釋放一氧化一氮的組合物、裝置和方法

專利名稱：釋放一氧化一氮的組合物、裝置和方法
釋放一氧化一氮的組合物、裝置和方法相關(guān)專利申請(qǐng)的交叉引用本申請(qǐng)要求2008年4月21日提交的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)61/046，659的優(yōu)先權(quán)，該臨時(shí) 申請(qǐng)全文以引用方式并入本文中。
背景技術(shù)：
一氧化一氮(NO)為調(diào)節(jié)如下多個(gè)重要生理過程的短壽命、氣體自由基信號(hào)分子， 所述生理過程包括循環(huán)、血管生成、傷口愈合、免疫響應(yīng)、神經(jīng)傳遞、細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)、細(xì)胞增 殖以及細(xì)胞存活。NO的缺乏與包括高血壓、動(dòng)脈硬化癥和慢性傷口在內(nèi)的多種病理病癥相關(guān)。NO在活的有機(jī)體內(nèi)通過一氧化一氮合酶對(duì)L-精氨酸的作用產(chǎn)生。由于NO在活的 有機(jī)體內(nèi)降解迅速(t1/2 < 5秒)，因此內(nèi)源性S-亞硝基硫醇在體內(nèi)對(duì)于調(diào)節(jié)NO的濃度起 到重要的作用。當(dāng)NO在活的有機(jī)體內(nèi)結(jié)合到硫醇化分子(例如血清白蛋白、半胱氨酸和谷 胱甘肽)時(shí)，便形成這些可釋放NO的亞硝基硫醇。可化學(xué)存儲(chǔ)和釋放NO的某些外源性NO供體材料已被建議用于治療。這種材料包 括NO供體基團(tuán)，例如亞硝基硫醇、二醇二氮烯翁、亞硝胺、NO-金屬絡(luò)合物、有機(jī)亞硝酸鹽和 硝酸鹽。N-二醇二氮烯翁N(yùn)O供體材料已得到相當(dāng)多的關(guān)注，因?yàn)樗鼈冊(cè)诃h(huán)境條件下是穩(wěn)定 的，并且可在水性介質(zhì)中分解，以產(chǎn)生NO。然而，這種材料的合成可為困難的(需要與加壓 一氧化一氮?dú)怏w的反應(yīng))且不易于放大，并且令人些許擔(dān)心的是，如果二醇二氮烯翁和/或 其分解產(chǎn)物中的一些浸析到血液中，那么可潛在地引起毒性問題。外源性S-亞硝基硫醇也已得到一些關(guān)注，具體地講是因?yàn)樗鼈兣c內(nèi)源性S-亞硝 基硫醇的相似性。然而，這些材料的有效性受限于S-NO鍵的相對(duì)不穩(wěn)定性。例如，據(jù)報(bào)道， 小分子亞硝基硫醇在水溶液中的半衰期大約僅為幾分鐘到幾天。因此，一直關(guān)注和需要新型NO供體材料和組合物。

發(fā)明內(nèi)容
現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，附接到二氧化硅納米粒子的固態(tài)無定形二氧化硅表面上的亞硝基硫醇 的基團(tuán)具有改善的穩(wěn)定性并且可遞送NO。二氧化硅納米粒子可分散于水性體系中，并且對(duì) 于某些實(shí)施例，納米粒子分布于水凝膠單體或水凝膠中。這種組合物可用于將NO釋放到表 面或鄰近的哺乳動(dòng)物組織以提供治療效果，例如，促進(jìn)某些類型的傷口的愈合、提供抗菌效 果、抑制血小板粘附和血液凝固、促進(jìn)血管生成、或提高血的流速，以增加藥物的吸收。在一個(gè)實(shí)施例中，提供了用于釋放一氧化一氮的組合物，該組合物包含具有外表 面的納米粒子，所述外表面包含固態(tài)無定形二氧化硅，其中含亞硝基硫醇的基團(tuán)附接到該 表面，并且其中納米粒子可分散于水性體系中。在另一個(gè)實(shí)施例中，提供包括表面以及用于鄰近該表面釋放一氧化一氮的組合物 的醫(yī)療設(shè)備，該組合物包含具有外表面的納米粒子，其中含亞硝基硫醇的基團(tuán)附接到該表 面，并且其中納米粒子可分散于水性體系中。
在另一個(gè)實(shí)施例中，提供了包括上述醫(yī)療設(shè)備和不能透過水、水蒸氣、紫外線和可 見光的包裝的產(chǎn)品，其中用于釋放一氧化一氮的組合物由該包裝包封。在另一個(gè)實(shí)施例中，提供了利用一氧化一氮治療受試者的方法，該方法包括提供用于釋放一氧化一氮的組合物，該組合物包含具有外表面的納米粒子，所述 外表面包含固態(tài)無定形二氧化硅，其中含亞硝基硫醇的基團(tuán)附接到該表面，并且其中納米 粒子可分散于水性體系中；使受試者與組合物接觸；以及在組合物或醫(yī)療設(shè)備接觸受試者的位置處釋放一氧化一氮。在另一個(gè)實(shí)施例中，提供了利用一氧化一氮治療受試者的方法，該方法包括提供包括表面以及用于鄰近該表面釋放一氧化一氮的組合物的醫(yī)療設(shè)備，該組合 物包含具有外表面的納米粒子，所述外表面包含固態(tài)無定形二氧化硅，其中含亞硝基硫醇 的基團(tuán)附接到該表面，并且其中納米粒子可分散于水性體系中；使受試者與醫(yī)療設(shè)備接觸；以及在醫(yī)療設(shè)備接觸受試者的位置處釋放一氧化一氮。在另一個(gè)實(shí)施例中，提供了試劑盒，該試劑盒包括用于釋放一氧化一氮的組合物； 該組合物包含具有外表面的納米粒子，所述外表面包含固態(tài)無定形二氧化硅，其中含亞硝 基硫醇的基團(tuán)附接到該表面，并且其中納米粒子可分散于水性體系中；以及活化劑。在另一個(gè)實(shí)施例中，提供了制備用于釋放一氧化一氮的組合物的方法，該方法包 括提供固態(tài)無定形二氧化硅納米粒子；將含硫醇的基團(tuán)鍵合到固態(tài)無定形二氧化硅納米粒子的外表面；將包含親水基團(tuán)的穩(wěn)定基團(tuán)鍵合到固態(tài)無定形二氧化硅納米粒子的外表面；以及亞硝基化含硫醇的基團(tuán)以形成含亞硝基硫醇的基團(tuán)。在另一個(gè)實(shí)施例中，提供了用于釋放一氧化一氮的組合物，該組合物包含第一部分，該第一部分包含具有外表面的納米粒子，所述外表面包含固態(tài)無定形 二氧化硅，其中含硫醇的基團(tuán)附接到該表面，并且其中納米粒子可分散于水性體系中；以及第二部分，該第二部分包含亞硝酸根源。在另一個(gè)實(shí)施例中，提供了包括表面以及用于鄰近該表面釋放一氧化一氮的組合 物的醫(yī)療設(shè)備；該組合物包含第一部分，該第一部分包含具有外表面的納米粒子，所述外表面包含固態(tài)無定形 二氧化硅，其中含硫醇的基團(tuán)附接到該表面，并且其中納米粒子可分散于水性體系中；以及第二部分，該第二部分包含亞硝酸根源。在另一個(gè)實(shí)施例中，提供了利用一氧化一氮治療受試者的方法，該方法包括提供用于釋放一氧化一氮的組合物，該組合物包含第一部分，該第一部分包含具有外表面的納米粒子，所述外表面包含固態(tài)無定形 二氧化硅，并且其中納米粒子可分散于水性體系中；以及第二部分，該第二部分包含亞硝酸 根源；使該組合物的第一部分與該組合物的第二部分混合從而提供組合物，其中含亞硝 基硫醇的基團(tuán)附接到納米粒子的表面；
使受試者與用于釋放一氧化一氮的組合物接觸；以及在組合物接觸受試者的位置處釋放一氧化一氮。在另一個(gè)實(shí)施例中，提供了利用一氧化一氮治療受試者的方法，該方法包括提供包括表面以及用于鄰近該表面釋放一氧化一氮的組合物的醫(yī)療設(shè)備；該組合 物包含第一部分，該第一部分包含具有外表面的納米粒子，所述外表面包含固態(tài)無定形二 氧化硅，其中含硫醇的基團(tuán)附接到該表面，并且其中納米粒子可分散于水性體系中；以及第 二部分，該第二部分包含亞硝酸根源；使該組合物的第一部分與該組合物的第二部分混合從而提供組合物，其中含亞硝 基硫醇的基團(tuán)附接到納米粒子的表面；使受試者與醫(yī)療設(shè)備接觸；以及在醫(yī)療設(shè)備接觸受試者的位置處釋放一氧化一氮。本發(fā)明的上述發(fā)明內(nèi)容并非意圖描述本發(fā)明的每一個(gè)公開的實(shí)施例或每種實(shí)施 方式。以下描述更具體地舉例說明示例性實(shí)施例。在整個(gè)說明的若干部分中，通過實(shí)例列 表提供指導(dǎo)，這些實(shí)例可以各種組合加以使用。在每一種情況下，所述列表僅充當(dāng)代表性的 基團(tuán)，并且不應(yīng)當(dāng)被解釋為排他性列表。如本文所用，術(shù)語“固態(tài)無定形二氧化硅”是指完全致密化的二氧化硅，其通常是 在堿性條件(例如，PH為約8至約10)下，通過縮合硅酸鹽或酯(例如硅酸鈉、原硅酸四 乙酯和原硅酸四甲酯)制備。其不同于共縮合二氧化硅，例如原硅酸四乙酯與二-氨基烷 氧基硅烷或三-氨基烷氧基硅烷的共縮合，該共縮合二氧化硅為多孔的并且沒有完全致密 化。然而，在固態(tài)無定形二氧化硅中可以存在微量(例如，不大于5重量％、1重量％或0.5 重量％)的有機(jī)基團(tuán)。如本文所用，術(shù)語“固態(tài)無定形二氧化硅納米粒子”是指直徑為約1納米至約100 納米的大致球形的、完全致密化的二氧化硅粒子。這些納米粒子基本上保持非聚集態(tài)。對(duì) 于某些實(shí)施例，納米粒子的粒徑為相對(duì)均一的?；蛘撸瑢?duì)于某些實(shí)施例，納米粒子為具有兩 種或更多種不同粒徑的粒子的混合物并且為多分散的。如本文所用，術(shù)語“可分散于水性體系中”是指可分散材料(例如納米粒子)可均 勻并且穩(wěn)定地懸浮于水性體系中。穩(wěn)定地懸浮意指分散體在23°C下保持至少一周時(shí)一直為 均勻的并且無明顯的沉淀物。這種混合物為透明或半透明的并且在納米粒子懸浮數(shù)周、優(yōu) 選數(shù)月、或甚至更長(zhǎng)的情況下一直為這種狀態(tài)。如本文所用，術(shù)語“水性體系”是指水和至少一種水分散性化合物的組合。