此外，對于迄今為止提出的形成上述非共價鍵性凝膠的水凝膠形成劑，在上述以 兩親性低分子為骨架(1.)的情況下，有時由于介質的PH值而不能形成凝膠。S卩，在堿性范 圍內(nèi)形成膠束而形成乳化液，另一方面，在酸性范圍內(nèi)自組裝成纖維狀而獲得水凝膠，但是 在對生物體安全的中性范圍，水凝膠化的例子基本上還未報導。此外，還存在季銨陽離子等 (例如專利文獻1)對生物體環(huán)境的安全性令人擔憂等課題。此外，以生物體內(nèi)成分為基序的骨架(2.)存在不適合大量制造這樣的生產(chǎn)性問 題、和/或凝膠形成能力依賴于溫度和/或PH值這樣的課題。此外，對于具有半人工型低分子作為骨架的水凝膠(3.)，參照例如專利文獻2中 記載的合成構成該水凝膠形成劑的糖苷氨基酸衍生物的反應方案(
圖1)，明確記載了要使 用毒性高的疊氮化鈉，另外對于專利文獻3中記載的中空纖維的自組裝，存在需要添加過 渡金屬(離子)等生物適應性和/或環(huán)境安全性方面的課題。這樣，對于迄今為止報導的各種非共價鍵性的水凝膠和形成該凝膠的水凝膠形成 劑，要求在凝膠形成能力(凝膠結構保持能力)和/或生物體環(huán)境的安全性等方面進行進
一步改善。此外，從對生物體環(huán)境的安全性的觀點出發(fā)，對以更少添加量就能夠形成凝膠的 水凝膠形成劑具有潛在要求。此時，如果要將天然存在的脂肪酸與氨基酸組合來開發(fā)具有高凝膠化能力的脂質 肽，則由于需要肽部分為3 4個以上的氨基酸，因此制造工序等較復雜，從而要求具有更 簡單的結構、能夠通過簡單工序制造并能夠以工業(yè)化規(guī)模來制造的化合物。此外，從醫(yī)藥和農(nóng)藥制劑、化妝品、油墨、涂料等廣泛用途的觀點出發(fā)，要求如下膠 凝劑不僅能夠使水和/或水性介質凝膠化，而且可以適應多種溶液和/或寬PH范圍，也可 以使水與有機溶劑的混合溶液和/或疏水性有機溶液等形成凝膠。此外，在制作片狀凝膠、即凝膠片的情況下，即使為了不使用化學交聯(lián)劑而制成安 全的凝膠片而使用物理凝膠，也不能制作出即使浸漬在水中也不會崩解的穩(wěn)定凝膠片。由 于凝膠片用在皮膚等上時具有保濕效果，因而廣泛用于皮膚的保濕劑、創(chuàng)傷包覆劑、化妝面 膜、醫(yī)藥和農(nóng)藥的緩釋用基材的用途，因此要求安全且穩(wěn)定的凝膠片。本發(fā)明是基于上述事實而做出的，其所要解決的課題是，提供包含脂質肽的膠凝 劑，所述脂質肽是新的脂質肽，具有特別高凝膠化能力，即在酸性至堿性這樣的寬PH值范 圍，特別是即使在中性范圍，也能夠以極少量使混合了醇、有機溶劑等的溶液，或溶解了有 機酸、無機酸、無機鹽和/或有機鹽的溶液形成凝膠。此外，本發(fā)明的課題是，使用包含上述脂質肽的膠凝劑，提供在酸性至堿性這樣的 寬PH值范圍內(nèi)穩(wěn)定地保持凝膠結構，而且具有高環(huán)境/生物適應性以及生物降解性的凝 膠。此外，本發(fā)明的課題是，提供即使不使用交聯(lián)劑，僅通過物理交聯(lián)就能夠形成安全 且穩(wěn)定的片狀凝膠(所謂的凝膠片)的膠凝劑和凝膠。此外，本發(fā)明的課題是，通過使包含上述脂質肽的膠凝劑自組裝而形成的纖維吸 附或包接低分子化合物，從而提供能夠作為可緩釋低分子化合物的醫(yī)藥和農(nóng)藥的制劑基材 來使用的凝膠。此外，本發(fā)明的課題是，提供可以提供上述凝膠化能力和/或凝膠的新的脂質肽。