如本文所用，術(shù)語“水分散性化合物”是指可均勻并且穩(wěn)定地懸浮于或溶于水中的 化合物。如本文所用，術(shù)語“水凝膠”是指吸收水、但因存在通過交聯(lián)形成的三維網(wǎng)絡(luò)而不 溶于水的親水性聚合物。交聯(lián)可以為共價(jià)交聯(lián)或離子交聯(lián)。作為另外一種選擇或除此之外， 交聯(lián)可以為氫鍵和/或聚合物鏈纏結(jié)。水凝膠表現(xiàn)為固體或半固體的原因在于，它在環(huán)境條件(23°C和大氣壓)下將不 流動(dòng)。所吸收的水可包括結(jié)合水和游離水。結(jié)合水與沿著聚合物鏈就位的親水基團(tuán)相關(guān)。 由水凝膠吸收的額外的水為游離水，其填充水凝膠的空隙和孔。對(duì)于某些實(shí)施例，可用的水凝膠吸收基于無水狀態(tài)水凝膠的至少40重量％。水凝膠通常為透明或半透明的，而無論其 水化程度如何。一般來講，水凝膠與水性膠體的區(qū)別是明顯的，該水性膠體通常包括包含分 散的親水性粒子的疏水性基質(zhì)。如本文所用，術(shù)語“基本上脫水的”是指包含至多約10重量％的水、優(yōu)選至多約5 重量％的水的水凝膠。如本文所用，術(shù)語“透明的，，是指組合物的下述特性，其允許觀察者充分地看透該 組合物，使得直接在組合物后面的組織或其他結(jié)構(gòu)的狀況可被觀察到?？捎^察到的狀況的 實(shí)例包括組織的發(fā)紅程度、傷口的閉合程度以及傷口滲出物的量。術(shù)語“透明的”是指當(dāng)肉 眼看透0. 5cm、優(yōu)選Icm的長(zhǎng)度路徑單元時(shí)的外觀，并且包括透光的和半透明的，但優(yōu)選透 光的。如本文所用，術(shù)語“流體”是指在室溫到體溫的溫度范圍內(nèi)為液體的材料。如本文所用，術(shù)語“水性組合物”是指由至少50重量％的水構(gòu)成的液體組合物。術(shù)語“兩親性化合物”是指具有親水性區(qū)域和疏水性區(qū)域兩者的化合物。出現(xiàn)在說明書和權(quán)利要求書中的術(shù)語“包含”、“包括”及其變型不具有限制的意 )思ο除非本文表述的特定數(shù)值范圍要求其中的數(shù)字僅為整數(shù)，否則本文用端值表示的 數(shù)值范圍旨在包括該范圍內(nèi)所包含的所有數(shù)值(如，1至5包括1、1.5、2、2. 75,3,3. 80、4和 5)。除非另外指明，否則本文所用的“一個(gè)”意指“至少一個(gè)”或“一個(gè)或多個(gè)”。此外， 單數(shù)形式“一個(gè)”和“所述”包括多個(gè)指代物，除非該內(nèi)容物明確地表示其他含義。因此，例 如所提及的包含“化合物”的組合物包括兩種或更多種化合物的混合物。如本說明書和所 附權(quán)利要求書中所用，術(shù)語“或”的含義一般來講包括“和/或”，除非該內(nèi)容物明確地表示 其他含義。除非另外指明，否則說明書和權(quán)利要求書中使用的表示成分的量、性質(zhì)的量度等 等的所有數(shù)值應(yīng)該理解為在所有情況下均被術(shù)語“約”修飾。因此，除非有相反的指示，否 則本說明書和權(quán)利要求書中所用的數(shù)值參數(shù)均是逼近程度，其根據(jù)本領(lǐng)域的技術(shù)人員利用 本發(fā)明的教導(dǎo)尋求獲得的所需性質(zhì)可以是變化的。在最低程度上，絲毫沒有將等同原則的 應(yīng)用限制于權(quán)利要求書保護(hù)的范圍的意思，每一個(gè)數(shù)值參數(shù)至少應(yīng)當(dāng)根據(jù)所記錄的有效數(shù) 字位數(shù)并采用尋常的四舍五入法進(jìn)行解釋。雖然限定本發(fā)明廣泛范圍的數(shù)值范圍和參數(shù)為 逼近程度，但具體實(shí)例中所示的數(shù)值會(huì)盡可能準(zhǔn)確地記錄。然而，任何數(shù)值都固有地包含某 些誤差，這些誤差由存在于它們各自的試驗(yàn)測(cè)定過程中的標(biāo)準(zhǔn)偏差不可避免地引起。
具體實(shí)施例方式本發(fā)明提供了具有固態(tài)無定形二氧化硅表面的納米粒子，該固態(tài)無定形二氧化硅 表面附接有亞硝基硫醇的基團(tuán)。二氧化硅納米粒子可分散于水性體系中并且可分散于水凝 膠中，以用作傷口敷料或其他治療應(yīng)用。該納米粒子可釋放一氧化一氮(NO)。此外，已發(fā)現(xiàn)， 該NO釋放速率與小分子亞硝基硫醇的NO釋放速率相比更受到控制。在某些實(shí)施例中，納米 粒子上的亞硝基硫醇的基團(tuán)在水性體系中具有大約數(shù)天或數(shù)周的半衰期，并且在脫水組合 物中可具有顯著較長(zhǎng)的半衰期。通過比較，已知小分子亞硝基硫醇具有大約數(shù)分到數(shù)天的半衰期。各種分子的亞硝基硫醇?jí)勖囊恍?shí)例列于W. R. Mathews, S. W. Kerr, The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 267,1529 (1993) ( ΜΜψ^^^α 療學(xué)雜志》，W. R. Mathews、S. W. Kerr, 267，1529 (1993 年))。在一個(gè)實(shí)施例中，提供了用于釋放一氧化一氮的組合物，該組合物包含具有外表 面的納米粒子，所述外表面包含固態(tài)無定形二氧化硅，其中含亞硝基硫醇的基團(tuán)附接到該 表面，并且其中納米粒子可分散于水性體系中。在某些環(huán)境下，可能需要用于釋放一氧化一氮的兩部分組合物，例如，在存儲(chǔ)條件 惡劣或不受控制的情況下。因此，在另一個(gè)實(shí)施例中，提供了用于釋放一氧化一氮的組合 物，該組合物包含第一部分，該第一部分包含具有外表面的納米粒子，所述外表面包含固 態(tài)無定形二氧化硅，其中含硫醇的基團(tuán)附接到該表面，并且其中納米粒子可分散于水性體 系中；以及第二部分，該第二部分包含亞硝酸根源?？墒褂昧黧w，以有利于組合物的第二部分與組合物的第一部分的混合。例如，流體 可提供第二部分到第一部分的流動(dòng)以及第二部分與第一部分的混合或第二部分?jǐn)U散到第 一部分中。對(duì)于這些實(shí)施例中的某些，流體為水性組合物。對(duì)于某些實(shí)施例，亞硝酸根源在 水性組合物中。合適的水性組合物包含至少50重量％的水、優(yōu)選至少75重量％或至少90
重量％的水。對(duì)于某些實(shí)施例，包括上述兩部分組合物的實(shí)施例中的任何一個(gè)，亞硝酸根源為 亞硝酸鹽。合適的亞硝酸鹽包括(例如)鈉鹽、鉀鹽和銨鹽。銨鹽包括NR4+,其中R為氫、 CV4烷基、或它們的組合。在可供選擇的實(shí)施例中，將亞硝酸或亞硝酸和亞硝酸鹽的組合用 于含硫醇的基團(tuán)的亞硝基化。對(duì)于某些實(shí)施例，包括上述兩部分組合物的實(shí)施例中的任何一個(gè)，水性體系具有 酸性PH。酸性pH為亞硝基化提供了有利條件，該亞硝基化在亞硝基硫醇的基團(tuán)的形成中消 耗H+。對(duì)于某些實(shí)施例，pH優(yōu)選地小于或等于約6或約5。對(duì)于某些實(shí)施例，pH為至少約 2或約3。對(duì)于某些實(shí)施例，包括上述組合物中的任何一個(gè)，納米粒子為固態(tài)無定形二氧化 硅納米粒子。固態(tài)無定形二氧化硅納米粒子具有大致球形的形狀且具有約1納米至約100 納米的直徑，并且除了附接到該表面的基團(tuán)之外，基本上由完全致密化的無定形二氧化硅 組成。這些納米粒子的粒徑為相對(duì)均一的，或?yàn)榭墒褂昧降幕旌稀＿@些納米粒子一直為 基本上非聚集的，例如，作為膠態(tài)分散體。聚集為不可取的，因?yàn)槠淇蓪?dǎo)致沉淀、凝膠作用、 或粘度的顯著增加。在制備本發(fā)明的組合物中可用作原料的二氧化硅納米粒子可作為液體介質(zhì)中的 納米粒子的膠態(tài)分散體提供。這種溶膠可為水溶膠，其中水為液體介質(zhì)的水溶膠；或混 合溶膠，其中液體介質(zhì)含有水和有機(jī)液體兩者。參見(例如)美國(guó)專利2，801，185 (Iler) 和4，522，968 (Das等人)中給定的技術(shù)和形式的描述以及R. K. Iler在以下文件中給定 的那些The Chemistry of Silica(《二氧化硅化學(xué)》)，John Wiley & Sons (New York) (1979年)?？捎玫亩趸杷苣z可以多種粒徑和濃度得自(如)Nyacol Products, Inc. (Ashland,Md.) ；Nalco Chemical 公司(Oakbrook，111.)；和杜邦公司(Wilmington，Del.)。 通?？捎玫氖牵趸杓{米粒子在水中的濃度為約10重量％至約50重量％。如果需要， 二氧化硅水溶膠可通過(例如)用酸部分中和堿金屬硅酸鹽的水溶液、使其PH值為約8或約9而進(jìn)行制備(使得溶液中的鈉含量以氧化鈉的重量計(jì)小于約1重量％ )。上文中的 Iler描述了制備二氧化硅水溶膠的其他方法，例如電透析、硅酸鈉的離子交換、硅化合物的 水解以及元素硅的溶解。對(duì)于某些實(shí)施例，包括上述含有固態(tài)無定形二氧化硅納米粒子的實(shí)施例中的任何 一個(gè)，固態(tài)無定形二氧化硅納米粒子的密度為約2. 0克/厘米3至約2. 3克/厘米3。對(duì)于 這些實(shí)施例中的某些，固態(tài)無定形二氧化硅納米粒子的密度為約2. 1克/厘米3至約2. 2克 /厘米3。對(duì)于這些實(shí)施例中的某些，固態(tài)無定形二氧化硅納米粒子的密度為約2. 2克/厘米3?；蛘撸瑢?duì)于某些實(shí)施例，包括上述包含具有外表面的納米粒子的實(shí)施例中的任何 一個(gè)，所述外表面包含固態(tài)無定形二氧化硅，而不是固態(tài)無定形二氧化硅納米粒子，并且其 中該芯包含選自氧化鋯、氧化鈦、氧化鋁、氧化鋅和氧化鈰的金屬氧化物。這種納米粒子可 通過以下方法制備以金屬氧化物的膠態(tài)粒子為原料，并且在膠態(tài)粒子的表面上沉積固態(tài) 無定形二氧化硅。這可通過將上述硅酸鹽或酯縮合在膠態(tài)粒子的表面上來完成。用于將 二氧化硅層沉積在粒子上的方法為已知的并且描述在例如以下文件中PhilipSe，et al.， Langmuir, 10，4451-4458 (1994) (Philipse 等人，Langmuir,第 10 卷，第 4451-4458 頁(1994 年))。如上指出，亞硝基硫醇的基團(tuán)包括-S-NO官能團(tuán)。這些官能團(tuán)可通過拴系基團(tuán)，例 如通過Si-O-Si鍵，共價(jià)地附接到納米粒子的表面。例如，納米粒子表面上的Si-OH基團(tuán)可 與鍵合到拴系基團(tuán)上的Si-OH縮合，該拴系基團(tuán)上鍵合有-S-NO基團(tuán)。對(duì)于某些實(shí)施例，將 由化學(xué)式H-S-Y-Si(OR1)3表示的化合物用于此目的，其中R1為C"烷基，并且Y是鏈長(zhǎng)為2到10個(gè)原子的 拴系基團(tuán)，并且其中鏈中原子可為碳、氧和氮，鏈中原子中的至少兩個(gè)鄰近碳原子，并且任 意兩個(gè)氧原子、氮原子、或氧和氮原子由至少兩個(gè)碳原子間隔。對(duì)于某些實(shí)施例，Y為C2_6亞 烷基。烷氧基甲硅烷基-Si (OR1) 3基團(tuán)可水解成-Si (OH) 3,其隨后可與納米粒子表面上的 Si-OH基團(tuán)縮合，從而得到附接到納米粒子表面的硫醇的基團(tuán)。硫醇的基團(tuán)可與亞硝酸根 (NO2-)離子源反應(yīng)，從而得到亞硝基化硫醇的基團(tuán)。如上指出，對(duì)于其中組合物為兩部分組 合物的實(shí)施例，亞硝酸根源為第二部分。對(duì)于某些實(shí)施例，將由化學(xué)式Z-Y-Si(OR1)3表示的化合物用于此目的，其中Z為異氰酸根、縮水甘油基、鹵代烷基、或酸酐基 團(tuán)，R1為C"烷基，并且Y是鏈長(zhǎng)為2到10個(gè)碳原子的拴系基團(tuán)，并且其中鏈中原子可為 碳、氧和氮，鏈中原子中的至少兩個(gè)鄰近碳原子，并且任意兩個(gè)氧原子、氮原子、或氧和氮原 子由至少兩個(gè)碳原子間隔。對(duì)于某些實(shí)施例，Y為C2_6亞烷基。烷氧基甲硅烷基-Si (OR1)3 基團(tuán)可水解成-Si (OH) 3，其隨后可與納米粒子表面上的Si-OH基團(tuán)縮合，從而得到附接到納 米粒子表面的異氰酸根、縮水甘油基、鹵代烷基、或酸酐基團(tuán)。這些基團(tuán)可與類似于那些在 含巰基氨基酸中可見的氨基或類似于那些在含巰基氨基酸、肽、甘油和碳水化合物可見的 氨基進(jìn)行反應(yīng)。對(duì)于某些實(shí)施例，上述化學(xué)式中的異氰酸根_、縮水甘油基_、鹵代烷基-、或 酸酐-硅烷，優(yōu)選酸酐-硅烷，可在溶液中與含巰基分子(與氨基或羥基)反應(yīng)并且隨后進(jìn)行反應(yīng)以附接到粒子表面。除了 -Si (OR1)3基團(tuán)之外，還可以根據(jù)存在于分子中的其他基團(tuán)種類來使用例如 二烷氧基甲硅烷基、單、二和三氯甲硅烷基等等之類的其他偶聯(lián)基團(tuán)。例如，在存在巰基基 團(tuán)的情況下，氯甲硅烷基基團(tuán)可能是不穩(wěn)定的，但在存在異氰酸根、環(huán)氧基、鹵代烷基、或酸 酐基團(tuán)的情況下應(yīng)當(dāng)是穩(wěn)定的。對(duì)于某些實(shí)施例，包括上述實(shí)施例中的任何一個(gè)，優(yōu)選的是，納米粒子還包含附接 到納米粒子表面的穩(wěn)定基團(tuán)，并且其中穩(wěn)定基團(tuán)包含親水性基團(tuán)。這種親水性基團(tuán)，如果 未附接到納米粒子，應(yīng)當(dāng)是水溶性的。合適的親水性基團(tuán)選自-OCH2CH2-、-cooh、-COOH的 鹽、-CH (OH) CH2OH,-CH (OH) CH (OH) -、-SO3H, -SO3H的鹽、季氨基基團(tuán)、單糖基團(tuán)、低聚糖基團(tuán)、 多個(gè)任何前述基團(tuán)以及它們的組合。這些多個(gè)任何前述基團(tuán)是指低聚基團(tuán)和聚合基團(tuán)，其 中重復(fù)單元包括這些基團(tuán)。穩(wěn)定基團(tuán)應(yīng)當(dāng)通過抑制粒子的凝聚以及使納米粒子保持懸浮 于水性體系中來穩(wěn)定納米粒子。穩(wěn)定基團(tuán)也可穩(wěn)定NO的釋放，從而與納米粒子表面處不具 有這種穩(wěn)定基團(tuán)的納米粒子相比，得到較持續(xù)的NO釋放。NO的釋放被穩(wěn)定的方式是未知 的。然而，在其他可能性當(dāng)中，穩(wěn)定基團(tuán)可以引起相鄰或相間粒子的亞硝基硫醇的基團(tuán)之間 的反應(yīng)的空間抑制，該反應(yīng)應(yīng)當(dāng)另外形成-S-S-鍵并且引起NO的不期望的釋放或過早的釋 放。穩(wěn)定基團(tuán)也可以提供阻隔，以使亞硝基硫醇的基團(tuán)免于接觸或降低亞硝基硫醇的基團(tuán) 接觸可觸發(fā)NO釋放的其他分子的速率。上述為單價(jià)的親水性基團(tuán)與上述穩(wěn)定基團(tuán)鏈締合以作為端基、作為沿著鏈附接的 至少一個(gè)基團(tuán)、或作為沿著鏈附接的至少一個(gè)基團(tuán)與端基的組合。上述為二價(jià)的親水性基 團(tuán)與上述穩(wěn)定基團(tuán)鏈締合以作為鏈的部分、作為鏈中的重復(fù)單元、并且在某些實(shí)施例中優(yōu) 選地作為鏈的端部。當(dāng)二價(jià)基團(tuán)為鏈的端部的端基時(shí)，化合價(jià)中的一個(gè)附接到氫或CV4烷 基，優(yōu)選附接到氫、甲基、或乙基。端基附接到距納米粒子表面最遠(yuǎn)的鏈的端部。穩(wěn)定基團(tuán)具有足夠的鏈長(zhǎng)來穩(wěn)定亞硝基硫醇的基團(tuán)免于釋放NO。然而，穩(wěn)定基團(tuán) 的鏈沿著該鏈的任何地方可以具有分支。對(duì)于某些實(shí)施例，包括上述具有穩(wěn)定基團(tuán)的實(shí)施 例中的任何一個(gè)，穩(wěn)定基團(tuán)的鏈長(zhǎng)為至少約10個(gè)處于鏈中的原子，其中親水性基團(tuán)的除氫 之外的處于鏈中的原子包括在內(nèi)。對(duì)于某些實(shí)施例，包括上述具有穩(wěn)定基團(tuán)的實(shí)施例中的任何一個(gè)，穩(wěn)定基團(tuán)的鏈 長(zhǎng)為不超過約200個(gè)處于鏈中的原子，其中親水性基團(tuán)的除氫之外的處于鏈中的原子包括 在內(nèi)。對(duì)于這些實(shí)施例中的某些，穩(wěn)定基團(tuán)的鏈長(zhǎng)為不超過約150個(gè)處于鏈中的原子。對(duì)于某些實(shí)施例，包括上述具有穩(wěn)定基團(tuán)的實(shí)施例中的任何一個(gè)，穩(wěn)定基團(tuán)的鏈 長(zhǎng)為不超過約100個(gè)處于鏈中的原子，其中親水性基團(tuán)的除氫之外的處于鏈中的原子包括 在內(nèi)。對(duì)于某些實(shí)施例，包括上述具有穩(wěn)定基團(tuán)的實(shí)施例中的任何一個(gè)，穩(wěn)定基團(tuán)的鏈 長(zhǎng)為約20至約150個(gè)處于鏈中的原子，其中親水性基團(tuán)的除氫之外的處于鏈中的原子包括 在內(nèi)。對(duì)于某些實(shí)施例，包括上述具有穩(wěn)定基團(tuán)的實(shí)施例中的任何一個(gè)，穩(wěn)定基團(tuán)的鏈 長(zhǎng)為約20至約75個(gè)處于鏈中的原子，其中親水性基團(tuán)的除氫之外的處于鏈中的原子包括 在內(nèi)。對(duì)于某些實(shí)施例，包括上述具有穩(wěn)定基團(tuán)的實(shí)施例中的任何一個(gè)，穩(wěn)定基團(tuán)包含鏈，其中鏈的原子選自碳、氧、氮、硫和硅。例如，鏈可包括C2-14亞烷基中的至少一個(gè)，以及任 選地-0-、-S-、-SO2-、-SO2-NR2-、-NR2-SO2-、-NR2-SO2-NR2-、-NR2-C (0) -、-C (0) -NR2-、-NH-C ( 0) -NH-、-0-C (0) -NH-、-0-C (0) -、_C (0) -0-、_C (0) -,-CH (OH) _、或它們的組合中的至少一個(gè)， 其中R2為H或甲基。對(duì)于這些實(shí)施例中的某些，鏈的原子為碳、氧和氮。對(duì)于這些實(shí)施例 中的某些，鏈的原子為碳和氧。對(duì)于某些實(shí)施例，這些任何實(shí)施例還包括硅原子，優(yōu)選一個(gè) 硅原子。對(duì)于某些實(shí)施例，包括上述具有穩(wěn)定基團(tuán)的實(shí)施例中的任何一個(gè)，穩(wěn)定基團(tuán)包含 聚(乙二醇)鏈。聚(乙二醇)鏈?zhǔn)侵赣苫瘜W(xué)式(-ocH2cH2)mo-表示的低聚基團(tuán)和聚合基 團(tuán)，其中m為至少2。對(duì)于某些實(shí)施例，m不超過100、不超過50、或不超過25。穩(wěn)定基團(tuán)可通過Si-O-Si鍵附接到納米粒子表面。例如，納米粒子表面上的Si-OH 基團(tuán)可與鍵合到下述分子的Si-OH基團(tuán)縮合，該分子在附接到納米粒子時(shí)可用作穩(wěn)定基 團(tuán)。對(duì)于某些實(shí)施例，將由化學(xué)式R- (OCH2CH2) x- (OCH2CH (CH3)) y-A-X_Si (OR1) 3表示的化合物用于此目的，其中R為氫或Ch烷基；χ為10至100的整數(shù)；y為2至 20 的整數(shù)；X 為 C2_5 亞烷基；A 為-0-、-NR' -、-NH-C(0)-NH-、-0-C(0)-NH-、-0C(0)_、-NH-C(0 )_、-NH-CH2-CH(OH)-、或-O-CH2CH(OH) - ；R'為氫或Ch烷基；并且R1為C^3烷基。對(duì)于某些 實(shí)施例，R為甲基、乙基、或丙基，χ為15至50的整數(shù)，y為2至15的整數(shù)，X為-CH2CH2CH2-, A為-NH-C(O)-NH-,并且R1為甲基或乙基。對(duì)于某些實(shí)施例，將由化學(xué)式