本發(fā)明者們?yōu)榱私鉀Q上述課題進行了深入研究，結果發(fā)現(xiàn)了本發(fā)明。即，作為第1 觀點，是一種膠凝劑，其特征在于，包含式(1)所示的脂質肽或其能夠藥用的鹽， 式中，R1表示碳原子數(shù)9 23的脂肪族基，R2表示氫原子、或可具有碳原子數(shù)1或 2的支鏈的碳原子數(shù)1 4的烷基，R3表示-(CH2)n-X基，η表示1 4的數(shù)，X表示氨基、胍 基、-CONH2基、可具有1 3個氮原子的5元環(huán)、可具有1 3個氮原子的6元環(huán)、或可具有 1 3個氮原子的由5元環(huán)和6元環(huán)構成的稠合雜環(huán)。作為第2觀點，是根據(jù)第1觀點所述的膠凝劑，其中，R3表示-(CH2)n-X基，η表示 1 4的數(shù)，X表示氨基、胍基、-CONH2基、或可具有1 2個氮原子的5元環(huán)或由5元環(huán)和 6元環(huán)構成的稠合雜環(huán)。作為第3觀點，是根據(jù)第1觀點或第2觀點所述的膠凝劑，其中，R1表示可具有0 2個不飽和鍵的碳原子數(shù)11 21的直鏈狀脂肪族基。作為第4觀點，是根據(jù)第3觀點所述的膠凝劑，其中，R1表示可具有0 2個不飽 和鍵的碳原子數(shù)11 21的直鏈狀脂肪族基。作為第5觀點，是根據(jù)第4觀點所述的膠凝劑，其中，η表示1 4的數(shù)，且X表示 氨基、胍基或-CONH2基；或者η表示1，且X表示吡咯基、咪唑基、吡唑基或咪唑基。作為第6觀點，是根據(jù)第5觀點所述的膠凝劑，其中，R2是氫原子、甲基、乙基、正 丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基或叔丁基，R3表示氨基甲基、氨基乙基、3-氨基丙基、 4-氨基丁基、氨基甲?；谆?、2-氨基甲?；一?、3-氨基甲酰基丁基、2-胍基乙基、3-胍 基丁基、吡咯甲基、咪唑甲基、批唑甲基或3-吲哚甲基。作為第7觀點，是根據(jù)第6觀點所述的膠凝劑，其中，R2是氫原子、甲基、異丙基、異 丁基或仲丁基，R3表示4-氨基丁基、氨基甲?；谆?-氨基甲?；一?、3-胍基丁基、咪 唑甲基或3-吲哚甲基。作為第8觀點，是一種纖維，其是由第1觀點 第7觀點的任一項所述的膠凝劑自 組裝而形成的。作為第9觀點，是一種纖維，其是由第1觀點 第7觀點的任一項所述的膠凝劑與 包含式( 所示的脂質肽或其能夠藥用的鹽的膠凝劑的混合物自組裝而形成的， 式中，R4表示碳原子數(shù)9 23的脂肪族基，R5、R6、R7表示氫原子、可具有碳原子 2的支鏈的碳原子數(shù)1 4的烷基、或-(CH2)n-X,且R5、R6、R7中的至少一個以上表示-(CH2)n-X, η表示1 4的數(shù)，X表示氨基、胍基、-CONH2基、可具有1 3個氮原子的5 元環(huán)、可具有1 3個氮原子的6元環(huán)、或可具有1 3個氮原子的由5元環(huán)和6元環(huán)構成 的稠合雜環(huán)，m表示1 4的數(shù)。作為第10觀點，是根據(jù)第8觀點或第9觀點所述的纖維，其是通過添加表面活性 劑來促進自組裝而形成的。作為第11觀點，是根據(jù)第10觀點所述的纖維，其中，所述表面活性劑是陰離子表 面活性劑、非離子表面活性劑或陽離子表面活性劑。作為第12觀點，是一種凝膠，其是由第1觀點 第7觀點的任一項所述的膠凝劑 與溶劑形成的。作為第13觀點，是一種凝膠，其是由第8觀點 第11觀點的任一項所述的纖維與 溶劑形成的。作為第14觀點，是根據(jù)第13觀點所述的凝膠，其是使低分子化合物附著或包接在 纖維上而形成的。作為第15觀點，是根據(jù)第12觀點或第13觀點所述的凝膠，其中，所述溶劑是水、 醇、水溶液、醇溶液、親水性有機溶液、高級醇、脂肪酸、高級脂肪酸酯類、甘油酯或疏水性有 機溶液、或它們混合而得的混合溶劑。作為第16觀點，是根據(jù)第15觀點所述的凝膠，其中，所述溶劑是水、醇、水溶液、醇 溶液、親水性有機溶液、高級醇、疏水性有機溶液、或它們混合而得的混合溶劑。