R- (OCH2CH2) n0_X_Si (OR1) 3表示的化合物用于此目的，其中R為氫或Cp4烷基，η為5至20的整數(shù)，X為C2_5亞 烷基，并且R1為CV3烷基。對(duì)于某些實(shí)施例，R為甲基、乙基、或丙基，η為7至15的整數(shù)，X 為-CH2CH2CH2-,并且R1為甲基或乙基。由上述化學(xué)式表示的化合物中的烷氧基甲硅烷基-Si (OR1)3基團(tuán)可水解 成-Si (OH) 3，其隨后可與納米粒子表面上的Si-OH基團(tuán)縮合，從而得到附接到納米粒子表面 的穩(wěn)定基團(tuán)。對(duì)于某些實(shí)施例，將由化學(xué)式W-X-Si(OR1)3表示的化合物用于此目的，其中W為單糖或低聚糖，并且包括將糖共價(jià)附接到X的 連接基團(tuán)；X為c2-5亞烷基，并且R1為Ch3烷基。合適的連接基團(tuán)包括(例如)-C (0) N-、-C (0) O-等等。對(duì)于某些實(shí)施例，低聚糖含有最多六個(gè)糖單元。對(duì)于某些實(shí)施例，X為-CH2CH2CH2-, 并且R1為甲基或乙基。烷氧基甲硅烷基-Si (OR1) 3基團(tuán)可水解成-Si (OH) 3,其隨后可與納 米粒子表面上的Si-OH基團(tuán)縮合，從而得到附接到納米粒子表面的穩(wěn)定基團(tuán)。對(duì)于某些實(shí)施例，包括上述實(shí)施例中的任何一個(gè)，將納米粒子(無論具有外表 面包含固態(tài)無定形二氧化硅的納米粒子還是固態(tài)無定形二氧化硅納米粒子)分散于水 性體系中。水性體系可為水和至少一種水分散性化合物的組合。這種水分散性化合物 包含親水性基團(tuán)。對(duì)于某些實(shí)施例，水分散性化合物為液體或包含親水性基團(tuán)的低熔 點(diǎn)(< 70°C，優(yōu)選< 40°C )固體有機(jī)化合物。這種親水性基團(tuán)包括(例如)_0H、-C(O) OH、-C(O)-NR3-, -CH2CH2O-以及它們的組合中的一個(gè)或多個(gè)，其中R3為H、甲基、或乙烯基。對(duì)于這些實(shí)施例中的某些，水分散性化合物選自低級(jí)醇、丙二醇、甘油、聚(乙二醇)、水凝 膠單體、兩親性化合物以及它們的組合。對(duì)于某些實(shí)施例，水分散性化合物為低級(jí)醇。低級(jí) 醇包括(例如)甲醇、乙醇、異丙醇以及η-丙醇?；蛘撸瑢?duì)于某些實(shí)施例，水分散性化合物 為水凝膠單體。合適的水凝膠單體可為烯鍵式不飽和的。每單體分子具有一個(gè)烯鍵式不飽和基團(tuán) 的那些水凝膠單體的實(shí)例包括(例如)(甲基)丙烯酸-2-羥乙酯、(甲基)丙烯酸-2-羥 丙酯、(甲基)丙烯酸-3-羥丙酯、(甲基)丙烯酸-4-羥丁酯、(甲基)丙烯酸己內(nèi)酯、(甲 基)丙烯酸、β -羧乙基(甲基)丙烯酸酯、(甲基)丙烯酸四氫糠酯、(甲基)丙烯腈、(甲 基)丙烯酰胺、N-(2-羥乙基)(甲基)丙烯酰胺、N-甲基(甲基)丙烯酰胺、N、N-二甲基 (甲基)丙烯酰胺、雙丙酮丙烯酰胺、N-乙烯基-2-吡咯烷酮、N-乙烯基己內(nèi)酰胺、聚(環(huán) 氧烷(甲基)丙烯酸酯)(如，聚(乙二醇)甲醚(甲基)丙烯酸酯、聚(乙二醇)(甲基) 丙烯酸酯、聚(丙二醇)(甲基)丙烯酸酯和聚(環(huán)氧乙烷-共-環(huán)氧丙烷(甲基)丙烯酸 酯))。每單體分子具有兩個(gè)烯鍵式不飽和基團(tuán)的合適的水凝膠單體包括(例如)烷氧基 化的二(甲基)丙烯酸酯。烷氧基化的二(甲基)丙烯酸酯的實(shí)例包括(但不限于)聚二 (甲基)丙烯酸亞烷基氧酯，例如聚二(甲基)丙烯酸乙二醇酯、聚二(甲基)丙烯酸丙二 醇酯、聚二(甲基)丙烯酸乙二醇-ran-丙二醇酯；烷氧基化的二(甲基)丙烯酸二醇酯， 例如乙氧基化的二(甲基)丙烯酸丁二醇酯、丙氧基化的二(甲基)丙烯酸丁二醇酯和乙 氧基化的二(甲基)丙烯酸己二醇酯；烷氧基化的三羥甲基丙烷二(甲基)丙烯酸酯，例如 乙氧基化的三羥甲基丙烷二(甲基)丙烯酸酯和丙氧基化的三羥甲基丙烷二(甲基)丙烯 酸酯；以及烷氧基化的季戊四醇二(甲基)丙烯酸酯，例如乙氧基化的季戊四醇二(甲基) 丙烯酸酯和丙氧基化的季戊四醇二(甲基)丙烯酸酯。每單體分子具有三個(gè)烯鍵式不飽和基團(tuán)的合適的水凝膠單體包括(例如)烷氧基 化的三(甲基)丙烯酸酯。烷氧基化的三(甲基)丙烯酸酯的實(shí)例包括(但不限于)烷氧 基化的三羥甲基丙烷三(甲基)丙烯酸酯，例如乙氧基化的三羥甲基丙烷三(甲基)丙烯 酸酯、丙氧基化的三羥甲基丙烷三(甲基)丙烯酸酯，和環(huán)氧乙烷/環(huán)氧丙烷共聚物三羥甲 基丙烷三(甲基)丙烯酸酯；烷氧基化的季戊四醇三(甲基)丙烯酸酯，例如乙氧基化的季 戊四醇三(甲基)丙烯酸酯，以及烷氧基化的甘油三(甲基)丙烯酸酯，例如乙氧基化的甘 油三(甲基)丙烯酸酯。每單體分子具有至少四個(gè)烯鍵式不飽和基團(tuán)的合適的水凝膠單體包括(例如)烷 氧基化的四(甲基)丙烯酸酯和烷氧基化的五(甲基)丙烯酸酯。烷氧基化的四(甲基) 丙烯酸酯的實(shí)例包括烷氧基化的季戊四醇四(甲基)丙烯酸酯，例如乙氧基化的季戊四醇 四(甲基)丙烯酸酯。對(duì)于某些實(shí)施例，為了使最終的水凝膠充分交聯(lián)，優(yōu)選地是，每水凝膠單體分子的 烯鍵式不飽和基團(tuán)(如，(甲基)丙烯?；?的平均數(shù)目等于至少1. 2。這是通過包括具有 兩個(gè)或更多個(gè)烯鍵式不飽和基團(tuán)的足量水凝膠單體來實(shí)現(xiàn)的。例如，水凝膠單體可含有至 少一個(gè)每單體分子具有兩個(gè)(甲基)丙烯?；?甲基)丙烯酸酯、或可含有至少一個(gè)每 單體分子具有兩個(gè)(甲基)丙烯?；?甲基)丙烯酸酯與至少一個(gè)每單體分子具有一個(gè) (甲基)丙烯酰基的(甲基)丙烯酸酯的組合的混合物。在另一個(gè)實(shí)例中，水凝膠單體可含有至少一個(gè)每單體分子具有三個(gè)(甲基)丙烯?；?甲基)丙烯酸酯、或可含有每單體 分子具有三個(gè)(甲基)丙烯?；?甲基)丙烯酸酯與至少一個(gè)如下(甲基)丙烯酸酯的 組合的混合物，該(甲基)丙烯酸酯每單體分子具有一個(gè)(甲基)丙烯酰基、每單體分子具 有兩個(gè)(甲基)丙烯?；?、或?yàn)樗鼈兊幕旌衔?。合適的水凝膠單體也可包括用于制備聚氨酯和聚脲水凝膠的親水性多元醇或聚 胺。親水性多元醇的實(shí)例包括(例如)聚(乙二醇)、環(huán)氧乙烷和環(huán)氧丙烷的共聚物的聚醚 三醇、引入甘油的聚氧乙二醇三醇等等。聚胺包括(例如)這些多元醇的胺封端同型物，例 如，以 JEFFAMINES 獲得(Huntsman Petrochemical Corp. (Salt Lake City，UT))。也可以包括合適的兩親性化合物，例如，可使用例如聚(乙二醇)一月桂酸酯、聚 (乙二醇)一油酸酯、聚(乙二醇)十四烷基牛油醚、聚(乙二醇)甲醚-嵌段-聚(ε-己 內(nèi)酯)、聚(乙二醇)_嵌段-聚(丙二醇)_嵌段-聚(乙二醇)等等之類的非離子型表面 活化劑。對(duì)于某些實(shí)施例，包括除分散于水性體系中的那些納米粒子(無論外表面具有固 態(tài)無定形二氧化硅的納米粒子還是固態(tài)無定形二氧化硅納米粒子)之外的上述實(shí)施例中 的任何一個(gè)，組合物還包括水凝膠；其中納米粒子分布于水凝膠中。合適的水凝膠包括共 價(jià)或離子交聯(lián)以形成水凝膠的天然聚合物。用于此目的的合適的天然聚合物包括例如瓊 脂、瓜耳膠、黃原膠、海藻酸和藻酸鹽、殼多糖、脫乙酰殼多糖之類的多糖、例如羥乙基纖維 素、羥丙甲基纖維素、羧甲基纖維素等等之類的纖維素和纖維素衍生物以及果膠。合適的 水凝膠也包括常規(guī)的合成水凝膠(如，由上述水凝膠單體中的至少一個(gè)制成的聚合物)、 有機(jī)硅水凝膠(如，甲基丙烯酸-2-羥乙酯和甲基丙烯酰氧基乙基三(三甲氧基甲硅烷基 氧基)硅烷的共聚物等等)、聚氨酯水凝膠(如，與二-或多異氰酸酯反應(yīng)的親水性多元 醇)以及聚脲水凝膠(如，與二-或多異氰酸根官能化合物反應(yīng)的親水性胺封端的聚乙 二醇或聚乙二醇/聚丙二醇共聚物)。多種水凝膠為已知的并且描述在例如以下文件中 Encyclopedia of Polymer Science and Technology, John Wiley & Sons Inc., Vol 2, pages 691-722(2002)(《聚合物科學(xué)和技術(shù)百科全書》，John Wiley & Sons Inc.，第2卷， 第691-722頁(2002年))以及國(guó)際公開No. WO 2007/146722。對(duì)于這些實(shí)施例中的某些， 水凝膠包括至少一種含有親水性基團(tuán)的烯鍵式不飽和化合物的聚合產(chǎn)物。對(duì)于這些實(shí)施例 中的某些，該至少一種烯鍵式不飽和化合物包括聚乙二醇丙烯酸甲醚、丙烯酸-2-羥乙酯、 甲基丙烯酸-2-羥乙酯以及環(huán)氧乙烷-環(huán)氧丙烷共聚物二甲基丙烯酸酯(即，聚(環(huán)氧乙 烷-ran-環(huán)氧丙烷)二甲基丙烯酸酯)。對(duì)于這些實(shí)施例中的某些，水凝膠包括交聯(lián)的聚 (N-乙烯基內(nèi)酰胺)，例如聚(N-乙烯基吡咯烷酮)。這種實(shí)質(zhì)的水凝膠還描述于申請(qǐng)人的 待審的美國(guó)專利申請(qǐng)No. 61/022036中。對(duì)于某些其他實(shí)施例，水凝膠包括乙氧基化三羥甲 基丙烷三丙烯酸酯的聚合(如，光聚合)產(chǎn)物。這種實(shí)質(zhì)的水凝膠還描述于國(guó)際公開No. WO 2007/146722中?；蛘?，對(duì)于這些實(shí)施例中的某些，水凝膠包括離子交聯(lián)的藻酸鹽?；蛘?，對(duì) 于這些實(shí)施例中的某些，水凝膠包括親水性多元醇和多異氰酸酯的反應(yīng)產(chǎn)物。親水性多元 醇包括聚乙二醇等等。多異氰酸酯包括2，4-甲代亞苯基二異氰酸酯、2，6-甲代亞苯基二異 氰酸酯、二苯甲烷二異氰酸酯(MDI)等等?；蛘?，對(duì)于這些實(shí)施例中的某些，水凝膠包括交 聯(lián)的瓜爾膠。本發(fā)明的水凝膠可具有5-95%水的平衡水濃度。即，當(dāng)置于去離子水中并且使其達(dá)到平衡水濃度(這通常是通過將其浸泡于水中M小時(shí)來完成的)時(shí)，組合物中水的百分 比將為至少5重量％、優(yōu)選地至少10重量％、并且最優(yōu)選地至少20重量％。平衡水濃度優(yōu) 選地不超過約95%，以使得凝膠將具有足夠的完整性。優(yōu)選地是，平衡水含量不超過90重 量％并且最優(yōu)選地不超過85重量％。通過將納米粒子混合在水凝膠單體中并且聚合該單體，可以將本文所述的納米粒 子分布于水凝膠中，該納米粒子表面附接有含硫醇的基團(tuán)或含亞硝基硫醇的基團(tuán)。所得的 聚合物可以通過已知的輻射或化學(xué)交聯(lián)方法或通過離子交聯(lián)進(jìn)行進(jìn)一步地交聯(lián)。水凝膠單 體可以為(例如)如上述單一單體或單體的混合物。在聚合單體之前，可以在減壓條件下移 除水的一部分或基本上全部以及任何其他的揮發(fā)性組分，例如低級(jí)醇?？梢詫⑿纬删酆衔?的天然水凝膠加入納米粒子在水性體系中的分散體，從而得到納米粒子在天然聚合物水凝 膠中的分散體?；蛘?，可以將納米粒子的分散體加入形成聚合物的天然水凝膠的溶液或分 散體，隨后進(jìn)行共價(jià)或離子交聯(lián)。多陰離子聚合物(例如，藻酸鹽)可以與例如Ca++、Mg++、 aT^+Je+^Al+++之類的多價(jià)金屬離子或與聚胺交聯(lián)。多陽離子聚合物可以與例如多羧 酸、多磺酸、多硫酸、多膦酸、多磷酸低聚物之類的多陰離子化合物交聯(lián)。對(duì)于某些實(shí)施例，包括除分散于水性體系中的那些納米粒子(無論外表面具有固 態(tài)無定形二氧化硅的納米粒子還是固態(tài)無定形二氧化硅納米粒子)之外的上述實(shí)施例中 的任何一個(gè)，納米粒子分散于水凝膠單體或親水性多元醇中。對(duì)于這些實(shí)施例，優(yōu)選地是， 納米粒子包含附接到納米粒子表面用于穩(wěn)定單體或多元醇中的分散體的穩(wěn)定基團(tuán)。這種分 散體的制備方式可為將水性體系中的納米粒子分散體與單體或多元醇混合、并且移除一些 或全部的水以及可任選的其他任何揮發(fā)性組分。對(duì)于某些實(shí)施例，包括其組合物還包含水凝膠的上述實(shí)施例中的任何一個(gè)，水凝 膠為多個(gè)水凝膠珠。這種水凝膠珠進(jìn)一步地描述于WO 2007/146722中。對(duì)于這些實(shí)施例中的某些，包括其組合物還包含水凝膠的上述實(shí)施例中的任何一 個(gè)，水凝膠為基本上脫水的水凝膠。降低含水量可通過降低NO在存儲(chǔ)期間的過早釋放來提 高本發(fā)明的組合物的存儲(chǔ)穩(wěn)定性。對(duì)于某些實(shí)施例，包括上述組合物中的任何一個(gè)，組合物為透明的。如上指出，這 可以通過看透組合物中Icm或更短的路徑長(zhǎng)度來確定。因?yàn)橛糜诒景l(fā)明的組合物中的納米 粒子的粒度范圍，并且因?yàn)檫@些納米粒子為基本上非凝聚的，因此納米粒子引起極少的光 散射，從而使得組合物可以為透明的。這允許視覺觀察由組合物覆蓋的結(jié)構(gòu)，例如傷口。在另一個(gè)實(shí)施例中，提供了包括表面以及用于鄰近該表面釋放一氧化一氮的組合 物的上述實(shí)施例中的任何一個(gè)的醫(yī)療設(shè)備。例如，可將用于釋放一氧化一氮的組合物涂布 到醫(yī)療設(shè)備的表面上。該表面可為薄片、薄膜、織造物、針織物、或非織造物、纖維、纖絲、線 (由多個(gè)纖維或纖絲、或單絲制成)、管材等等的表面。在涂布用于釋放一氧化一氮的組合 物之前，該表面可利用一個(gè)或多個(gè)涂層進(jìn)行涂布，例如，粘合劑涂層、底漆涂層、或含有偶聯(lián) 劑的涂層。對(duì)于某些實(shí)施例，包括醫(yī)療設(shè)備的上述實(shí)施例中的任何一個(gè)，用于釋放一氧化一 氮的組合物為上述組合物中的任何一種，其包括第一部分和第二部分。對(duì)于這些實(shí)施例中 的某些，第一部分的上述實(shí)施例中的任何一個(gè)與醫(yī)療設(shè)備的表面相鄰，例如，涂布在醫(yī)療設(shè) 備的表面上。可包含第二部分的上述實(shí)施例中任何一個(gè)(其包含亞硝酸根源)并且將其與第一部分相鄰設(shè)置，以易于與第一部分混合。這種混合可在應(yīng)用之前由臨床醫(yī)生來完成或其可在無須特意混合的情況下來進(jìn) 行，即，其可作為敷料水合物而被動(dòng)地進(jìn)行。在其中亞硝酸根源和硫醇于應(yīng)用之前為分隔的 敷料中，優(yōu)選的是，硫醇為摩爾過量的以確保低量或無殘余的亞硝酸根。對(duì)于某些實(shí)施例，包括醫(yī)療設(shè)備的上述實(shí)施例中的任何一個(gè)，該醫(yī)療設(shè)備選自傷 口敷料、傷口接觸層、傷口填料、醫(yī)用膠帶、外科縫線、血管移植物、支架和導(dǎo)管。對(duì)于某些實(shí)施例，包括醫(yī)療設(shè)備的上述實(shí)施例中的任何一個(gè)，該醫(yī)療設(shè)備為傷口 敷料。對(duì)于某些實(shí)施例，傷口敷料包括具有鄰近背襯表面用于釋放一氧化一氮的組合物的 背襯。用于背襯的合適背襯材料包括(例如)非織造纖維網(wǎng)、織造纖維網(wǎng)、針織物、膜等 等。對(duì)于某些實(shí)施例，背襯為半透明的或透明的聚合彈性薄膜。背襯可為高水蒸汽可透過的 膜背襯。美國(guó)專利No. 3, 645, 835 (Hodgson)描述了制備這種膜的方法以及測(cè)試其滲透性的 方法。對(duì)于某些實(shí)施例，優(yōu)選的合適背襯材料為描述于美國(guó)專利No. 5，088，483 (Heinecke) 和No. 5，160，315 (Heinecke等人)中的彈性聚氨酯、共聚酯、或聚醚嵌段酰胺膜。這些膜具 有彈性、高水蒸汽滲透性和透明性的性質(zhì)。對(duì)于某些實(shí)施例，傷口敷料包括含有用于釋放一氧化一氮的組合物的水凝膠層、 背襯層和背襯層上的面向水凝膠層的粘合劑層。對(duì)于某些實(shí)施例，粘合劑層和背襯層可圍 繞水凝膠層形成周邊，其中水凝膠層未覆蓋整個(gè)粘合劑層。由粘合劑層和背襯層構(gòu)成的周 邊可將水凝膠層(例如)相對(duì)于傷口保持適當(dāng)?shù)卦O(shè)置，并且也有助于在施用表面周圍維持 無菌環(huán)境。水凝膠層可以為連續(xù)的或以具有水凝膠區(qū)和無水凝膠區(qū)的圖案進(jìn)行涂布，如圖 案(例如點(diǎn)、網(wǎng)格等)。對(duì)于某些實(shí)施例，粘合劑層和背襯層可為非常薄和柔性的。如果此粘合劑層和背 襯層在施用過程中不能得到適當(dāng)?shù)刂С?，那么它們可以折疊并粘合到其自身，從而在整個(gè) 表面上抑制正確的涂布。粘合劑層和背襯層可任選地由可移除的載體層支承，該載體層附 接到背襯層的頂面(與具有粘合劑和水凝膠層的側(cè)相對(duì)的側(cè))?？扇芜x地是，提供接觸粘合 劑層和水凝膠層的防粘襯墊。防粘襯墊以及利用粘合劑層涂布的背襯層兩者均延伸超過水 凝膠層的邊緣。載體層通常比背襯層顯著更硬以防止背襯層在施用到表面的過程中發(fā)生不適當(dāng) 的褶皺。載體層可熱密封到具有或不具有低粘合力涂層的背襯層。合適的載體層包括(例 如)經(jīng)聚乙烯/乙烯基醋酸酯共聚物涂布的紙張和聚酯膜。載體層可以包括穿孔，以有助 于在敷料施用到表面之后來分離載體層的部分。可使用各種壓敏粘合劑在背襯上形成粘合劑層以使其為粘性的。壓敏粘合劑通常 為適度皮膚相容的和“低變應(yīng)原的”，例如美國(guó)專利No. RE 24, 906 (Ulrich)中描述的丙烯 酸酯共聚物。對(duì)于某些實(shí)施例，可用的粘合劑為描述于美國(guó)專利No. 4，737，410 (Kantner) 中的97 3的異辛基丙烯酸酯丙烯酰胺共聚物或70 15 15的異辛基丙烯酸 酯環(huán)氧乙烷丙烯酸酯丙烯酸三元共聚物。其他可用的粘合劑描述于美國(guó)專利 No. 3, 389, 827 (Abere 等人)；No. 4，112，213 (Waldman) ；No. 4, 310, 509 (Berglund)；和 No. 4，323，557 (Rosso 等人)中。如美國(guó)專利 No. 4，310，509 和 No. 4，323，557 中所述，也設(shè) 想了在粘合劑中含有藥劑或抗微生物劑。