作為第17觀點，是根據(jù)第15觀點所述的凝膠，其中，所述醇溶液是選自甲醇、乙 醇、2-丙醇和異丁醇中的至少一種醇與水的混合溶液。作為第18觀點，是根據(jù)第15觀點所述的凝膠，其中，所述親水性有機溶液是選自 丙酮、二巧惡烷、甘油、丙二醇和聚乙二醇中的至少一種親水性有機溶劑與水的混合溶液。作為第19觀點，是根據(jù)第15觀點所述的凝膠，其中，所述疏水性有機溶液是選自 液體石蠟、礦物油、氫化聚異丁烯和橄欖油中的至少一種疏水性有機溶劑的溶液。作為第20觀點，是根據(jù)第15觀點所述的凝膠，其中，所述水溶液是選自無機碳酸 鹽、無機硫酸鹽、無機磷酸鹽和無機磷酸氫鹽中的至少一種無機鹽、或選自有機胺鹽酸鹽和 有機胺乙酸鹽中的至少一種有機鹽溶解而得的水溶液。作為第21觀點，是根據(jù)第20觀點所述的凝膠，其中，所述無機鹽是選自碳酸鈣、碳 酸鈉、碳酸鉀、硫酸鈉、硫酸鉀、硫酸鎂、磷酸鉀、磷酸鈉、磷酸氫二鈉和磷酸二氫鈉中的至少 一種無機鹽，所述有機鹽是選自乙二胺鹽酸鹽、乙二胺四乙酸鹽和三羥甲基氨基甲烷鹽酸鹽中 的至少一種有機鹽。作為第22觀點，是根據(jù)第12觀點 第21觀點的任一項所述的凝膠，其中還含有 防腐劑。作為第23觀點，是根據(jù)第12觀點 第22觀點的任一項所述的凝膠，其為片形態(tài)。作為第M觀點，是一種膜，其是通過從第23觀點所述的片形態(tài)的凝膠中蒸發(fā)溶劑 而獲得的。作為第25觀點，是式(Ib)所示的脂質肽及其能夠藥用的鹽，
權利要求
1. 一種膠凝劑，其特征在于，包含式(1)所示的脂質肽或其能夠藥用的鹽，
2.根據(jù)權利要求1所述的膠凝劑，其中，R3表示-(CH2)n-X基，η表示1 4的數(shù)，X表 示氨基、胍基、-CONH2基、或可具有1 2個氮原子的5元環(huán)或由5元環(huán)和6元環(huán)構成的稠 合雜環(huán)。
3.根據(jù)權利要求1或2所述的膠凝劑，其中，R1表示可具有0 2個不飽和鍵的碳原 子數(shù)11 21的直鏈狀脂肪族基。
4.根據(jù)權利要求3所述的膠凝劑，其中，R2表示氫原子、或可具有碳原子數(shù)1的支鏈的 碳原子數(shù)1 3的烷基。
5.根據(jù)權利要求4所述的膠凝劑，其中，η表示1 4的數(shù)，且X表示氨基、胍基或-CONH2 基；或者η表示1，且X表示吡咯基、咪唑基、吡唑基或咪唑基。
6.根據(jù)權利要求5所述的膠凝劑，其中，R2是氫原子、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁 基、異丁基、仲丁基或叔丁基，R3表示氨基甲基、氨基乙基、3-氨基丙基、4-氨基丁基、氨基甲 酰基甲基、2-氨基甲?；一?-氨基甲?；』?、2-胍基乙基、3-胍基丁基、吡咯甲基、咪 唑甲基、吡唑甲基或3-吲哚甲基。
7.根據(jù)權利要求6所述的膠凝劑，其中，R2是氫原子、甲基、異丙基、異丁基或仲丁基， R3表示4-氨基丁基、氨基甲?；谆?、2-氨基甲?；一?、3-胍基丁基、咪唑甲基或3-吲 哚甲基。
8.—種纖維，其是由權利要求1 7的任一項所述的膠凝劑自組裝而形成的。
9.一種纖維，其是由權利要求1 7的任一項所述的膠凝劑與包含式( 所示的脂質 肽或其能夠藥用的鹽的膠凝劑的混合物自組裝而形成的，
10.根據(jù)權利要求8或9所述的纖維，其是通過添加表面活性劑來促進自組裝而形成的。
11.根據(jù)權利要求10所述的纖維，其中，所述表面活性劑是陰離子表面活性劑、非離子 表面活性劑或陽離子表面活性劑。
12.—種凝膠，其是由權利要求1 7的任一項所述的膠凝劑與溶劑形成的。
13.一種凝膠，其是由權利要求8 11的任一項所述的纖維與溶劑形成的。