可通過多種方法將粘合劑層涂布在背襯層上，包括直接涂布、層合以及熱層合。本文所述的可用的合適防粘襯墊可由牛皮紙、聚乙烯、聚丙烯、聚酯、或這些材料 中的任何材料的復(fù)合物制成。該膜優(yōu)選地用例如含氟化合物或有機(jī)硅的隔離劑涂布。例如， 美國(guó)專利No. 4，472，480描述了低表面能的全氟化合物襯片。經(jīng)含氟化合物涂布的聚酯膜 可以品牌“kotchl^ak ”防粘襯墊從3M(St.Paul，MN)商購(gòu)獲得。市售的經(jīng)有機(jī)硅涂布的防 粘紙的實(shí)例為P0LYSLIK 得自Rexam Release (Bedford Park, 111.)的有機(jī)硅防粘紙和由 LOPAREX(ffillowbrook, 111.)提供的有機(jī)硅防粘紙。硅化的聚對(duì)苯二甲酸乙二醇酯膜可從 H. P. Smith Co.商購(gòu)獲得。例如本文所述的那些敷料構(gòu)造之類的示例性敷料構(gòu)造包括在美國(guó)專利 No. 6，436，432中第2列第64行至第6列第觀行內(nèi)描述的

圖1-4 ；在美國(guó)專利No. 6，903，243 中第3列第65行至第4列第43行內(nèi)描述的圖1和圖1A-1C ；在美國(guó)2004/0133143中第19 列第53行至第20列第9行內(nèi)描述的圖1 ；和第4頁第0046段至第6頁第0077段內(nèi)描述 的圖1-10。對(duì)于某些實(shí)施例，包括醫(yī)療設(shè)備的上述實(shí)施例中的任何一個(gè)，其中用于釋放一氧 化一氮的組合物為上述包括第一部分和第二部分的組合物中的任何一種，用于釋放一氧化 一氮的組合物的第一部分和第二部分各自單獨(dú)地由阻隔材料包封，其中優(yōu)選地是，該阻隔 材料不能透過水。合適的阻隔材料為已知的并且通常為多層膜，該多層膜包括至少一個(gè)聚 合物層(例如聚乙烯)以及金屬箔、金屬化層、氟化聚合物層、或金屬氧化物層。對(duì)于這些 實(shí)施例中的某些，包封的第一部分和包封的第二部分由可破壞的阻隔物分開，當(dāng)該阻隔物 被破壞時(shí)，其允許第二部分與第一部分混合。在另一個(gè)實(shí)施例中，提供了包括根據(jù)醫(yī)療設(shè)備的上述實(shí)施例中的任何一個(gè)的醫(yī)療 設(shè)備以及不能透過水、水蒸汽、紫外光和可見光的包裝的產(chǎn)品，其中用于釋放一氧化一氮的 組合物由該包裝包封。優(yōu)選地是，包裝為氣密密封的。對(duì)于某些實(shí)施例，整個(gè)醫(yī)療設(shè)備由包 裝包封。或者，醫(yī)療設(shè)備中的限定部分由包裝包封，其中限定部分包括用于釋放一氧化一氮 的組合物。合適的包裝材料包括(例如)涂布有保護(hù)性和/或熱密封性聚合物層的金屬箔。 在一個(gè)實(shí)施例中，包裝材料為經(jīng)聚烯烴涂布的鋁箔。用于包裝材料的合適阻隔層和阻隔構(gòu) 造進(jìn)一步地描述于(例如)美國(guó)專利No. 7，261，701中。在另一個(gè)實(shí)施例中，提供了利用一氧化一氮治療受試者的方法，該方法包括提供 用于釋放一氧化一氮的組合物，包括用于釋放一氧化一氮的組合物的上述實(shí)施例中的任何 一個(gè)；使受試者與組合物接觸；以及在組合物接觸受試者的位置處釋放一氧化一氮。在另一個(gè)實(shí)施例中，提供了利用一氧化一氮治療受試者的方法，該方法包括提供 醫(yī)療設(shè)備的上述實(shí)施例中的任何一個(gè)，該醫(yī)療設(shè)備包括表面以及用于鄰近該表面釋放一氧 化一氮的組合物的上述實(shí)施例中的任何一個(gè)；使受試者與醫(yī)療設(shè)備接觸；以及在醫(yī)療設(shè)備 接觸受試者的位置處釋放一氧化一氮。對(duì)于某些實(shí)施例，包括利用一氧化一氮治療受試者的方法的上述實(shí)施例中的任何 一個(gè)，用于釋放一氧化一氮的組合物為上述組合物中的任何一種，其包括第一部分和第二 部分。對(duì)于這種實(shí)施例，利用一氧化一氮治療受試者的方法還包括將組合物的第一部分與 組合物的第二部分混合，從而得到其中含亞硝基硫醇的基團(tuán)附接到納米粒子表面的組合 物。
對(duì)于某些實(shí)施例，包括利用一氧化一氮治療受試者的上述方法中的任何一個(gè)，該 方法還包括活化一氧化一氮從組合物中的釋放。對(duì)于這些實(shí)施例中的某些，活化包括使 組合物暴露于活化劑，該活化劑選自水性組合物、體液、含硫醇的化合物、抗壞血酸鹽、可見 光、紫外光以及它們的組合?？赏ㄟ^增加組合物的含水量，例如通過使組合物暴露于水性組合物或體液，來活 化一氧化一氮從組合物中的釋放或顯著提高釋放速率。水性組合物包含至少50重量％的 水、優(yōu)選地至少75重量％或至少90重量％的水。體液也含有水并且可為傷口滲出物、血液、 水性血液組分、粘液、尿液等。也可通過使組合物暴露于含硫醇的化合物、抗壞血酸鹽、可見光、紫外光、或它們 的組合物來活化一氧化一氮從組合物中的釋放或顯著提高釋放速率。含硫醇的化合物優(yōu)選 地為小分子，例如分子量不超過約350、優(yōu)選不超過約200或不超過約150的硫醇。這種含 硫醇的化合物可穿透納米粒子上的穩(wěn)定基團(tuán)并且到達(dá)亞硝基硫醇的基團(tuán)，從而引起二硫化 物的形成以及NO的釋放。合適的含硫醇的化合物包括(例如)半胱氨酸、青霉胺、谷胱甘 肽、它們的鹽等等。具有極低分子量(例如，小于約75的分子量)的含硫醇的化合物可以 因過度揮發(fā)性和氣味而避免使用。含硫醇的化合物可包括在上述水性組合物中?？墒褂美缈箟难徕c之類的抗壞血酸鹽來提高一氧化一氮從組合物中的釋放。 據(jù)信，抗壞血酸鹽與亞硝基硫醇的基團(tuán)直接反應(yīng)，從而釋放N0，并且在納米粒子和脫氫抗壞 血酸鹽上形成含硫醇的基團(tuán)?？箟难猁}可包括在上述水性組合物中。其他的抗氧化劑也 可以為可用的。-S-NO官能團(tuán)在550至600以及330至350納米下具有最大吸收率。因此，當(dāng)使用 可見光和/或紫外光來活化或提高NO的釋放速率時(shí)，可見光優(yōu)選地包括在550至600納米 范圍內(nèi)的波長(zhǎng)，并且紫外光優(yōu)選地包括在330至350納米范圍內(nèi)的波長(zhǎng)。對(duì)于某些實(shí)施例，包括其中包括活化一氧化一氮從組合物中的釋放并且活化包括 使組合物暴露于活化劑的上述實(shí)施例中的任何一個(gè)，活化是通過使組合物暴露于體液來進(jìn) 行的，其中體液為傷口滲出物。優(yōu)選地是，組合物與身體組織緊密接觸，以允許體液易于接 觸組合物。當(dāng)用于釋放一氧化一氮的組合物包含第一部分和第二部分時(shí)，優(yōu)選地是在活化NO 的釋放之前使第一部分和第二部分混合。在另一個(gè)實(shí)施例中，提供了包括用于釋放一氧化一氮的組合物和活化劑的上述實(shí) 施例中的任何一個(gè)的試劑盒。在另一個(gè)實(shí)施例中，提供了下述試劑盒，其包括醫(yī)療設(shè)備的上述實(shí)施例中的任何 一個(gè)，該醫(yī)療設(shè)備包括表面以及用于鄰近該表面釋放一氧化一氮的組合物的上述實(shí)施例中 的任何一個(gè)；以及活化劑。用于上述試劑盒中的合適活化劑包括(例如)如上述水性組合物、含硫醇的化合 物、抗壞血酸鹽、或它們的組合。當(dāng)可見光和/或紫外光用作活化劑時(shí)，試劑盒可包括發(fā)射 如上述可見光和/或紫外光的光源。在一個(gè)實(shí)施例中，試劑盒含有具有含硫醇的基團(tuán)附接到納米粒子表面的納米粒子 的裝置以及物理分離的亞硝酸根源(例如，獨(dú)立地存放)。這些物質(zhì)可以在使用之前混合， 或它們可以通過水性組合物擴(kuò)散到已涂布的裝置中(例如，其中將用于釋放一氧化一氮的組合物涂布到如上述醫(yī)療設(shè)備表面上)所引起的擴(kuò)散和溶解進(jìn)行混合。在另一個(gè)實(shí)施例中，提供了制備用于釋放一氧化一氮的組合物的方法，該方法包 括提供固態(tài)無定形二氧化硅納米粒子；將含硫醇的基團(tuán)鍵合到固態(tài)無定形二氧化硅納米 粒子的外表面；將包含親水基團(tuán)的穩(wěn)定基團(tuán)鍵合到固態(tài)無定形二氧化硅納米粒子的外表 面；以及亞硝基化含硫醇的基團(tuán)，從而得到具有下述外表面的固態(tài)無定形二氧化硅納米粒 子，其中該外表面附接有含亞硝基硫醇的基團(tuán)。在制備本發(fā)明的組合物的上述方法中可用的固態(tài)無定形二氧化硅納米粒子可通 過從上文指出的商業(yè)源中獲得這種納米粒子來提供。或者，在制備用于釋放一氧化一氮的 組合物的上述方法中使用的固態(tài)無定形二氧化硅納米粒子通過如上述在堿性條件下縮合 硅酸鹽或酯來提供。對(duì)于這些實(shí)施例中的某些，硅酸鹽或酯選自硅酸鈉、原硅酸四乙酯和原 硅酸四甲酯。對(duì)于某些實(shí)施例，包括制備用于釋放一氧化一氮的組合物的上述方法，將含硫醇 的基團(tuán)鍵合到固態(tài)無定形二氧化硅納米粒子的外表面是通過使包括烷氧基甲硅烷基和硫 醇基團(tuán)的化合物的烷氧基甲硅烷基部分與二氧化硅納米粒子進(jìn)行反應(yīng)來實(shí)施的。這可按照 上述方式來實(shí)施。對(duì)于某些實(shí)施例，包括制備用于釋放一氧化一氮的組合物的上述方法中的任何一 個(gè)，將包含親水性基團(tuán)的穩(wěn)定基團(tuán)鍵合到固態(tài)無定形二氧化硅納米粒子的外表面是通過使 包括烷氧基甲硅烷基和親水性基團(tuán)的化合物的烷氧基甲硅烷基部分與二氧化硅納米粒子 進(jìn)行反應(yīng)來實(shí)施的。這可按照上述方式來實(shí)施。對(duì)于某些實(shí)施例，包括制備用于釋放一氧化一氮的組合物的上述方法中的任何一 個(gè)，亞硝基化含硫醇的基團(tuán)是通過使具有含硫醇的基團(tuán)的粒子與亞硝酸鹽在酸性條件下進(jìn) 行反應(yīng)來實(shí)施的。所使用的亞硝酸根的摩爾量可以等于或大于所存在的含硫醇的基團(tuán)的摩 爾量。合適的亞硝酸鹽包括(例如)鈉鹽、鉀鹽和銨鹽。在可供選擇的實(shí)施例中，將亞硝酸 或亞硝酸和亞硝酸鹽的組合用于亞硝基化含硫醇的基團(tuán)。已發(fā)現(xiàn)使用過量的亞硝酸根會(huì)降低NO釋放的速率，并且可用于增加納米粒子上 的含亞硝基硫醇的基團(tuán)的額外穩(wěn)定性。例如，亞硝酸根與含硫醇的基團(tuán)的可用摩爾比為 1.5 1或2 1或更高。對(duì)于包括用于釋放NO的組合物的上述實(shí)施例中的任何一個(gè)，該 組合物可含有上述過量的亞硝酸根。對(duì)于某些實(shí)施例，針對(duì)含亞硝基硫醇的基團(tuán)的每一個(gè) 摩爾，存在0. 5摩爾、1摩爾、或更多的亞硝酸根。對(duì)于某些實(shí)施例，包括制備用于釋放一氧化一氮的組合物的上述方法中的任何一 個(gè)，該方法包括將具有外表面(其中該表面附接有含亞硝基硫醇的基團(tuán))的固態(tài)無定形二 氧化硅納米粒子分散于水性體系中。合適的水性體系包括上述那些。對(duì)于某些實(shí)施例，加入金屬離子多價(jià)螯合劑以便抑制由例如鐵離子之類的金屬離 子催化的亞硝基硫醇的快速分解。合適的金屬離子多價(jià)螯合劑包括下述螯合劑，例如乙二 胺-N，N，N，，N，-四乙酸(EDTA)、1，3-二氨基丙烷-N，N，N，，N，-四乙酸、N，N-二(2-羥乙 基)甘氨酸(DHEG)、乙二胺-N，N，- 二(亞甲基膦酸)(EDDPO)、亞氨基二乙酸(IDA)、氨三 乙酸(NTA)、吡啶二羧酸(DPA)以及前述酸的鹽。另外可使用固定化的螯合劑，例如CHELEX 100樹脂(Bio-Rad Laboratories (Hercules, CA))。另外可以通過沉淀或吸附將金屬離子 從液相中移出以使其進(jìn)行多價(jià)螯合。
通過以下實(shí)例進(jìn)一步說明了本發(fā)明的特征和優(yōu)點(diǎn)，該實(shí)例絕不旨在對(duì)其作出限 制。這些實(shí)例中敘述的具體材料及其量以及其他條件和細(xì)節(jié)，不應(yīng)當(dāng)理解為對(duì)本發(fā)明的不 當(dāng)限制。除非另外指明，否則所有份數(shù)和百分比均按重量計(jì)，所有水均為去離子水，并且所 有分子量均為重均分子量。鍾材料的縮寫、說明和來源
權(quán)利要求
1.一種用于釋放一氧化一氮的組合物，所述組合物包含具有外表面的納米粒子，所述 外表面包含固態(tài)無定形二氧化硅，其中含亞硝基硫醇的基團(tuán)附接到所述表面，并且其中所 述納米粒子可分散于水性體系中。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其中所述納米粒子為固態(tài)無定形二氧化硅納米粒子。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的組合物，其中所述固態(tài)無定形二氧化硅納米粒子的密度為約 2. 0克/厘米3至約2. 3克/厘米3。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其中所述包含固態(tài)無定形二氧化硅的外表面圍繞 芯，并且其中所述芯包含選自氧化鋯、氧化鈦、氧化鋁、氧化鋅和氧化鈰的金屬氧化物。
5.根據(jù)權(quán)利要求1至權(quán)利要求4中任一項(xiàng)所述的組合物，其中所述納米粒子還包含附 接到所述納米粒子的表面的穩(wěn)定基團(tuán)，并且其中所述穩(wěn)定基團(tuán)包含親水性基團(tuán)，所述親水 性基團(tuán)選自-0CH2CH2-、-C00H、-COOH 的鹽、-CH (OH) CH2OH, -CH (OH) CH (OH) -、-SO3H, -SO3H 的 鹽、季氨基基團(tuán)、單糖基團(tuán)、低聚糖基團(tuán)、多個(gè)任何前述基團(tuán)以及它們的組合。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的組合物，其中所述穩(wěn)定基團(tuán)的鏈長(zhǎng)為至少約10個(gè)處于鏈中的 原子，其中所述親水性基團(tuán)的除氫之外的原子包括在內(nèi)。
7.根據(jù)權(quán)利要求5或權(quán)利要求6所述的組合物，其中所述穩(wěn)定基團(tuán)的鏈長(zhǎng)為不超過約 100個(gè)處于鏈中的原子，其中所述親水性基團(tuán)的除氫之外的原子包括在內(nèi)。
8.根據(jù)權(quán)利要求5、權(quán)利要求6和權(quán)利要求7中任一項(xiàng)所述的組合物，其中所述穩(wěn)定基 團(tuán)的鏈長(zhǎng)為約20至約75個(gè)處于鏈中的原子，其中所述親水性基團(tuán)的除氫之外的原子包括 在內(nèi)。
9.根據(jù)權(quán)利要求6、權(quán)利要求7和權(quán)利要求8中任一項(xiàng)所述的組合物，其中所述鏈的原 子選自碳、氧、氮、硫和硅。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的組合物，其中所述鏈的原子為碳、氧和硅。
11.根據(jù)權(quán)利要求5至權(quán)利要求10中任一項(xiàng)所述的組合物，其中所述穩(wěn)定基團(tuán)包含聚 (乙二醇)鏈。
12.根據(jù)權(quán)利要求1至權(quán)利要求11中任一項(xiàng)所述的組合物，其中所述納米粒子分散于 水性體系中，所述水性體系為水和至少一種水分散性化合物的組合。
13.根據(jù)權(quán)利要求12所述的組合物，其中所述至少一種水分散性化合物選自低級(jí)醇、 丙二醇、甘油、聚(乙二醇)、水凝膠單體、兩親性化合物以及它們的組合。
14.根據(jù)權(quán)利要求1至權(quán)利要求11中任一項(xiàng)所述的組合物，其中所述納米粒子分散于 水凝膠單體中。
15.根據(jù)權(quán)利要求1至權(quán)利要求11中任一項(xiàng)所述的組合物，其中所述組合物還包含水 凝膠；其中所述納米粒子分布于所述水凝膠中。
16.根據(jù)權(quán)利要求15所述的組合物，其中所述水凝膠為離子交聯(lián)的藻酸鹽。
17.根據(jù)權(quán)利要求15所述的組合物，其中所述水凝膠為至少一種含有親水性基團(tuán)的烯 鍵式不飽和化合物的聚合產(chǎn)物。
18.根據(jù)權(quán)利要求15、權(quán)利要求16和權(quán)利要求17中任一項(xiàng)所述的組合物，其中所述水 凝膠為多個(gè)水凝膠珠。
19.根據(jù)權(quán)利要求15至權(quán)利要求18中任一項(xiàng)所述的組合物，其中所述水凝膠為基本上脫水的水凝膠。
20.根據(jù)權(quán)利要求1至權(quán)利要求19中任一項(xiàng)所述的組合物，其中所述組合物為透明的。
21.一種醫(yī)療設(shè)備，其包括表面以及鄰近所述表面的根據(jù)權(quán)利要求1至權(quán)利要求20中 任一項(xiàng)所述的用于釋放一氧化一氮的組合物。
22.根據(jù)權(quán)利要求21所述的醫(yī)療設(shè)備，其中所述設(shè)備選自傷口敷料、傷口接觸層、傷口 填料、醫(yī)用膠帶、外科縫線、血管移植物、支架和導(dǎo)管。
23.根據(jù)權(quán)利要求21或權(quán)利要求22所述的醫(yī)療設(shè)備，其中所述設(shè)備為傷口敷料、傷口 接觸層或傷口填料。
24.根據(jù)權(quán)利要求23所述的醫(yī)療設(shè)備，其中所述傷口敷料包括背襯，所述背襯具有鄰 近所述背襯的表面的所述用于釋放一氧化一氮的組合物。
25.—種產(chǎn)品，其包括根據(jù)權(quán)利要求21至權(quán)利要求M中任一項(xiàng)所述的醫(yī)療設(shè)備以及不 能透過水、水蒸汽、紫外光和可見光的包裝，其中所述用于釋放一氧化一氮的組合物由所述 包裝包封。
26.一種利用一氧化一氮治療受試者的方法，所述方法包括提供根據(jù)權(quán)利要求1至權(quán)利要求20中任一項(xiàng)所述的用于釋放一氧化一氮的組合物或 根據(jù)權(quán)利要求21至權(quán)利要求M中任一項(xiàng)所述的醫(yī)療設(shè)備；使所述受試者與所述組合物或所述醫(yī)療設(shè)備接觸；以及在所述組合物或所述醫(yī)療設(shè)備接觸所述受試者的位置處釋放一氧化一氮。
27.根據(jù)權(quán)利要求沈所述的方法，該方法還包括活化所述一氧化一氮從所述組合物中 的釋放。
28.根據(jù)權(quán)利要求27所述的方法，其中所述活化包括使所述組合物暴露于選自水性組 合物、體液、含硫醇的化合物、抗壞血酸鹽、可見光、紫外光以及它們的組合的活化劑。
29.根據(jù)權(quán)利要求觀所述的方法，其中所述活化通過使所述組合物暴露于體液進(jìn)行， 并且其中所述體液為傷口滲出物。
30.一種試劑盒，其包括根據(jù)權(quán)利要求1至權(quán)利要求20中任一項(xiàng)所述的用于釋放一氧 化一氮的組合物以及活化劑。