14.根據(jù)權利要求13所述的凝膠，其是使低分子化合物附著或包接在纖維上而形成的。
15.根據(jù)權利要求12或13所述的凝膠，其中，所述溶劑是水、醇、水溶液、醇溶液、親水 性有機溶液、高級醇、脂肪酸、高級脂肪酸酯類、甘油酯或疏水性有機溶液、或它們混合而得 的混合溶劑。
16.根據(jù)權利要求15所述的凝膠，其中，所述溶劑是水、醇、水溶液、醇溶液、親水性有 機溶液、高級醇、疏水性有機溶液、或它們混合而得的混合溶劑。
17.根據(jù)權利要求15所述的凝膠，其中，所述醇溶液是選自甲醇、乙醇、2-丙醇和異丁 醇中的至少一種醇與水的混合溶液。
18.根據(jù)權利要求15所述的凝膠，其中，所述親水性有機溶液是選自丙酮、二巧惡燒、甘 油、丙二醇和聚乙二醇中的至少一種親水性有機溶劑與水的混合溶液。
19.根據(jù)權利要求15所述的凝膠，其中，所述疏水性有機溶液是選自液體石蠟、礦物 油、氫化聚異丁烯和橄欖油中的至少一種疏水性有機溶劑的溶液。
20.根據(jù)權利要求15所述的凝膠，其中，所述水溶液是選自無機碳酸鹽、無機硫酸鹽、 無機磷酸鹽和無機磷酸氫鹽中的至少一種無機鹽、或選自有機胺鹽酸鹽和有機胺乙酸鹽中 的至少一種有機鹽溶解而得的水溶液。
21.根據(jù)權利要求20所述的凝膠，其中，所述無機鹽是選自碳酸鈣、碳酸鈉、碳酸鉀、硫 酸鈉、硫酸鉀、硫酸鎂、磷酸鉀、磷酸鈉、磷酸氫二鈉和磷酸二氫鈉中的至少一種無機鹽，所述有機鹽是選自乙二胺鹽酸鹽、乙二胺四乙酸鹽和三羥甲基氨基甲烷鹽酸鹽中的至 少一種有機鹽。
22.根據(jù)權利要求12 21的任一項所述的凝膠，其中還含有防腐劑。
23.根據(jù)權利要求12 22的任一項所述的凝膠，其為片形態(tài)。
24.一種膜，其是通過從權利要求23所述的片形態(tài)的凝膠中蒸發(fā)溶劑而獲得的。
25.式(Ib)所示的脂質肽及其能夠藥用的鹽，
26.式(Ic)所示的脂質肽及其能夠藥用的鹽，
27.根據(jù)權利要求沈所述的脂質肽及其能夠藥用的鹽，其中，R2表示甲基、異丙基、異 丁基或2- 丁基，R3表示4-氨基-正丁基、氨基甲酰基乙基或氨基甲?；谆?。
28.根據(jù)權利要求沈所述的脂質肽及其能夠藥用的鹽，其中，R2表示甲基、異丙基、異 丁基或2- 丁基，R3表示咪唑甲基或3-吲哚甲基。
29.根據(jù)權利要求沈所述的脂質肽及其能夠藥用的鹽，其中，R2表示氫原子，R3表示 4-氨基-正丁基、氨基甲?；一虬被柞；谆?。
30.一種膠凝劑，其特征在于，包含式C3)所示的脂質肽或其能夠藥用的鹽，
31.式(3)所示的脂質肽及其能夠藥用的鹽，
全文摘要
本發(fā)明的課題是提供在酸性至堿性的pH值范圍以極少量就可以形成凝膠的膠凝劑，以及具有較高的環(huán)境適應性、生物適應性和生物降解性的凝膠。作為本發(fā)明的解決課題的方法是，一種膠凝劑，其特征在于，包含式(1)所示的脂質肽或其能夠藥用的鹽式中，R1表示碳原子數(shù)9～23的脂肪族基，R2表示氫原子、或可具有碳原子數(shù)1或2的支鏈的碳原子數(shù)1～4的烷基，R3表示-(CH2)n-X基，n表示1～4的數(shù)，X表示氨基、胍基、-CONH2基、可具有1～3個氮原子的5元環(huán)、可具有1～3個氮原子的6元環(huán)、或可具有1～3個氮原子的由5元環(huán)和6元環(huán)構成的稠合雜環(huán)。
文檔編號A61K47/42GK102105553SQ20098012936
公開日2011年6月22日 申請日期2009年6月19日 優(yōu)先權日2008年8月1日
發(fā)明者宮地伸英, 宮本操, 巖間武久 申請人:日產(chǎn)化學工業(yè)株式會社