31.一種制備用于釋放一氧化一氮的組合物的方法，所述方法包括提供固態(tài)無定形二氧化硅納米粒子；將含硫醇的基團(tuán)鍵合到所述固態(tài)無定形二氧化硅納米粒子的外表面；將包含親水性基團(tuán)的穩(wěn)定基團(tuán)鍵合到所述固態(tài)無定形二氧化硅納米粒子的外表面；以及亞硝基化所述含硫醇的基團(tuán)以形成含亞硝基硫醇的基團(tuán)。
32.根據(jù)權(quán)利要求31所述的方法，其中所述固態(tài)無定形二氧化硅納米粒子通過在堿性 條件下縮合硅酸鹽或酯來提供。
33.根據(jù)權(quán)利要求32所述的方法，其中所述硅酸鹽或酯選自硅酸鈉、原硅酸四乙酯和 原硅酸四甲酯。
34.根據(jù)權(quán)利要求31至權(quán)利要求33中任一項(xiàng)所述的方法，其中將所述含硫醇的基團(tuán)鍵 合到所述固態(tài)無定形二氧化硅納米粒子的外表面通過使包括烷氧基甲硅烷基和硫醇基團(tuán) 的化合物中的烷氧基甲硅烷基部分與所述二氧化硅納米粒子進(jìn)行反應(yīng)來實(shí)施。
35.根據(jù)權(quán)利要求31至權(quán)利要求34中任一項(xiàng)所述的方法，其中將所述包含親水性基團(tuán) 的穩(wěn)定基團(tuán)鍵合到所述固態(tài)無定形二氧化硅納米粒子的外表面通過使包括烷氧基甲硅烷 基和親水性基團(tuán)的化合物中的烷氧基甲硅烷基部分與所述二氧化硅納米粒子進(jìn)行反應(yīng)來 實(shí)施。
36.根據(jù)權(quán)利要求31至權(quán)利要求35中任一項(xiàng)所述的方法，其中亞硝基化所述含硫醇的 基團(tuán)通過使所述具有含硫醇的基團(tuán)的二氧化硅納米粒子與亞硝酸鹽在酸性條件下進(jìn)行反 應(yīng)來實(shí)施。
37.根據(jù)權(quán)利要求31至權(quán)利要求36中任一項(xiàng)所述的方法，該方法還包括將具有外表面 的所述固態(tài)無定形二氧化硅納米粒子分散于水性體系中，其中含亞硝基硫醇的基團(tuán)附接到 所述外表面。
38.根據(jù)權(quán)利要求31至權(quán)利要求37中任一項(xiàng)所述的方法，該方法還包括將具有外表面 的所述固態(tài)無定形二氧化硅納米粒子分布于水凝膠中，其中含亞硝基硫醇的基團(tuán)附接到所 述外表面。
39.一種用于釋放一氧化一氮的組合物，所述組合物包含第一部分，所述第一部分包含具有外表面的納米粒子，所述外表面包含固態(tài)無定形二 氧化硅，其中含硫醇的基團(tuán)附接到所述表面，并且其中所述納米粒子可分散于水性體系中； 禾口第二部分，所述第二部分包含亞硝酸根源。
40.根據(jù)權(quán)利要求39所述的組合物，其中所述亞硝酸根源在水性組合物中。
41.根據(jù)權(quán)利要求39或權(quán)利要求40所述的組合物，其中所述亞硝酸根源為亞硝酸鹽。
42.根據(jù)權(quán)利要求39、權(quán)利要求40和權(quán)利要求41中任一項(xiàng)所述的組合物，其中所述水 性體系具有酸性PH。
43.根據(jù)權(quán)利要求39至權(quán)利要求42中任一項(xiàng)所述的組合物，其中所述納米粒子為固態(tài) 無定形二氧化硅納米粒子。
44.根據(jù)權(quán)利要求43所述的組合物，其中所述固態(tài)無定形二氧化硅納米粒子的密度為 約2. 0克/厘米3至約2. 3克/厘米3。
45.根據(jù)權(quán)利要求39至權(quán)利要求44中任一項(xiàng)所述的組合物，其中所述納米粒子還包含 附接到所述納米粒子的表面的穩(wěn)定基團(tuán)，并且其中所述穩(wěn)定基團(tuán)包含親水性基團(tuán)，該親水 性基團(tuán)選自-0CH2CH2-、-C00H、-COOH 的鹽、-CH (OH) CH2OH, -CH (OH) CH (OH) -、-SO3H, -SO3H 的 鹽、季氨基基團(tuán)、單糖基團(tuán)、低聚糖基團(tuán)、多個(gè)任何前述基團(tuán)以及它們的組合。
46.根據(jù)權(quán)利要求45所述的組合物，其中所述穩(wěn)定基團(tuán)的鏈長(zhǎng)為至少約10個(gè)處于鏈中 的原子，其中所述親水性基團(tuán)的除氫之外的原子包括在內(nèi)。
47.根據(jù)權(quán)利要求45或權(quán)利要求46所述的組合物，其中所述穩(wěn)定基團(tuán)的鏈長(zhǎng)為不超過 約100個(gè)處于鏈中的原子，其中所述親水性基團(tuán)的除氫之外的原子包括在內(nèi)。
48.根據(jù)權(quán)利要求45、權(quán)利要求46和權(quán)利要求47中任一項(xiàng)所述的組合物，其中所述穩(wěn) 定基團(tuán)的鏈長(zhǎng)為約20至約75個(gè)處于鏈中的原子，其中所述親水性基團(tuán)的除氫之外的原子 包括在內(nèi)。
49.根據(jù)權(quán)利要求46、權(quán)利要求47和權(quán)利要求48中任一項(xiàng)所述的組合物，其中所述鏈 的原子選自碳、氧、氮、硫和硅。
50.根據(jù)權(quán)利要求49所述的組合物，其中所述鏈的原子為碳、氧和硅。
51.根據(jù)權(quán)利要求45至權(quán)利要求50中任一項(xiàng)所述的組合物，其中所述穩(wěn)定基團(tuán)包含聚 (乙二醇)鏈。
52.根據(jù)權(quán)利要求39至權(quán)利要求51中任一項(xiàng)所述的組合物，其中所述納米粒子分散于 水性體系中，所述水性體系為水和至少一種水分散性化合物的組合。
53.根據(jù)權(quán)利要求52所述的組合物，其中所述至少一種水分散性化合物選自低級(jí)醇、 丙二醇、甘油、聚(乙二醇)、水凝膠單體、兩親性化合物以及它們的組合。
54.根據(jù)權(quán)利要求39至權(quán)利要求51中任一項(xiàng)所述的組合物，其中所述納米粒子分散于 水凝膠單體中。
55.根據(jù)權(quán)利要求39至權(quán)利要求51中任一項(xiàng)所述的組合物，其中所述組合物還包含水 凝膠；其中所述納米粒子分布于所述水凝膠中。
56.根據(jù)權(quán)利要求55所述的組合物，其中所述水凝膠為離子交聯(lián)的藻酸鹽。
57.根據(jù)權(quán)利要求55所述的組合物，其中所述水凝膠為至少一種含有親水性基團(tuán)的烯 鍵式不飽和化合物的聚合產(chǎn)物。
58.根據(jù)權(quán)利要求55至權(quán)利要求57中任一項(xiàng)所述的組合物，其中所述水凝膠為多個(gè)水 凝膠珠。
59.根據(jù)權(quán)利要求55或權(quán)利要求58所述的組合物，其中所述水凝膠為基本上脫水的水凝膠。
60.一種醫(yī)療設(shè)備，其包括表面以及鄰近所述表面的根據(jù)權(quán)利要求39至權(quán)利要求59中 任一項(xiàng)所述的用于釋放一氧化一氮的組合物。
61.根據(jù)權(quán)利要求60所述的醫(yī)療設(shè)備，其中所述設(shè)備為傷口敷料、傷口接觸層或傷口 填料。
62.根據(jù)權(quán)利要求61所述的醫(yī)療設(shè)備，其中所述傷口敷料包括背襯，所述背襯具有鄰 近所述背襯表面的所述用于釋放一氧化一氮的組合物。
63.根據(jù)權(quán)利要求60、權(quán)利要求61和權(quán)利要求62中任一項(xiàng)所述的醫(yī)療設(shè)備，其中所述 用于釋放一氧化一氮的組合物的所述第一部分和所述第二部分各自單獨(dú)地由阻隔材料包 封，其中所述阻隔材料不能透過水。
64.根據(jù)權(quán)利要求63所述的醫(yī)療設(shè)備，其中所述包封的第一部分和所述包封的第二部 分由可破壞的阻隔物分開，當(dāng)所述阻隔物被破壞時(shí)，其允許所述第二部分與所述第一部分 混合ο
65.一種利用一氧化一氮治療受試者的方法，所述方法包括提供根據(jù)權(quán)利要求39至權(quán)利要求59中任一項(xiàng)所述的用于釋放一氧化一氮的組合物或 根據(jù)權(quán)利要求60至權(quán)利要求64中任一項(xiàng)所述的醫(yī)療設(shè)備；使所述組合物的所述第一部分與所述組合物的所述第二部分混合，從而提供下述組合 物，其中含亞硝基硫醇的基團(tuán)附接到所述納米粒子的表面；使所述受試者與所述用于釋放一氧化一氮的組合物或與所述醫(yī)療設(shè)備接觸；以及在所述組合物或所述醫(yī)療設(shè)備接觸所述受試者的位置處釋放一氧化一氮。
66.根據(jù)權(quán)利要求65所述的方法，該方法還包括活化所述一氧化一氮從所述組合物中 的釋放。
67.根據(jù)權(quán)利要求66所述的方法，其中所述活化包括使所述組合物暴露于活化劑。
68.根據(jù)權(quán)利要求67所述的方法，其中所述活化通過使所述組合物暴露于體液進(jìn)行， 并且其中所述體液為傷口滲出物。
全文摘要
本發(fā)明公開了釋放一氧化一氮的組合物、包括所述組合物的裝置以及制備和使用所述組合物和裝置的方法，其中所述組合物包含具有外表面的納米粒子，所述外表面包含固態(tài)無定形二氧化硅，所述外表面其上附接有含亞硝基硫醇的基團(tuán)，所述納米粒子可分散于水性體系中。
文檔編號(hào)A61L15/18GK102065848SQ200980123486
公開日2011年5月18日 申請(qǐng)日期2009年4月20日 優(yōu)先權(quán)日2008年4月21日
發(fā)明者威廉·J·舒爾茨, 斯特凡妮·F·貝爾納特謝茲, 科里·J·拉德洛夫, 約翰·C·斯滕達(dá)爾, 路易斯·C·哈達(dá)德, 馬修·T·肖爾茨 申請(qǐng)人:3M創(chuàng)新有限公司